EA030197B1 - Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства - Google Patents
Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA030197B1 EA030197B1 EA201600376A EA201600376A EA030197B1 EA 030197 B1 EA030197 B1 EA 030197B1 EA 201600376 A EA201600376 A EA 201600376A EA 201600376 A EA201600376 A EA 201600376A EA 030197 B1 EA030197 B1 EA 030197B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- interferon
- tablet
- drug
- antiviral
- medicament
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
В соответствии с изобретением описывается противовирусное лекарственное средство в форме таблетки для местного применения в полости рта следующего состава: интерферон человеческий рекомбинантный - 100000 ME, α-2а или α-2b вспомогательные вещества, мг/табл.: тальк - 6,0, магния стеарат - 6,0, макрогол 4000 - 90,0, сорбитол - 491,0. Средство может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые корригенты вкуса и ароматизаторы. Средство изготавливается в виде таблетки для рассасывания, буккальной или сублингвальной таблетки.
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к противовирусному лекарственному средству на основе человеческого рекомбинантного или лейкоцитарного интерферона подтипов а-2а или а-2Ь, применяемому для профилактики и/или лечения вирусных заболеваний человека путем местного применения в полости рта и носоглотки, и может быть использовано в фармацевтической промышленности и здравоохранении.
Интерферон α-2 представляет собой полипептид, состоящий из 165 аминокислотных остатков. Подтипы а-2а и а-2Ь отличаются аминокислотным остатком в 23 позиции: лизин в случае интерферона а-2а, аргинин в случае интерферона а-2Ь [1].
Интерферон обладает неспецифической противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью [1, 2, 3].
Противовирусное действие интерферона проявляется в период репродукции вируса. Интерферон взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, инициирует ряд внутриклеточных изменений, в том числе активирует синтез цитокинов и ферментов (2-5-аденилатсинтетазы, протеинкиназы), действие которых тормозит синтез вирусного белка и вирусной рибонуклииновой кислоты в клетке [2].
Иммуномодулирующее действие интерферона заключается в повышении фагоцитарной активности макрофагов, усилении специфического цитотоксического действия лимфоцитов, изменении функциональной активности иммунокомпетентных клеток [2].
Анипролиферативная активность обуславливает использование интерферона при лечении некоторых онкологических заболеваний [2].
Интерферон в лекарственных формах для системного применения (раствор для инъекций, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций) используют для лечения гепатитов В и С, рака почки, волосатоклеточного лейкоза, злокачественных лимфом кожи, саркомы Капоши, рака кожи, кератоакантомы, хронического миелолейкоза, гистиоцитоза, сублейкимического миелоза, эссенциальной тромбоцитемии [2]. Однако указанные лекарственные формы могут провоцировать развитие системных нежелательных реакций на введение интерферона (часто - гриппоподобный синдром: озноб, повышение температуры, астения, усталость, миалгия, артралгия, головная боль; редко - аритмия, сухость во рту, бессонница, выпадение волос, фарингит, системная красная волчанка, нарушение слуха, гипергликемия и др.), поскольку интерферон всасывается в системный кровоток [2].
Интерферон в лекарственных формах для местного применения (мазь, гель, раствор для наружного применения, глазные капли, спрей, в том числе назальный) используют для лечения вирусного кератита, лечения и профилактики гриппа и респираторных вирусных инфекций, герпетических поражений кожи и слизистых оболочек. Недостатками данных лекарственных форм является отсутствие у пациента возможности принимать точную дозу лекарственного средства, что может негативно повлиять на эффективность лечения, и неудобство применения в полости рта. Также после вскрытия упаковки возможна контаминация не дозированного лекарственного средства инфекционными агентами и последующее реинфицирование человека, использующего это лекарственное средство.
Интерферон в форме суппозиториев и капсул для системного применения используют для лечения гриппа и других респираторных вирусных инфекций [3]. Капсулы и суппозитории являются дозированными формами лекарственных средств, содержащих интерферон, но предназначены для системного применения с соответствующими системному применению нежелательными эффектами.
Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства, содержащего интерферон, предназначенная для местного применения в полости рта, из уровня техники неизвестна.
Местное применение в полости рта интерферона в виде таблеток имеет определенные преимущества по сравнению с внутривенным или внутримышечным введением лекарственных форм. Заболевания, требующие лечения болезненными инъекционными составами, расцениваются в качестве более тяжелых заболеваний, чем те состояния, которые можно лечить пероральными лекарственными формами. Большим преимуществом таблетированной формы является возможность ее самостоятельного введения пациентами, в отличие от парентеральных составов, которые в большинстве случаев должен вводить врач или представитель среднего звена медицинского персонала.
Задача настоящего изобретения - создание содержащего интерферон противовирусного лекарственного средства в форме таблетки, обеспечивающего терапевтическую эффективность профилактики и лечения вирусных заболеваний человека при местном применении в полости рта.
Поставленная задача решается предназначенным для местного применения противовирусным лекарственным средством в форме таблетки, содержащим интерферон человеческий рекомбинантный подтипов а-2а или а-2Ь в количестве 100000 международных единиц действия (МЕ) на единицу дозированного лекарственного средства и фармацевтически приемлемые наполнители.
В соответствии с изобретением описывается противовирусное лекарственное средство в форме таблетки, предназначенное для местного применения в полости рта, следующего состава:
- 1 030197
интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2а или альфа-2Ь вспомогательные вещества, мг/табл.: тальк
магния стеарат
макрогол 4000
сорбитол
100000 МЕ
6,0
6,0
90,0
491,0
В предпочтительном варианте осуществления изобретения заявляемое противовирусное лекарственное средство в форме таблетки может дополнительно содержать корригенты вкуса и ароматизаторы. Специалисту понятно, что корригенты вкуса и ароматизаторы в данной композиции могут быть любыми из применяемых в фармацевтике.
Указанное лекарственное средство может быть изготовлено в форме таблетки для рассасывания, буккальной или сублингвальной таблетки.
Неожиданно было установлено, что предлагаемая комбинация вспомогательных веществ способна обеспечить стабильность интерферона в таблетированной форме в течение заявленного срока годности, а также обеспечить проявление лечебного эффекта интерферона при местном применении в полости рта и отсутствие токсических и других нежелательных эффектов у готового лекарственного средства.
Преимущества предлагаемого противовирусного лекарственного средства в форме содержащей интерферон таблетки для рассасывания, буккальной или сублингвальной таблетки перед известными не дозированными лекарственными формами, которые допускают возможность местного применения в полости рта, заключаются в следующем:
1) точность принимаемой пациентом дозы интерферона,
2) более длительный контакт слизистой оболочки полости рта с интерфероном за счет наличия у предлагаемой лекарственной формы периода растворения в полости рта,
3) удобство хранения, транспортирования и применения предлагаемой дозированной лекарственной формы.
Лечебно-профилактическая эффективность использования предлагаемого противовирусного лекарственного средства в форме таблетки для местного применения в полости рта подтверждена следующими примерами.
Пример 1. Данные доклинических исследований.
1. Определение противовирусных свойств таблеток для рассасывания, содержащих интерферон в отношении вируса гриппа А, вируса герпеса простого 1 типа, вируса герпеса простого 2 типа.
Была изучена специфическая противовирусная активность таблеток следующего состава, мг/табл: Интерферон человеческий рекомбинантный 100 000 МЕ
альфа-2а или альфа-2Ь
Макрогол 4000 90,0
Тальк 6,0
Магния стеарат 6,0
Кислота лимонная безводная 7,0
Сорбитол 491,0
в отношении вирусов гриппа и герпеса простого 1 и 2 типов ίη νίΐΓΟ.
Противовирусные свойства указанных таблеток испытывали на монослойных культурах перевиваемых клеток почек собаки (МОСК) с вирусом гриппа Α(Η7Ν1) (штамм ЕРУ/Коз1оск/34 (Η7Ν1), и линии клеток рабдомиосаркомы человека (КО) - с вирусами герпеса простого 1 и 2 типов (ВГП-1, штамм 1 С и ВГП-2; штамм УС соответственно) методом оценки ингибирования цитопатического действия вирусов.
Монослойные культуры клеток, выращенные во флаконах, отмывали от ростовой среды, вносили среду поддержки с содержанием различных концентраций образца изучаемого лекарственного средства, оставляли их на сутки в термостате, после чего проводили инфицирование 0,01-0,0001 ТЦИД50/клетка вирусов путем нанесения на клетки разведения вируссодержащей суспензии в объеме 0,1 мл на 1 ч при 37°С и снова наносили среду поддержки с содержанием тех же концентраций исследуемого лекарственного средства. В другой части флаконов инфицирование проводили сразу после отмывания клеток от ростовой среды, затем вируссодержащую жидкость удаляли и клетки покрывали средой поддержки, содержащей различные концентрации исследуемого лекарственного средства. После 48-72 ч инкубации при 37°С регистрировали морфологические изменения монослоя клеток (цитопатическое действие (ЦПД) вируса, увеличение х80).
- 2 030197
Таблица 1
Снижение титра вирусов в присутствии исследуемого лекарственного средства_
| Разведение инферона, МЕ | Вирус | |||||
| гриппа Α (Η7Ν1) | ВГП-1 | ВГП-2 | ||||
| титр, ТЦИД50/мл | разность с контролем. 1ё ТЦИД50/мл | титр, 1ё ТЦИДзо/мл | разность с контролем, 1ё ТЦИД50/мл | титр, 1§ ТЦИД50/мл | разность с контролем, 1§ ТЦИД50/мл | |
| Группа 1 (инфицирование после предобработки исследуемым средством) | ||||||
| 1 000 | <5,0 | >2,3 | <5,0 | >2,0 | <4,0 | >1,48 |
| 100 | <5,0 | >2,3 | <5,0 | >2,0 | <4,0 | >1,48 |
| 10 | <5,0 | >2,3 | <5,0 >2,0 | <4,0 | >1,48 | |
| 1 | <5,0 | >2,3 | <5,0 >2,0 | 4,48+0,34 | 1 | |
| 0,1 | 6,05+0,52 | 1,25 | 5,70+0,43 | 1,3 | 5,00+0,53 | 0,48 |
| Контроль вируса | 7,3+0,32 | - | 7,00+0,53 | - | 5,48+0,34 | - |
| Группа 2 (инфицирование без предобработки исследуемым средством) | ||||||
| 1 000 | 6,05+0,52 | 1,25 | 5,48+0,34 | 1,52 4,48+0,34 | 1,7 | |
| 100 | 6,18+0,26 | 1,12 | 5,48+0,34 | 1,52 | 5,00+0,53 | 1,0 |
| 10 | 6,41+0,37 | 0,89 | 6,00+0,53 | 1,0 | 5,3+0,43 | 0,88 |
| 1 | 6,48+0,34 | 0,82 | 6,15+0,46 | 0,85 | 5,54+0,40 | 0,64 |
| од | 6,6 4+0,46 | 0,66 | 6,39+0,33 | 0,61 | 5,7+0,43 | 0,48 |
| 0,01 | 7,21 ±0,41 | 0,09 | 6,70+0,43 | 0,3 | 5,7+0,43 | 0,48 |
| Контроль вируса | 7,3+0,32 | - | 7,00+0,53 | - | 6,18+0,26 | - |
Полученные данные свидетельствуют о высоком противовирусном действии испытанного образца исследуемого средства в отношении РНК и ДНК содержащих вирусов. Нижняя граница разведения препарата с высокой активностью (снижение титра вируса более 1 1д ТЦИД50/мл) в отношении наиболее чувствительных вирусов гриппа А и герпеса простого 1 типа соответствует 1 МЕ, в отношении более устойчивого вируса герпеса простого 2 типа - 10 МЕ. Диапазон эффективных концентраций, нетоксических для культур клеток, составляет, исходя из величины ЕС90, более 20000 для более чувствительных вирусов и более 700 для более устойчивого вируса герпеса простого 2 типа. Более высокая активность при предварительной экспозиции культуры клеток с препаратом перед инфицированием свидетельствует о типичном "интерфероновом" способе наблюдаемого действия.
Пример 2. Изучение фармакокинетики исследуемого лекарственного средства при пероральном введении.
Исследуемое лекарственное средство в виде таблетки для рассасывания, содержащей 100000 МЕ интерферона, вводили кроликам перорально однократно в виде 60% водной суспензии в следующих дозах.
1. Суточная терапевтическая - 10000 МЕ на 1 кг массы тела животного.
2. 3-Кратная суточная терапевтическая - 30000 МЕ на 1 кг массы тела животного.
3. 5-Кратная суточная терапевтическая - 50000 МЕ на 1 кг массы тела животного.
Взятие образцов слюны и крови осуществляли в следующие временные интервалы: исходные данные (до начала введения ЛС), через 30 мин, 1, 2, 4 и 8 ч после введения ЛС [4].
Выбранный в опыте путь введения обеспечивает необходимую длительность контакта исследуемого лекарственного средства со слизистой оболочкой полости рта кроликов. Разработчики и рецензенты программы доклинических испытаний считают такой подход приемлемым.
Содержание интерферона в слюне и плазме крови кроликов проводили методом иммуноферментного анализа.
В плазме крови кроликов после однократного перорального введения исследуемого лекарственного средства интерферон не обнаруживался ни в одной временной точке исследования.
Содержание интерферона в слюне экспериментальных животных представлено в табл. 2.
- 3 030197
Таблица 2
Содержание интерферона (пг/мл) в слюне кроликов по сериям и временным точкам эксперимента
| Серия эксперимента | Временная точка эксперимента | |||||
| исходные данные | 30 мин | 1 час | 2 часа | 4 часа | 8 часов | |
| 1 серия, 10000 МЕ/кг | 13,1+4,1 | 183,2+44,5 | 71,8+20,8 | 31,4+10,9 | 12,8+3,0 | 12,7+2,5 |
| 2 серия, 30000 МЕ/кг | 11,4+2,5 | 252,2+52,4 | 146,2+36,8 | 28,3+6,0 | 6,6+1,7 | 16,7+5,2 |
| 3 серия. 150000 МЕ/кг | 19,9+4,8 | 418,3+53,1 | 275,8+45,7 | 51,3+15,3 | 17,6+4,5 | 17,8+6,1 |
После однократного перорального введения кроликам исследуемого лекарственного средства во всем диапазоне изученных доз (10000 МЕ/кг, 30000 МЕ/кг, 50000 МЕ/кг) установлено следующее:
не обнаруживали следов интерферона в плазме крови, что обусловлено его разрушением протеолитическими ферментами,
количество интерферона в слюне кроликов коррелировало с величиной дозы введенного ЛС; максимальную концентрацию регистрировали во временной точке 30 мин. после перорального введения для животных всех экспериментальных серий,
повышенное содержание интерферона в слюне экспериментальных животных регистрируется в течение 4 ч после перорального введения исследуемого лекарственного средства.
Использованные источники информации.
1. 1п1ег£егоп а1£а-2 сопсеп1га!ей δοϊιιΐίοη. шоподгарЕ 07/2015:1110: Еигореап РЕагшасорое1а 8.5. Р. 4989-4985.
2. Реаферон-ЕС: Инструкция по применению лекарственного препарата, НД РБ 7399-2015.
3. Наумова, Л.М. Применение новой формы липосомального интерферона альфа-2Ъ при лечении гриппа и других острых вирусных респираторных заболеваний. Л.М. Наумова и др.: Поликлиника, № 4, 2012. Стр. 102-106.
4. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств/под ред. Миронова А.Н. М., 2012, часть первая, с. 846.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Противовирусное лекарственное средство в форме таблетки для местного применения в полости рта, следующего состава:интерферон человеческий рекомбинантный а-2а или а-2Ъ - 100000 МЕ, вспомогательные вещества, мг/табл.: тальк - 6,0,магния стеарат - 6,0, макрогол 4000 - 90,0, сорбитол - 491,0.
- 2. Средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит фармацевтически приемлемые корригенты вкуса и ароматизаторы.
- 3. Средство по п.1, отличающееся тем, что изготовлено в виде таблетки для рассасывания, буккальной или сублингвальной таблетки.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201600376A EA030197B1 (ru) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EA201600376A EA030197B1 (ru) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201600376A1 EA201600376A1 (ru) | 2017-09-29 |
| EA030197B1 true EA030197B1 (ru) | 2018-07-31 |
Family
ID=59924490
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201600376A EA030197B1 (ru) | 2016-03-22 | 2016-03-22 | Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| EA (1) | EA030197B1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2150291C1 (ru) * | 1999-05-17 | 2000-06-10 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство на основе рекомбинантного интерферона в виде мази, геля, суппозитория, крема, линимента |
| RU2193562C2 (ru) * | 1997-11-24 | 2002-11-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Производное 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола, фармацевтическая композиция |
| RU2216345C1 (ru) * | 2002-03-21 | 2003-11-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Средство, обладающее иммуномодулирующим, противовирусным, противобактериальным, регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротекторным действием |
| RU2411039C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2011-02-10 | Валентина Васильевна Малиновская | Иммунокорригирующее средство для лечения заболеваний вирусной этиологии |
-
2016
- 2016-03-22 EA EA201600376A patent/EA030197B1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2193562C2 (ru) * | 1997-11-24 | 2002-11-27 | Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани | Производное 5-(2-имидазолиниламино)бензимидазола, фармацевтическая композиция |
| RU2150291C1 (ru) * | 1999-05-17 | 2000-06-10 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство на основе рекомбинантного интерферона в виде мази, геля, суппозитория, крема, линимента |
| RU2216345C1 (ru) * | 2002-03-21 | 2003-11-20 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Средство, обладающее иммуномодулирующим, противовирусным, противобактериальным, регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротекторным действием |
| RU2411039C2 (ru) * | 2007-12-26 | 2011-02-10 | Валентина Васильевна Малиновская | Иммунокорригирующее средство для лечения заболеваний вирусной этиологии |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA201600376A1 (ru) | 2017-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9795619B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| AU2014343214B2 (en) | Methods of treating acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation | |
| WO1990002562A1 (en) | Method and composition for the treatment and prevention of viral infections | |
| JP2004517864A (ja) | ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンａ３受容体アゴニストの使用 | |
| US20220160872A1 (en) | Drug Adsorbed Highly Porous Activated Carbon for Enhanced Drug Delivery | |
| US9168236B2 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting influenza viruses replication | |
| Koff et al. | Treatment of intracranial dengue virus infections in mice with a lipophilic derivative of ribavirin | |
| JP2012503669A (ja) | 肝炎を治療するためのｐｅｇ−インターフェロン、リバビリンおよびｖｘ−９５０を含む治療レジメ | |
| HRP960070A2 (en) | Use of quinoxaline and protease inhibitors in a composition for the treatment of aids and/or hiv infections | |
| TW536403B (en) | An ethanol and ethylenediaminetetraacetic acid free pharmaceutical composition comprising lamivudine and exhibiting antimicrobial preservative efficacy | |
| Vogt et al. | Synergistic interaction of 2′, 3′-dideoxycytidine and recombinant interferon-α-A on replication of human immunodeficiency virus type 1 | |
| KR20070012522A (ko) | 면역조절제 화합물로의 호흡기 바이러스 감염의 치료 및예방 | |
| KR100413312B1 (ko) | 항바이러스 복합약제 | |
| EA030197B1 (ru) | Таблетированная форма противовирусного лекарственного средства | |
| UA119684C2 (uk) | Таблетована форма противірусного лікарського засобу | |
| GB2597635A (en) | Combinations | |
| EA001147B1 (ru) | Лекарственный препарат для терапевтического лечения вирусного гепатита | |
| EP4134078A1 (en) | Injectable melatonin composition for the treatment of viral diseases | |
| RU2559179C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения тяжелых форм вирусных инфекций в виде таблеток | |
| EP3906934A1 (en) | Application of dalargin for the prevention of viral respiratory infections and prevention of the development of complications during viral respiratory infections | |
| KR20010075202A (ko) | 라미부딘 및 아바카비르를 포함하는 항바이러스 약학 제제 | |
| RU2694233C2 (ru) | Средство, обладающее ноотропным воздействием на организм | |
| RU2234922C2 (ru) | Антигриппозный комплексный препарат | |
| Rajendraprasad | Probable selective compounds for inhibition of SARS-CoV-2 infection: A review | |
| RU2587782C1 (ru) | Стабильная фармацевтическая композиция ламивудина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |