SK7792000A3

SK7792000A3 - 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazole derivatives, their preparation and their use as alpha-adrenoceptor agonists with improved metabolic stability

Info

Publication number: SK7792000A3
Application number: SK779-2000A
Authority: SK
Inventors: Thomas Lee Cupps; Sophie Lee Bogdan; Nicholas Nikolaides; Sheri Ann Gilbert; Michael Gazda; Roy Lee Martin Dobson; Charles Andrew Cruze Iii
Original assignee: Procter & Gamble
Priority date: 1997-11-24
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2001-01-18
Also published as: IL136303A0; ATE271048T1; EP1037887A1; PE133699A1; BR9815017A; TR200002242T2; RU2193562C2; HUP0101469A2; EP1037887B1; WO1999026942A1; PL340711A1; CO4970802A1; NZ504707A; KR20010032435A; IL136303A; CN1284073A; ES2223143T3; NO20002655D0; US6486190B1; WO1999026942A8

Description

Oblasť techniky

Predmetný vynález sa týka určitých substituovaných benzimidazolových zlúčenín, ktoré majú zlepšenú odolnosť voči metabolizmu primátov. Predmetné zlúčeniny sú alfa adrenoceptorové agonisty a sú vhodné pri liečbe alfa agonistových sprievodných porúch.

Doterajší stav techniky

Alfa adrenergické receptory, agonisty, antagonisty a zlúčeniny príbuzné štruktúrou k zlúčeninám podľa tohto vynálezu sú uvedené v nasledujúcich odkazoch: Timmermans, P.B.M.W.M., A. T. Chiu and M.J.M.C. Thoolen, „12.1 a-Adrenergic Receptors - 12.1 adrenergické receptory, Comprehensive Medicinal Chemistry, svazek 3; „Membranes and Receptors - Membrány a receptory, P. G. Sammes and J. B. Taylor, vyd., Pergamon Press (1990), strany. 133 až 185; Timmermans,

P.B.M.W.M. and P.A. van Zwieten, „α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists - aAdrenoceptorové agonisty a antagonisty, Drugs of the Future, zväzok 9, č. 1, Qanuár, 1984), strany. 41 až 55; Megens, A.A.H.P., J. E. Leysen, F.H.L. Awouters and C.J.E. Niemegeers, „Further Validation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the ou and cfe-Selectivity of Test Compounds: (2) aAdrenoceptor Agonists Ďalšie skúšanie in vivo a in vitro farmakologických postupov pre vyhodnocovanie ai a a₂ selektivity skúšobných zlúčenín: (2) aadrenoceptorových agonistov, European Joumal of Pharmacology, zväzok 129 (1986), strany. 57 až 64; Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.M.C. Thoolen,

B. Wilffert, H. Batink and P.A. van Zwieten, „Quantitative Relationships between aAdrenergic Activity and Binding Affinity of a-Adrenoceptor Agonists and Antagonists - Množstvové vzťahy medzi a- adrenergickým účinkom a väzobnou afinitou aadrenoceptorových agonistov a antagonistov, Journal of Medicinal Chemistry, zväzok 27 (1984) strany. 495 až 503; van Meel, J.C.A., A. de Jonge, P.B.M.W.M. Timmermans and P. A. van Zwieten, „Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 ar.d Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat

- Selektivita niektorých alfa adrenoceptorových agonistov pre periférne alfa-1 a alfa-2 adrenoceptory u myši s normálnym krvným tlakom, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zväzok 219, č.. 3 (1981 ), strany. 760 až 767; Chapleo, C.B., J.C. Doxey, P.L. Myers, M. Myers, C.F.C. Smith and M. R. Stillings, „Effect of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of Some Štandard aAdrenoreceptor Agents - Účinok 1,4-dioxanylové substitúcie na adrenergické pôsobenie niektorých štandardných α-adrenoreceptorových činidiel, European Journal of Medicinal Chemistry, zväzok 24 (1989), strany. 619 až 622; Chapleo,

C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P.L. Myers, A.G. Roach, C.F.C. Smith, M.R. Stillings and LF. Tulloch, „Heteroaromatic Analogues of the a,2Adrenoreceptor Partial Agonist Clonidine - Heteroaromatická analóga a2-adrenoreceptorového parciálneho agonistového klonidínu, J. Med. Chem., zväzok 32 (1989), strany 1627 až 1630; Čiare, K.A., M.C. Scrutton and N.T. Thompson, „Effects of Cfe-Adrenoceptor Agonists and of Related Compounds on Aggregation of, and on Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets - Účinky a2-adrenoceptorových agonistov a príbuzných zlúčenín na zhlukovanie a na pôsobenie adenylcyklázy v ľudských krvných doštičkách, Br. J. Pharmac., zväzok 82 (1984), strany 467 až 476; v U.S. patente č. 3,890,319, Danielewicz, Snarey a Thomas, 1975-06-17; a v U.S. patente č. 5,091,528, Gluchowski, 1992-02-25.

Alfa-2 adrenergické agonisty sú výhodné na liečbu rôznych porúch, včítane: dýchacích porúch (napr. astmy, nosného prekrvenia, COPD, kašľu, cystické fibrózy), porúch tráviacej sústavy (napr. hnačky, syndrómu črevného podráždenia), očných porúch (napr. zeleného zákalu), porúch srdca a cievneho systému (napr. ischemickej choroby myokardu, šoku, srdcovej arytmie, angíny pectoris, kongestívneho zlyhania srdca), nezhubnej hypertrofie prostaty a migrény. Avšak mnohé zlúčeniny, uvedené v technike a štruktúrou príbuzné zlúčeninám podľa tohto vynálezu, nie sú alfa-2 adrenoceptorovo selektívne (napr. vzájomne na seba pôsobia s inými alfa príjemcami, napríklad alfa-1 adrenoceptormi). Selektivita alfa-2 adrenoceptoru je žiaduca pri liečení s alfa-2 spojenými alebo alfa-2 sprostredkovanými poruchami. Napríklad, alfa-2 adrenergické agonisty, ktoré majú významný alfa-1 adrenergický účinok, sú známe tým, že pôsobia vedľajšími účinkami na srdce a cievy, napríklad na vysoký tlak. Okrem toho mr.ohé zlúčeniny, uvedené v technike a príbuzné štruktúrou zlúčeninám podľa tohto vynálezu, majú významný účinok na ústrednú nervovú sústavu (CNS - Centrál Nervous Systém) a môžu viesť k nežiadúcim vedľajším účinkom, napríklad k silne ukľudňujúcim.

Rovnako bolo pozorované, že niektoré alfa adrenergické agonisty sú u primátov predmetom značnej metabolickej premeny. Táto metabolická premena má za následok neúčinnosť východzej zlúčeniny alebo tvorbu účinného metabolitu s farmakologickým profilom, ktorý je odlišný od farmakologického profilu východzej zlúčeniny. Najdôležitejšia podľa tohto vynálezu je metabolická premena, ktorej sú vystavené niektoré alfa adrenergické benzimidazoly, ktoré sú periférne pôsobiacimi alfa-2 adrenoceptorovými selektívnymi agonistami. Metabolická N-metylácia na benzimidazolovom kruhu môže viesť k zlúčeninám, ktoré (1) sú neúčinné (2) sú alfa2 adrenoceptorovými antagonistami; (3) majú zvýšené pôsobenie na iné nežiadané receptory, napríklad na alfa-1 adrenoceptory; a/alebo (4) majú zvýšenú možnosť pôsobenia na CNS. Preto trvá potreba periférne pôsobiacich selektívnych alfa-2 adrenergických zlúčenín, ktoré majú nižšie účinky na CNS a ktoré odolávajú metabolickej premene na nežiadúce zlúčeniny.

Podstata vynálezu

Tento vynález sa týka zlúčenín, ktoré majú štruktúru podľa nasledujúceho všeobecného vzorca:

kde:

(a) R1 je alkyl;

(b) R2 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z: vodíku, alkylu, metoxy, kyanu a halogénu;

(c) R3 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z: vodíku, metylu, hydroxy, kyanu a halogénu;

(d) R4 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z: vodíku, metylu, etylu a izopropylu;

(e) R5 je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z: vodíku, metylu, amino, metoxy, hydroxy, kyanu a halogénu;

(f) za predpokladu, že aspoň jedno z R2, R3, R4 alebo R5 je iné ako vodík alebo flór;

(g) za predpokladu, že keď R1 je metyl a ak R2, tak R5 sú vodík, je R3 iné ako metyl alebo halogén;

(h) za predpokladu, že R3 je kyan, je R1 metyl; a akýkoľvek tautomér z hora uvedenej štruktúry alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo jeho biohydrolyzovateľný ester, amid alebo imid.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú výhodné pre liečbu veľa chorobných porúch, včítane napríklad dýchacích porúch, očných porúch, porúch tráviacej sústavy, porúch spojených s účinkami sympatickej nervovej sústavy, migrény, periférnej bolesti a porúch, u ktorých by zúženie ciev ponúklo zlepšenie. Preto vynález ďalej ponúka farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny. Vynález ešte ďalej ponúka spôsoby liečenia s použitím týchto zlúčenín alebo prostriedkov, ktoré ich obsahujú.

Podrobný popis vynálezu

Výrazy a definície „Alkyl je nesubstituovaný nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý má 1 až 3 uhlíkové atómy. Alkylové reťazce sú nerozvetvené, rozvetvené alebo cyklické. Výhodné alkylové skupiny sú metyl, etyl a cyklopropyl.

„Biohydrolyzovateľný amid” sa týka amidu zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorý sa jednoducho mení in vivo subjektom a dáva účinnú zlúčeninu podľa tohto vynálezu.

„Biohydrolyzovateľný esteľ sa týka esteru zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktorý sa jednoducho mení in vivo subjektom a dáva účinnú zlúčeninu podľa tohto vynálezu.

„Halo, „halogén alebo „halid je skupina chlór, bróm, fluór alebo jód. Výhodné halogénové skupiny sú chlór, bróm a jód. Výhodnejšie halogénové skupiny sú chlór a bróm.

„Farmaceutický prijateľná soľ* je kationtová soľ, vytvorená akoukoľvek kyselinovou (napr. karboxylovou) skupinou, alebo aniontová soľ, vytvorená akoukoľvek zásaditou (napr. amino) skupinou. V technike je známych veľa takýchto solí, ako je popísané vo svetovej patentovej publikácii WPP 87/05297, Johnston a kol., z 1987-09-11, začlenenej do odkazov tohto dokumentu. Výhodné kationtové soli obsahujú soli alkalických kovov (napr. sodíka a draslíka), soli kovov alkalických zemín (napr. horčíka a vápnika) a organické soli. Výhodné aniontové soli zahŕňajú halogenidy, sulfonáty, karboxyláty, fosforečnany a pod. Nepochybne predpokladané medzi týmito soľami sú adičné soli, ktoré ponúkajú optický stred tam, kde skôr žiaden nebol. Napríklad z zlúčenín podľa tohto vynálezu sa pripraví chirálna vinanová soľ a táto definícia zahŕňa takéto chirálne soli.

Výraz „primáti zahŕňa ľudí.

Zlúčeniny

Tento vynález obsahuje zlúčeniny, ktoré majú nasledujúcu štruktúru všeobecného vzorca:

V hore uvedenom vzorci je R1 je alkyl. Výhodne je R1 metyl, etyl alebo cyklopropyl.

V hore uvedenom vzorci je R2 vodík, alkyl, metoxy, kyan alebo halogén. Výhodne je R2 vodík, alkyl alebo kyan. Výhodnejšie je R2 metyl alebo halogén.

V hore uvedenom vzorci je R3 vodík, metyl, hydroxy, kyan alebo halogén. Výhodnejšie je R3 kyan alebo hydroxy, keď R1 je metyl. Najvýhodnejšie je R3 kyan, keď R1 je metyl.

Výhodne je R3 metyl alebo halogén, keď R1 je iný ako metyl.

V hore uvedenom vzorci je R4 vodík, metyl, etyl alebo izopropyl. Výhodne R4 je vodík alebo metyl, výhodnejšie je vodík.

V hore uvedenom vzorci je R5 vodík, metyl, amino, metoxy, hydroxy, kyan alebo halogén. Výhodne R5 je vodík, metyl alebo halogén.

V hore uvedenom štruktúrnom vzorci je aspoň jedno z R2, R3, R4 a R5 iné ako vodík alebo fluór. Okrem toho, keď R1 je metyl a ak R2, tak aj R5 sú vodík, tak R3 je iné ako metyl alebo halogén. Konečne, ak R3 je kyan, tak R1 je metyl.

Vynález obsahuje tautoméry hore uvedeného všeobecného vzorca. Napríklad, ak je zobrazený tautomér molekuly D (viď dole) rozumie sa, že obsahuje tautomér E. Preto uvedenie jednej tautomérej formy uvádza každý a všetky z tautomérov.

D

E

Vynález rovnako obsahuje farmaceutický prijateľné kyslé adičné soli, biohydrolyzovateľné estery, amidy a imidy hore uvedeného štruktúrneho všeobecného vzorca.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú dostatočne zásadité, aby vytvárali kyselinové adičné soli. Zlúčeniny sú prospešné ako vo forme voľnej zásady, tak vo forme kyselinových adičných solí a obidve formy spadajú do rámca tohto vynálezu. Kyselinové adičné soli sú v niektorých prípadoch pohodlnejšou formou pre použitie. V praxi sa použitie formy soli neodmysliteľne rovná použitiu zásaditej formy účinnej látky. Kyseliny, používané pre prípravu kyselinových adičných solí, obsahujú výhodne kyseliny, ktoré dávajú, keď sú zlúčené s voľnou zásadou, liečebne prijateľné soli. Tieto soli majú anionty, ktoré sú pomerne neškodné pre živočíšny organizmus, napr. cicavcov, v takýchto liečebných dávkach solí, aby výhodné vlastnosti, nachádzajúce sa vo voľnej zásade, neboli narušené akýmikoľvek vedľajšími účinkami, pripísateľnými kyselinovým aniontom.

Príklady príslušných kyselinových adičných solí obsahujú, ale nie sú na tieto obmedzené: hydrochlorid, hydrobromid, hydrojódid, sulfát, hydrogénsulfát, acetát, trifluóracetát, nitrát, maleinát, citrát, fumarát, formiát, stearát, sukcinát, malát, malonát, adipát, glutarát, laktát, propionát, butyrát, tartarát, metansulfonát, trifluórmetansulfonát, p-toluensulfonát, dodecylsulfát, cyklohexansulfamát a pod. Ďalšie výhodné, liečebne prijateľné soli v rámci tohto vynálezu sú soli, ktoré sú odvodené z ďalších anorganických a organických kyselín. Kyselinové adiční soli zásaditých zlúčenín sa pripravujú niekoľkými spôsobmi. Napríklad voľná zásada sa rozpustí vo vodnom alkoholickom roztoku, ktorý obsahuje príslušnú kyselinu a soľ sa izoluje odparením roztoku. Alebo sa pripraví reakciou voľnej zásady s kyselinou v organickom rozpúšťadle tak, že sa soľ oddeľuje priamo. Tam, kde je oddeľovanie soli obtiažne, tak sa zráža druhým organickým rozpúšťadlom, alebo sa soľ získa koncentrovaním roztoku.

Napriek tomu, že liečebne prijateľné soli zásaditej zlúčeniny sú výhodné, spadajú všetky kyselinové adičné soli do oblasti tohto vynálezu. Všetky kyselinové adičné soli sú výhodné ako zdroje formy voľnej zásady, dokonca aj vtedy, keď konkrétna soľ ako taká je požadovaná len ako meziprodukt. Napríklad, ak sa soľ tvorí len z dôvodu čistenia alebo stotožnenia, alebo ak sa použije ako meziprodukt pri príprave liečebne prijateľnej soli pomocou postupov iontovej výmeny, tak sú tieto soli samozrejme počítané za časť tohto vynálezu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú výhodné na liečenie mnohých chorôb, porúch a stavov, ktoré sú tlmené alfa-2 adrenoceptory alebo alfa-2 adrenoceptorovým pôsobením. Keď je použitý v tomto dokumente, výraz „choroba, „porucha a „stav je použitý zameniteľné. Ak je použitá v tomto dokumente, porucha, popísaná výrazom „tlmená alfa-2 adrenoceptory alebo „tlmená alfa-2 adrenoceptorovým pôsobením týka sa poruchy, stavu alebo choroby, kde alfa-2 adrenoceptorové pôsobenie je účinným prostriedkom na zmierňovanie poruchy alebo jedného alebo viac biologických prejavov choroby alebo poruchy; alebo sa stretáva s jedným alebo s viac body v biologickej kaskáde, vedúcej alebo k poruche, alebo zodpovednej za zvýraznenie poruchy; alebo zmierňuje jeden alebo viac príznakov poruchy. Preto poruchy, závislé na „tlmení, obsahujú poruchy, kde:

• Nedostatok alfa-2 pôsobenia je „príčinou poruchy alebo jedného alebo viac biologických prejavov, či už bola účinnosť zmenená geneticky, infekciou, dráždením, vnútornými podnetmi alebo niektorou inou príčinou;

• Choroba alebo porucha pozorovateľného prejavu alebo prejavy choroby alebo poruchy sú zmierňované alfa-2 pôsobením. Nedostatok alfa-2 pôsobenia nemusí byť vo vzťahu s chorobou alebo poruchou alebo s ich pozorovateľnými prejavmi;

• Alfa-2 pôsobenie sa stretáva s časťou biologickej kaskády, čo má za následok alebo sa týka choroby alebo poruchy. Z tohto hľadiska mení alfa-2 pôsobenie kaskády a teda upravuje chorobu, stav alebo poruchu.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú periférne selektívne alfa-2 adrenocetorové agonisty. Alfa-2 adrenoceptory sú rozložené ako vnútorne, tak aj zvonka ústrednej nervovej sústavy. Preto napr. zlúčenina, ktorá vykazuje vyšší stupeň pôsobenia na ústrednú nervovú sústavu, je výhodná ale nie obmedzená na použitie v liečebných postupoch ústrednej nervovej sústavy, napríklad určitých srdcových a cievnych porúch (napr. vysokého tlaku), bolesti, zneužívania a/alebo odmietania práškov.

Ústredným pôsobením sa myslí to, že pôsobí do určitej miery na alfa-2 adrenoceptory v ústrednej nervovej sústave prídavkom k ich pôsobeniu na periférne alfa-2 adrenoceptory.

Periférne pôsobiace zlúčeniny sú výhodné pre, ale nie obmedzené na, liečenie dýchacích porúch, očných porúch, migrény, určitých kardiovaskulárnych porúch a určitých porúch tráviacej sústavy. Periférnym pôsobením sa rozumie to, že tieto zlúčeniny neľahko prekračujú hematoencefalickú bariéru a preto pôsobia predovšetkým na alfa-2 adrenoceptory v periférii. Okrem toho ďalšia špecifičnosť pôsobenia týchto zlúčenín sa dosiahne dodaním činidla do oblasti, kde je pôsobenie žiadané (napr. miestnym podávaním do oka, na nosnú sliznicu alebo do dýchacích ciest), čím sa zníži pôsobenie na systém. Takéto periférne selektívne zlúčeniny majú zníženú možnosť pôsobenia vedľajších účinkov CNS, hlavne čo sa týka ukľudňovania. V technike sú k dispozícii spôsoby stanovenia toho, ktoré zlúčeniny sú menej ústredne pôsobiace ako iné.

Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu nemajú žiadne alebo len slabé alfa-1 agonistové pôsobenia a majú malý alebo žiaden vplyv na ústrednú nervovú sústavu, dokonca aj vtedy, keď sú dávkované systémovo.

Preto sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu hlavne výhodné pre liečenie dýchacích porúch včítane nosného prekrvenia spojeného s alergiami, nachladením a inými nosnými poruchami (a rovnako tak následky prekrvenia sliznicových membrán, napríklad zápalu vedľajších dutín nosných a zápalu stredného ucha), kašľu, chronickej pľúcnej nepriechodnosti a astmy. Pri účinných dávkach, ako bolo zistené, sa dá vyvarovať nežiadúcim vedľajším účinkom.

Prostriedky podľa tohto vynálezu sú rovnako výhodné pre liečenie očných porúch, napríklad vysokého nitroočného tlaku, zeleného zákalu, prekrvenia, zápalu očnej spojivky a zápalu živnatky.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú rovnako výhodné pre úpravu porúch tráviaceho ústroja, napríklad hnačky, syndrómu črevného podráždenia, prekyslenia žalúdku a vredových chorôb.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú rovnako výhodné pre choroby a poruchy spojené s pôsobením sympatické nervovej sústavy, včítane vysokého tlaku, ischemickej choroby myokardu, srdcového reperfúzneho poškodenia, angíny pectoris, srdcovej arytmie, srdcového zlyhania a nezhubnej hypertrofie prostaty.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú rovnako výhodné pre profylaktické alebo akútne liečenie migrény.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú rovnako výhodné pre liečenie stavov periférnej bolesti, spojenej s rôznymi poruchami (napr. s periférnou neuralgiou).

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú rovnako výhodné pre ďalšie choroby a poruchy, kde by zúženie ciev, hlavne žíl, ponúkalo prospech, včítane septického alebo kardiogénneho šoku, zvýšeného nitrolebečného tlaku, hemoroidov, žilovej nedostatočnosti, kŕčových žíl a menopauzových návalov.

Farmakologické pôsobenie a selektivita týchto zlúčenín sú stanoviteľné s použitím publikovaných skúšobných postupov. Alfa-2 selektivita zlúčenín sa stanoví meraním receptorových väzobných afinít a in vitro funkčných síl v rôznych cievach, ktoré sú známe tým, že majú alfa-2 a/alebo alfa-1 receptory. (Viď napr. „The Alpha-2 Adrenergic Receptors - Alfa-2 adrenergické receptory, L.E. Limbird, vy d., Humana Press, Clifton, N J, USA..) Nasledujúce in vivo skúšky sú typicky vykonávané na hlodavcoch alebo iných druhoch. Pôsobenie ústrednej nervovej sústavy sa stanoví meraním pohybového chovania ako indexu ukľudnenia. (Viď. napr. Spyraki, C. and H. Fibiger, „Clonidine-induced Sedation in Rats: Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors - Klonidinem vyvolané ukľudnením u myší: dôkaz pre sprostredkovanie postsynaptickými alfa-2 adrenoreceptory”, Journal of Neural Transmission, zväzok 54 (1982), strany. 153 až 163). Nosné dekongestívne pôsobenie sa meria s použitím rinomanometrie ako odhad odporu nosných vzduchových ciest. (Viď. napr. Salem, S. and E. Ciemente, ,A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity - Nový pokusný spôsob pre vyhodnocovanie liekov v nosnej dutine, Archives of Otolaryngology, zväzok 96 (1972), strany. 524 až 529). Pôsobenie proti zelenému zákalu sa stanoví meraním nitroočného tlaku (Viď. napr. Potter, D., „Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics Adrenergická farmakológia vodnej dynamiky človeka, Pharmacological Reviews, zväzok 13 (1981), strany. 133 až 153). Protihnačkové pôsobenie sa stanovuje meraním schopnosti zlúčenín spomaľovať prostagladinem vyvolanú hnačku. (Viď. napr. Thollander, M., P. Hellstrom and T. Svensson, „Suppression of Castor Oil-lnduced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonists Potlačenie ricínovým olejom vyvolanej hnačky pomocou alfa-2 adrenoceptorových agonistov., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, zväzok 5 (1991), strany. 255 až 262). Účinnosť liečenia syndrómu črevného podráždenia sa stanoví meraním schopnosti zlúčenín znížiť stresom vyvolanú zvýšenú fekálnu produkciu. (Viď. napr. Barone, F., J. Deegan, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro and H. Ormsbee III, „Coldrestraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit - Chladom obmedzený stres zvyšuje produkciu myšieho trusu a tračníkový priechod, Američan Journal of Physiology, zväzok 258 (1990), strany. 6329 až G337). Protivredové pôsobenie a zníženie vylučovania žalúdočných kyselín sa stanoví meraním zníženia vylučovania žalúdočnej kyseliny, produkovanej týmito zlúčeninami. (Viď. napr. TaziSaad, K., J. Chariot, M. Del Tacca and C. Roze, „Effect of a2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat - Vplyv a2-adrenoceptorových agonistov na sekreciu črevného pepsínu a kyseliny u myší, British Journal of Pharmacology, zväzok I 06 (1992), strany. 790 až 796). Protiastmatické pôsobenie sa stanoví meraním účinku zlúčeniny podľa bronchokonstrikcie spojenej s pľúcnymi testami, napríklad inhalovaním antigénov. (Viď. napr. Chang, J. J. Musser and J. Ha, „Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist with S-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45,91 1, on Leukotriene-D₄- a AntigenInduced Bronchoconstriction in Guinea Pig - Účinky nového leukotrien D₄antagonistu s 5-lipoxygenázovým a cyclooxygenázovým inhibíčným pôsobením, Wy45,91 1, na leukotrienem-D₄- a antigénom vyvolanou bronchokonstrikciou u morčaťa, International Archives of Allergy and Applied Immunology, zväzok 86 (1988), strany. 48 až 54; a Delehunt, J., A. Perruchound, L. Yerger, B. Marchette, J. Stevenson and W. Abraham, „The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Antigén Challenge in Allergic Sheep - Úloha pomaly reagujúcej substancie anafylaxie v neskoro-bronchiální odozve po antigénovom teste u alergickej ovce, Američan Reviews of Respirátory Disease, zväzok 130 (1984), strany. 748 až 754). Pôsobenie na kašeľ sa stanoví meraním počtu a latencií odozvy kašlania na dýchací test, napríklad inhalovanie citrónovej kyseliny, (Viď. napr. Callaway, J. and R. King, „Effects of Inhaled a2-Adrenoceptor .and GBA_b Receptor Agonists on Citric Acid-lnduced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs - Účinky inhalovaného a2-adrenoceptorového a GBA_breceptorového agonistu na citrónovou kyselinou vyvolaný kašel a zmeny objemu respiračného vzduchu u morčaťa, European Journal of Pharmacology, zväzok 220 (1992), strany 187 až 195). Sympatolytické pôsobenie týchto zlúčenín sa stanoví meraním zníženia plasmových katecholamínov (Viď. napr. R. Urban, B. Szabo and K. Starké „Involvement of peripheral presynaptic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine, rilmenidine and UK 14,304 - Zapojenie periférnej presynaptickej inhibície do zníženia sympatetického tonusu pomocou moxonidinu, rilmenidínu a UK 14,304, European Journal of Pharmacology, zväzok 282 (1995), strany. 29 až 37) alebo zníženie ľadvinového sympatetického nervového pôsobenia (Viď. napr. Feng, Q., S. Carlsson, P. Thoren and T. Hedner, „Effects of clonidine on renal sympathetic nerve -activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats - Účinky klonidínu na renalové sympatetické nervové pôsobenie, natriurézu a diurézu chronické kongestívne poruchy srdca u myší, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zväzok 261 (1992), strany. 1129 až 1135), poskytujúce základ pre ich prínos pri zlihaní srdca a nezhubnej hypertropfii prostaty. Pôsobenie týchto zlúčenín na nízký tlak sa meria priamo ako zníženie strednej hodnoty krvného tlaku (Viď. napr. Timmermans, P. and P. Van Zwieten, „Centrál and peripheral a-adrenergic effects of some imidazolidines - Ústredné a periférne α-adrenergické pôsobenie niektorých imidazolidínov, European Journal of Pharmacology, zväzok 45 (1977), strany. 229 až 236). Klinické štúdie ukázaly prínos pôsobenia alfa-2 agonistov pre predchádzanie ischemií myokardu počas operácie. (Viď. napr. Talke, P., J. Li, U. Jain, J. Leung, K. Drasner, M. Hollenberg and D. Mangano, „Effects of Perioperative Dexmedetomidine Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery - Účinky predoperačnej dexmedetomidínovej infúzie pacientom podstupujúcim cievnu operáciu, Anesthesiology, zväzok 82 (1995), strany 620 až 633) a v predchádzaní angíne pectoris (Viď. napr. Wŕight, R.A., P. Decroly, T. Kharkevitch and M. Oliver, „Exercise Tolerance in Angína is Improved by Mivazerol - an a2-Adrenoceptor Agonist - Uplatnená tolerancie pri angíne pectoris sa zlepší pomocou Mivazerolu - a2-adrenoceptorového agonistu, Cardiovascular Drugs and Therapy, zväzok 7 (1993), strany 929 až 934). Účinnosť týchto zlúčenín pri srdcovej reperfuznej príhode je ukázaná meraním zníženia srdcovej nekrózy a neutrofilnej infiltrácie (Viď. napr. Weyrich, A., X. Ma, and A. Lefer, „The Role of LArginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat Úloha L-argininu pri zlepšení reperfuznej príhody po ischemii myokardu mačky, Circulation, zväzok 86 (1992), strany 279 až 288). Srdcové protiarytmické pôsobenie týchto zlúčenín je ukázané meraním inhibície ouabainom vyvolanej arytmie (Viď. napr. Thomas, G. and P. Stephen, Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pig - Účinky dvoch imidazolínov (ST-91 a ST-93) na srdcovú arytmiu a úmrtnosť, vyvolanú oubainom u morčaťa, Asia-Pacific Joumal of Pharmacology, zväzok 8 (1993), strany 109 až 113; a Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins and H. Lee, „Electrophysiological effects of a2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers - Elektrofýziologické účinky a2-adrenergické stimulácie na králičie srdcové Purkyňove vlákna, Američan Journal of Physiology, zväzok 268 (1995), strany H2024 až H2035). Účinok na zúženie ciev týchto zlúčenín je ukázané meraním kontrakčných charakteristík na izolovaných tepnách a žilách in vitro (Viď. napr. Flavahan, N., T. Rimele, J. Cooke and M. Vanhoutte, „Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein - Charakterizácia postjunkčných alfa-1- a alfa-2 adrenoceptorov aktivovaných vonkajšie pôsobiacimi alebo nervy uvolňujúcim Norepinephrinom v králičej safenickej žile, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zväzok 230 (1984), strany 699 až 705). Účinnosť týchto zlúčenín na zníženie nitrolebečného tlaku je ukázaná meraním tejto vlastnosti na králičom modely podpavučnicového krvácania (Viď. napr. McCormick, J., P. McCormick, J. Zabramski and R. Spetzler, „Intracranial pressure reduction by a centrál alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage - Zníženie nitrolebečného tlaku ústredným alfa-2 adrenoceptorovým agonistem po podpavučnicovom krvácaní, Neurosurgery, zväzok 32 (1993), strany 974 až 979). Útlm menopauzových návalov je ukázaný meraním povrchového krvného tlaku u myší (Viď. napr. Escott, K., D. Beattie, H. Connor and S. Brain, „The modulation of the increase in rat facial slon blond flow observed after trigeminal ganglion stimulation - Tlmenie vzostupu myšieho vonkajšieho pokožkového toku, pozorovanom po stimulácii trojklannej uzliny European Journal of Pharmacology, zväzok 284 (1995), strany 69 až 76) rovnako ukázanej pro alpha-2-adrenergické agonisty na kožnom krvnom tlaku v chvoste (Viď. napr. Redfern, W., M. MacLean, R. Clague and J. McGrath, „The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail - Úloha alpha-2-adrenoceptorov v cievnom systéme myšacieho chvosta, British Journal of Pharmacology, zväzok 114 (1995), strany 1724 až 1730). Protimigrénové pôsobenie týchto zlúčenín je ukázané na meraní zníženia neurogénneho zápalu tvrdej pleny mozgomiechy na stimuláciu trojklannej uzliny u myši (Viď. napr. Matsubara, T., M. Moskowitz and Z. Huang, „UK-14,304, R(-)-alfametylhistamine and SMS 201995 block plasma protein leakage within Jura mater by prejunctional mechanisms - UK-14,304, R(-)-alpha-metyl-histamin a únik SMS 201995 blokového plazmového proteínu v tvrdej plene mozgomiechy predspojovým mechanizmom, European Journal of Pharmacology, zväzok 224 (1992), strany 145 až 150).

Metabolická stálosť

Bolo pozorované, že niektoré periférne pôsobiace alfa-2 selektívne adrenergické agonistové benzimidazoly, ktoré sa javia u hlodavcov metabolický stabilné in vitro a in vivo, sú u primátov (tzn. u opíc a íudí) vystavené metabolickej premene cestou N-metylácie na benzimidazolovom kruhu. Ukázalo sa, že taká metabolická premena mení profil týchto benzimidazolov tak, že sú metabolizované na zlúčeniny, ktoré (1) sú neúčinné; (2) sú alfa-2 adrenoceptorové antagonisty; (3) majú zvýšenú účinnosť na iné nežiadúce receptory, napríklad na alfa-1 adrenoceptory; a/alebo (4) majú zvýšenú možnosť pôsobenia pre účinky na CNS. Zlúčenín podľa tohto vynálezu sú periférne pôsobiace, selektívne alfa-2 adrenergické zlúčeniny, ktoré majú nižšie pôsobenie na CNS a odolávajú metabolickej premene na takéto nežiadúce zlúčeniny.

Metabolická stálosť hora popísaných zlúčenín sa vyhodnocuje in vitro rozborom presne rezaného plátku pečene a in vivo farmakokinetickým štúdiom primátov. Rozbor presne rezaného plátu pečene je uznávaný, cenený in vitro model pre štúdium telu cudzieho metabolizmu u živočíšnych druhov a ľudí. (Viď. Ekins. S., „Pást, present, and future applications of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism - Minulosť, súčasnosť a budúcnosť použitia presne rezaných plátkov pečene pre in vitro xenobiotickú látkovú premenu (Katedra medicíny a terapeutiky, Univerzita Aberdeen, V.B.) Drug-Metab-Rev. (september 1996) zväzok 28, č. 4, strany 591 až 623). Táto skúška sa používa pre vyhodnotenie metabolického pôsobenie alfa-2 adrenergických agonistov. Skúška poskytuje údaje o biopremene, ktorá nastáva vo vnútri nepoškodených buniek pečene daného druhu. Preto sú k dispozícii plné sady fázy I a fázy II metabolických enzýmov pre metabolizovanie lieku ako v prípade in vivo.

Pre farmakokinetické štúdie sa zlúčeniny podávajú ústne kynomogulnym opiciam a meranie podávaných benzimidazolových zlúčenín a odpovedajúcich Nmetyl-metabolidov sa vykonávajú s použitím 100μΙ podielov moču, zbieraného v rôznych časových dávkach. Príznačne sa pridá ku každej vzorke chemický homológ alebo stabilným izotopom označkovaný interný štandard a potom sa 100x zriedi vodou. Desať pi pripravenej vzorky sa potom analyzuje gradientnou vysokovýkonnostnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s tandemovou hmotovospektrometrickou detekciou. Pre selektívnu detekciu skúšanej zlúčeniny, jej N-metylmetabolitu (keď je prítomný) a interného štandardu sa použije jednoiontová reakčná monitorovacia schéma.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu vykazujú pri týchto skúškach malú alebo žiadnu metabolickú N-metyláciu. Na rozdiel od toho boli zistené N-metylové metabolity pre iné alfa-2 selektívne benzimidazolové zlúčeniny, napríklad pre 5-(2imidazolinylamino) - 4 - metylbenzimidazol a 4 - etyl - 5 - (2 -imidazolinylamino) benzimidazol. 5 - (2-lmidazolinylamino) -4 metylbenzimidazol ponúka veľmi podobný farmakologický profil ako 7-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4- metylbenzimidazol (Viď. dole Príklad 1). Teda, obidve zlúčeniny sú veľmi účinné a selektívne alfa-2 adrenergické agonisty, s veľmi nízkym pôsobením na CNS. V skúške presne rezaného plátku pečene nie je dokázaný metylmetabolit 7-kyan -5-(2imidazolinylamino) -4-metylbenzimidazolu. Ale 5- (2- imidazolinylamino) -4metylbenzimidazol sa v tejto skúške rýchlo metabolizuje a bolo zistené, že jeho metabolit je alfa-2 adrenergický agonista s výrazne vyšším potenciálom pre pôsobenie CNS ako počiatočná zlúčenina. 4-Etyl-5-(2-imidazolinylamino) benzimidazol, ďalší selektívny alfa-2 adrenergický agonista, sa v primátoch rýchlo a rozsiahlo N-metyluje. Jeho metabolit je skôr veľmi silný alfa-2 antagonista ako alfa-2 agonista.

Výsledky naznačujú, že metabolická premena benzimidazolov cestou Nmetylácie môže viesť k rýchlej tvorbe nežiadúcich metabolidov, ktoré majú odlišné farmakologické účinky vo vzťahu k východzej zlúčenine a ich účinky nie sú jednoducho predvídateľné. Bez viazania sa na teóriu sa predpokladá, že činiteľ, priaznivo ovplyvňujúci metabolickú stálosť benzimidazolových zlúčenín podľa tohto vynálezu, je priestorová prekážka, daná substituenty v tesnej blízkosti benzimidazolových dusíkov.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa pripravia obvyklou organickou syntézou. Hlavne výhodné syntézy sa vykonávajú s použitím nasledujúcich všeobecných schém, Schém 1 až 5. V nasledujúcej všeobecnej reakčnej schéme sú R1, R2, R3, R4 a R5 také, aké boli definované hora. Po jasnosť, R1, R2, R3, R4 a alebo R5 sa neobjavujú v meziproduktoch v konkrétnej schéme, kým nie sú v tejto konkrétnej schéme pripravené alebo potrebné. Výhodne je R1 časťou počiatočného materiálu (Viď. Schéma 1). R2 je časťou počiatočného materiálu alebo je zavedené cestou aminácie alebo bromácie, nasledované manipuláciou s funkčnou skupinou (Viď. Schéma 2). R3 je časťou počiatočného materiálu (Viď. Schéma 1) alebo sa získa manipuláciou s karboxylovou kyselinou (Viď. Schéma 3). R4 sa zavedie alkyláciou anilínového substrátu pred tvorbou benzimidazolového kruhu (Viď. Schéma 1). R5 alebo priamy prekurzor pre R5 sa zavedie počas tvorby benzimidazolového kruhu (Viď. Schéma 4). Konečne, skupina 5-(2-imidazolinylamino) sa pohodlne získa z aminobenzimidazolov, ktoré sa pripravia podľa Schéma 1 až 4 (Viď. Schéma 5).

Počiatočné materiály, popísané v schémach, sú komerčne k dostupné alebo sa pripravia z komerčne dostupných počiatočných materiálov a spôsobov, ktoré sú obyčajne technickým odborníkom známe. Odborník môže meniť teplotu, tlak, plynné prostredie, rozpúšťadlá alebo poradie reakcií tak, ako je to výhodné. Okrem toho môže odborník použiť chránenie skupín pre blokovanie vedľajšej reakcie alebo zvýšenie výťažkov. Všetky takéto úpravy môže odborník, znalý v organickej chémii, jednoducho uskutočniť a preto sú v rámci tohto vynálezu.

SCHÉMA 1

vi/Schéma 5

SCHÉMA 2

SCHÉMA 3

ohrev (pro Rjs F) «4ebo

vl /schéma 5

SCHÉMA 4 vid Schéma 1 I

vi/schéma 5

SCHÉMA 5 ¢

viol Schémy 1 až 4

R1

DPT,

DMAP

Hg(OAc)j

Nasledujúce príklady ilustrujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Príklad 1

Príklady uskutočnenia vynálezu

7-kyan-5-(2-imidazolinamino)-4-metylbenzimidazol

2,6-Dinitro-p-toluylová kyselina:

Do 500 ml skúmavky s guľatým dnom sa pridá 120 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Ochladí sa na 0 °C a pridá sa p-toluylová kyselina (30 g, 0,22 mol). K tejto zmesi sa pomaly pomocou prídavnej nálevky pridáva zmes dymovej kyseliny dusičnej (25 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (100 ml). Výsledná zmes sa potom pri 0 °C 10 minút mieša, pomaly sa zahrieva, najprv na teplotu miestnosti a potom na 90 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa na ľad s vodou. Vzniknutá tuhá látka sa potom odfiltruje a vysuší a získa sa 2,6dinitro-p-toluylová kyselina ako špinavo biela tuhá látka.

Karboxamid 2,6-dinitro-p-toluylovej kyseliny:

Zmes 2,6-dinitrotoluylovej kyseliny (15,14 g, 66,9 mmol) a sulfamid (14,79 g

153,8 mmol) v bezvodom pyridíne (80 ml) sa 3 hodiny mieša v argónovej atmosfére pri 100 °C. Zmes sa naleje na ľad s vodou a výsledná zrazenina sa odfiltruje a premyje vodou a získa sa karboxamid 2,6-dinitro-p-toluylovej kyseliny ako špinavo biela tuhá látka.

Karboxamid 3-amino-2,6-dinitro-p-toluylovej kyseliny:

Do jednolitrovej trojhrdlovej skúmavky s guľatým dnom, opatrenej mechanickým miešadlom, sa vloží karboxamid 2,6-dinitro-p-toluylovej kyseliny (4,0 g, 18 mmol) a hydroxylamínhydrochlorid (3,3 g, 48 mmol) v etanole (550 ml) a vode (24 ml). Zmes sa ochladí na 0 °C a po kvapkách sa počas 1,5 hodiny pridá nasýtený roztok hydroxidu draselného v metánole (80 ml). Výsledná zmes sa naleje do dvojlitrovej skúmavky s guľatým dnom a rozriedi sa so 400 ml vody. Metánol a etanol sa potom rotačné odparia. Vytvorená žltá zrazenina, ktorá sa odfiltruje, poskytne karboxamid 3-amino-2,6-dinitro-p-toluylovej kyseliny ako jemné žlté ihličky.

Karboxamid 2,3-diamino-6-nitro-p-toluylovej kyseliny:

K zmesi karboxamidu 3-amino-2,6-dinitro-p-toluylovej kyseliny (2,2 g, 9,2 mmol) v etanole (200 ml) sa pri 80 °C počas jednej hodiny po kvapkách pridá roztok sulfidu sodného (2,2 g, 28 mmol) vo vode (80 ml). Zmes sa mieša pri 80 °C ďalšie dve hodiny, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa na ľad. Zmes sa extrahuje etylacetátom (5 x 300 ml). Zmiešané extrakty sa vysušia na sírane horečnatom a rotačné sa odparia a získa sa karboxamid 2,3-diamino-6-nitro-ptoluylovej kyseliny ako červenohnedá tuhá látka. Zlúčenina sa použije v ďalšom kroku bez čistenia.

7-(4-Metyl-5-nitrobenzimidazolyl) karboxamid:

Roztok karboxamidu 2,3-diamino-6-nitro-p-toluylovej kyseliny (1,49 g, 7,1 mmol) v kyseline mravčej (10 ml) sa mieša 2 hodiny pri 100 °C. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa na ľad aalkalizuje sa na pH 10 koncentrovaným hydroxidom amónnym. Vytvorí sa hnedá zrazenina, ktorá sa odfiltruje a získa sa 7(4-metyl-5-nitrobenzimidazolyl)karboxamid ako hnedá tuhá látka.

7-Kyan-4-metyl-5-nitrobenzimidazol:

Zmes 7-(4-metyl-5-nitrobenzimidazolyl)karboxamidu (1,5 g, 7,0 mmol) voxychloride fosforitom (20 ml) a toluénom (20 ml) sa dve hodiny zahrieva na refluxnú teplotu vargónovej atmosfére. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a naleje sa na ľad a alkalizuje sa na pH 10 koncentrovaným hydroxidom amónnym.

Výsledná zmes sa extrahuje zmesou 3: 1 dichlór-metán/izopropyl alkohol (6 x 100 ml) a zmiešané extrakty sa vysušia na sírane horečnatom a rotačné sa odparia. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, vymyje sa zmesou 9 : 1 : 0,1 trichlórmetán/metánol/hydroxid amónny a získa sa 7-kyan-4-metyl-5nitrobenzimidazol ako žltá tuhá látka.

5-Amino-7-kyan-4-metylbenzimidazol:

Zmes 7-kyan-4-metyl-5-nitrobenzimidazolu (0,91 g, 4,5 mmol) a 10% paládia na uhlíku (100 mg) vmetánole (200 ml) sa nechá 14 hodín reagovať v atmosfére vodíka (1 atm) (101,3 kPa). Výsledná zmes sa prefiltruje cez Celit a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky (silikagél, 95 : 5 etylacetát : metánol) a získa sa 5-amino-7-kyan-4-metylbenzimidazol.

7-Kyan-5-izotiokyanato-4-metylbenzimidazol:

Do roztoku di-2-pyridyltionokarbonátu (1,02 g, 3,1 mmol) a 4dimetylaminopyridínu (25 mg, 0,21 mmol) v tetrahydrofuráne (350 ml) sa po kvapkách pridá roztok 5-amino-7-kyan-4-metylbenzimidazolu (0,36 g, 2,1 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml). Roztok sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa chromatograficky vyčistí (silikagél, 100% etylacetát) a získa sa 7-kyan-5-izotiokyanato-4-metylbenzimidazol ako špinavo biela tuhá látka.

N-5-(7-Kyan-4-metylbenzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočovina:

Roztok 7-kyan-5-izotiokyanato-4-metylbenzimidazolu (0,29 g, 1,35 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa po kvapkách pridá do roztoku etyléndiamínu (0,41 g,

6,8 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Biela zrazenina sa vytvorí po 15 minútovom miešaní roztoku pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa rotačné odparí a získa sa N-5-(7-kyan-4-metylbenzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočovina ako biela tuhá látka.

7-Kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol:

Do 500 ml skúmavky s guľatým dnom sa dá metánol (150 ml) a N-5-(7-kyanmetylbenzimidazolyl)-N’-2-aminoetyltiomočovina (0,31 g, 1,1 mmol). Táto zmes sa ľahko zahreje, aby sa získala homogénna zmes. K tejto zmesi sa pridá octan ortuťnatý (0,39 g, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa prefiltruje cez Celit a skoncentruje a získa sa 7-kyan-5-(2imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol ako biela pena.

Príklad 2

4-Etyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-metylbenzimidazol

3-(1-Hydroxyetyl)-6-metylanilín:

Do ľadovo studeného roztoku 4-metyl-3-nitoacetofénonu (25 g, 139 mmol) vmetánole (200 ml) sa počas 15 minút pridá tetrahydroboritan sodný (6,2 g, 163 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu, potom sa ochladí vodou. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a rotačné odparí a získa sa svetlohnedý viskózny olej. Olej sa zriedi s etylacetátom (200 ml), pridá sa 5% paládium na uhlíku (5 g) a zmes sa nechá 18 hodín reagovať s vodíkom pri 40 psi (275,8 kPa). Zmes sa potom prefiltruje na Celit a filtrát sa rotačné odparí a získa sa 3-(1-hydroxyetyl)-6metylanilín ako svetložltá pastovitá tuhá látka.

3-Etyl-6-metylacetanilid:

Zmes 3-(1-hydroxyetyl)-6-metylanilínu (21,3 g, 139 mmol), anhydrinu kyseliny octovej (28 ml, 296 mmol), trietylamínu (41 ml, 296 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,5 g, 4 mmol) v dichlórmetán© (200 ml) sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti.

Pridá sa metánol (50 ml) a zmes sa rotačné odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a soľankou, potom sa vysuší (síran horečnatý) a rotačné sa odparí. Zvyšok sa zriedi trifluóroctovou kyselinou (100 ml) a ochladí sa v ľadovom kúpeli. Pridá sa dietylsilán (35 ml, 270 mmol) a výsledná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (hexán:etylacetát:3:1) a získa sa 3-etyl-6-metylacetanilid ako penová tuhá látka.

2.4- Dinitro-3-etyl-6-metylacetanilid:

Do ľadovo studenej zmesi 3-etyl-6-metylacetanilidu (11,5 g, 64,8 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (90 ml) sa pomaly pridá dymová kyselina dusičná (7 ml). Zmes sa 30 minút mieša v ľadovom kúpeli a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje na ľad a tuhá látka, ktorá sa vytvorí, sa zachytí filtráciou a pod vákuom sa vysuší. Zmes 2,4-dinitro-3-etyl-6-metylacetanilidu a 4,5-dinitro-3etyl-6-metylacetanilidu sa rozdelí chromatograficky na silikagéli (hexán:etylacetát4:1 to 2:3).

2.4- Dinitro-3-etyl-6-metylanilín:

Zmes 2,4-dinitro-3-etyl-6-metylacetanilidu (4,0 g, 14,9 mmol), uhličitanu draselného (2,6 g, 19 mmol) a 6N kyseliny chlorovodíkovej (40 ml) v metánole (100 ml) sa 2 hodiny zahrieva na refluxnú teplotu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, hydroxidom amónnym sa nastaví pH 9 a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (trichlórmetán:metánol 9:1) a získa sa 2,4-dinitro-3etyl-6-metylanilín ako žltá tuhá látka.

4-Etyl-5-formamido-7-metylbenzimidazol:

Zmes 2,4-dinitro-3-etyl-6-metylanilínu (2,0 g, 8,9 mmol) a práškového železa (5,0 g, 90 mmol) v 90% mravčej kyseline (36 ml) sa 18 hodín zahrieva na refluxnú teplotu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zriedi sa metánolom (75 ml) a prefiltruje sa cez Celit. Filtrát sa rotačné odparí a vyčistí sa chromatograficky na silikagéli (trichlórmetán:metánol 9:1) a získa sa 4-etyl-5-formamido-7metylbenzimidazol ako hnedá tuhá látka.

5-Amino-4-etyl-7-metylbenzimidazol:

Zmes 4-etyl-5-formamido-7-metylbenzimidazolu (1,7 g, 8,36 mmol), uhličitanu draselného (2,0 g, 14,4 mmol) a 6N kyseliny chlorovodíkovej (34 ml) v metánole (34 ml) sa 1 hodinu zahrieva na refluxnú teplotu. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, hydroxidom amónnym sa nastaví pH 9 a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (trichlórmetán:metánol 9:1) a získa sa 5-amino-4-etyl7-metylbenzimidazol ako hnedá tuhá látka.

4-Etyl-5-izotiokyanato-7-metylbenzimidazol:

K zmesi di-2-pyridyltionokarbonátu (0,72 g, 3,11 mmol) a 4dimetylaminopyridínu (0,02 g) v etylacetáte (50 ml) sa po kvapkách pridá roztok 5amino-4-etyl-7-metylbenzimidazolu (0,42 g, 2,39 mmol) v etylacetáte (20 ml) a metánole (5 ml). Zmes sa 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa vyčistí filtráciou na krátkom stĺpci silikagélu, vymyje sa etylacetátom a získa sa 4-etyl-5-izotiokyanato-7-metylbenzimidazol ako hnedá tuhá látka.

4-Etyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-metylbenzimidazol, soľ trifluóroctovej kyseliny:

K zmesi etyléndiamínu (0,65 ml. 9,66 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridá suspenzia 4-etyl-5-izotiokyanato-7-metylbenzimidazolu (0,42 g, 1,93 mmol) v dichlórmetáne (50 ml). Zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa zriedi metánolom (100 ml) a pridá sa octan ortuťnatý (0,74 g, 2,32 mmol). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez Celit a tuhé látky sa premyjú metánolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa vyčistí preparatívne vysokotlakovou chromatografiou (HPLC) (stĺpec C18; prietoková rýchlosť 45 ml/min; rozpustný gradient: 0,1% trifluóroctová kyselina (vo vode)/acetonitril, začiatok pri 95/5 a pokračovanie do 0/100 počas 45 minút) a získa sa 4-etyl-5-(2-imidazolínylamino)-7-metylbenzimidazol ako soľ trifluóroctovej kyseliny.

Príklad 3

4-Cyklopropyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-metylbenzimidazol

Komerčne dostupná 1-(4-metylfenyl-)-1-cyklopropánkarboxylová kyselina reaguje s nitroniumtetrafluóroboritánom v sulfolane, aby sa získala 1-(4-metyl-3nitrofenyl)-1-cyklopropánkarboxylová kyselina. Tá sa premení na 1-(4-metyl-3nítrofenyl)-1-brómocyklopropán reakciou s oxidom ortuťnatým a brómom v dichlórmetáne. Redukciou zinkovým prachom v prítomnosti chloridu vápenatého sa vo vodnom etanole získa 5-cyklopropyl-2-metylanilín. Premena na 4-cyklopropyl-5(2-imídazolinylamíno)-7-metylbenzimidazol sa ukončí rovnakým spôsobom ako pri 4etyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-metylbenzimidazole (viď príklad 2).

Príklad 4

7-hydroxy-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol (2-lmidazolinylamino)-7-metoxy-4-metylbenzimidazol sa pripraví rovnakým spôsobom ako 4-etyl-5-(2-imidazolinylamino)-7-metylbenzimidazol s tou výnimkou, že sa použije 2-metoxy-5-metylacetanilid namiesto 3-etyl-6-metylacetanilidu (viď príklad 2). Rozštiepenie metyléteru sa docieli pyridínhydrochloridom a získa sa 7hydroxy-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol.

Príklad 5

4,6-Dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

5-Chlór-2,4-dinitro-m-xylén:

Do ľadovo studenej koncentrovanej kyseliny sírovej sa pridá 5-chlór-m-xylén (10,0 g, 71 mmol). Za intenzívneho miešania sa pomaly počas 30 minút pridáva tuhý dusičnan draselný (14,35 g, 0,14 mol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa 2 hodiny. Tuhá látka, ktorá sa vytvorí, sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi etanol/voda. Tento materiál sa ďalej chromatograficky vyčistí na silikagéli (hexán : etylacetát 95,5 : 5) a získa sa 5-chlór-

2,4-dinitro-m-xylén ako biela kryštalická tuhá látka.

5-Azido-2,4-dinitro-m-xylén

Zmes 5-chlór-2,4-dinitro-m-xylénu (707 mg, 3,1 mmol), azidu sodného (219 mg, 3,37 mmol) a Ν,Ν-dimetylformamidu (10 ml) sa 45 minút zahrieva na 80 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti, naleje sa do zmesi ľad/voda a extrahuje sa etylacetátom (3 x 50 ml). Zmiešané organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý), prefiltrujú sa a skoncentrujú sa rotačným odparovaním. Získa sa 5-azido-2,4-dinitrom-xylén ako žltohnedá tuhá látka.

4.6- Dimetyl-5-nitrobenzimidazol

Zmes 5-azido-2,4-dinitro-m-xylénu (650 mg, 2,7 mmol), 10% paládia na uhlíku (100 mg) a 80% kyseliny mravčej (20 ml) sa 30 minút zahrieva na 80 °C, ochladí sa na teplotu miestnosti a prefiltruje sa cez vrstvu silikagélu (vymyje sa vodou). Filtrát sa alkalizuje (pH 10) 28% hydroxidom amónnym a extrahuje sa etylacetátom (3 X 100 ml). Zmiešané organické vrstvy sa vysušia (síran horečnatý), prefiltrujú sa a skoncentrujú sa rotačným odparovaním. Získa sa 4,6-dimetyl-5-nitrobenzimídazol ako žltý olej.

5-Amino-4,6-dimetylbenzimidazol:

Heterogénna zmes 4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazolu (410 mg, 2,14 mmol) a 10% paládia na uhlíku (50 mg) v metánole (25 ml) sa nechá 16 hodín reagovať v atmosfére vodíka (1 atm) (101,3 kPa). Výsledná zmes sa prefiltruje cez Celit a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (dichlórmetán : metánol 95 : 5) a získa sa 5-amino-4,6dimetylbenzimidazol ako biela tuhá látka.

4.6- Dimetyl-5-izotiokyanatobenzimidazol:

Zmes 5-amino-4,6-dimetylbenzimidazolu (265 mg, 1,64 mmol), tetrahydrofuránu (20 ml), di-2-pyridyltionokarbonátu (584 mg, 1,81 mmol), a 4dimetylaminopyridínu (20 mg, 0,016 mmol) sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (hexán : etylacetát 50 : 50) a získa sa 4,6-dimetyl-5-izotiokyanatobenzimidazol ako špinavo biela tuhá látka.

4.6- Dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol:

Roztok 4,6-dimetyl-5-izotiokyanatobenzimidazolu (250 mg, 1,23 mmol) v dichlórmetáne (5 ml) sa po kvapkách pridá do roztoku etyléndiamínu (370 mg, 6,2 mmol) v dichlórmetáne (5 ml). Výsledná zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa rozpustí v metánole (10 ml) a k tomuto roztoku sa pridá octan ortuťnatý (390 mg, 1,23 mmol). Výsledná reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti, prefiltruje sa cez vrstvu silikagélu a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (70 : 30 : 0,5 dichlórmetán : metánol : hydroxid amónny) a získa sa 4,6-dimetyl-5(2imidazolinylamino)benzimidazol ako biela tuhá látka.

Príklad 6

6-Bróm-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol

Komerčne dostupný 2,6-dinitrotoluén sa premení * na 5-amino-4metylbenzimidazol podľa Schémy 1. Bromácia sa docieli reakciou s brómom v kyseline octovej. Syntéza sa potom dokončí podľa Schémy 5.

Príklad 7

7-Kyan-1,4-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

Táto zlúčenina sa pripraví kombináciou podľa Schémy 1 a 3 s použitím 3amino-2,6karboxamidu dinitro p-toluylovej kyseliny ako pri príprave Príkladu 1 .

Príklad 8

1,7-Dimetyl-4-etyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

Táto zlúčenina sa pripraví podľa Schémy 1. 2,4-Dinitro-3-etyl-6-metylanilín reaguje s paraformaldehydom v koncentrovanej kyseline sírovej, aby sa získal Nmetyl-2,4-dinitro-3etyl-6-metylanilín. Syntéza sa dokončí rovnakým spôsobom ako v prípade 4-etyl-5-(2imidazolinylamino)benzimidazolu (viď Príklad 2).

Príklad 9

2,4-Dimetyl-5-(imidazolinylamino)benzimidazol

2.3- Diamino-6-nitrotoluén:

K roztoku 3-metyl-2,4-dinitroanilínu (30 g) vo vriacom etanole (750 ml) sa počas 90 minút pridá po kvapkách roztok nonahydrátu sulfidu sodného (109,6 g) vo vode (750 ml). Na konci pridávania sa zmes 30 minút zahrieva na refluxnú teplotu, potom sa naleje na ľad (2000 g) a nechá sa stáť do roztopenia ľadu. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom a organická vrstva sa vysuší na sírane horečnatom a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, vymyje sa dichlórmetánom a získa sa 2,3-diamino-6-nitrotoluén ako oranžová tuhá látka.

2.4- Dimetyl-5-nitrobenzimidazol:

Zmes 2,3-diamino-6-nitrotoluénu (0,945 g, 5,65 mmol), koncentrovanej kyseliny sírovej (5 ml) a ľadovej octovej kyseliny (30 ml) sa zahrieva na refluxnú teplotu 2 hodiny. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa naleje na zmes podrveného ľadu (100 ml) a hydroxidu amónneho (100 ml) a extrahuje sa 20% metánolom v trichlórmetáne (2 X 400 ml). Zmiešané extrakty sa vysušia na uhličitane draselnom a rotačné sa odparia a získa sa 2,4-dimetyl-5-nitrobenzimidazol ako hnedá tuhá látka. Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

1-t-Butoxykarbonyl-2,4-dimetyl-5-nitrobenzimidazol:

Zmes 2,4-metyl-5-nitrobenzimidazolu (0,63 g, 4,3 mmol), di-t-butyl-dikarbonátu (0,24 g, 10,8 mmol), trietylamínu (0,725 ml, 5,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,05 g) v etylacetáte (45 ml) sa mieša pri teplote miestnosti počas noci. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, vymyje sa 10% etylacetátom v hexáne a získa sa 1-t-butoxykarbonyl-2,4-dimetyl-5-nitrobenzimidazol ako biela tuhá látka.

5-Amino-l-t-butoxykarbonyl-2 4-dimetylbenzimidazol:

K roztoku 1-t-butoxykarbonyl-2,4-dimetyl-5-nitrobenzimidazolu (1,26 g, 4,32 mmol) v metánole (15 ml)/etylacetáte (100 ml) sa pridá 10% paládium na uhlíku (0,1

g) a mravčan amónny (1,09 g, 17,3 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 3 hodiny, potom sa prefiltruje cez Celit s premytím tuhých látok metánolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, vymyje sa 20% etylacetátom v hexáne a získa sa 5-amino-l-t-butoxykarbonyl-2,4dimetylbenzimidazol ako biela tuhá látka.

1-t-Butoxykarbonyl-2,4-dimetyl-5-izotiokyanatobenzimidazol:

Roztok 5-amino-l-t-butoxykarbonyl-2,4-dimetylbenzimidazolu (l,l g, 4,2 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) sa pridá po kvapkách počas 30 minút k roztoku di-2pyridyltionokarbonátu (1,9 g, 8,2 mmol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,1 g) v dichlórmetáne (150 ml). Zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, potom sa rotačné odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli, vymyje sa 10 % etylacetát/hexáne a získa sa 1-t-butoxykarbonyl2,4-dimétyl-5izotiokyanatobenzimidazol ako biela tuhá látka.

N-(1-t-Butoxykarbonyl-2.4-dimetyl-5-benzimidazolyl)-N'-2-aminoetyltiomočovina:

Roztok 1 -t-butoxykarbonyl-2,4-dimetyl-5-izotiokyanatobenzimidazolinu (1,15 g, 3,8 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá po kvapkách počas 15 minút k 1,2etyléndiamínu (1,26 ml, 18,9 mmol) v roztoku dichlórmetánu (200 ml). Zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa 1 hodinu rozotiera v éteri (150 ml) pri teplote miestnosti. Tuhá látka sa potom odfiltruje a vysuší vo vákuu a získa sa N-(1-t-butoxykarbonyl-2,4dimetyl-5-benzimidazolyl)-N^,-2aminoetyltiomočovina ako biela tuhá látka.

2.4-Dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol:

Zmes N-(1 -t-butoxykarbonyl-2,4-dimetyl-5-benzimidazolyl)-N'-2aminoetyltiomočoviny (1,33 g, 3,66 mmol) a octanu ortuťnatého (1,45 g, 4,54 mmol} v metánole (150 ml) sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti. Výsledná čierna zmes sa pŕefiltruje cez Celit s premytím tuhých látok metánolom. Filtrát sa rotačné odparí a zvyšok sa vyčistí chromatograficky na krátkom stĺpci silikagélu, vymyje sa 10 % metánol/trichlórmetánom, ktorý obsahuje 1 hydroxidu amónneho. Frakcie obsahujúce produkt sa zbierajú a rotačné sa odparia a získa sa 2,4-dimetyl-5-(2imidazolinylamino)benzimidazol ako biela tuhá látka.

Príklad 10

H

7-Kyan-2,4-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

Táto zlúčenina sa pripraví podľa Schémy 4 z karboxamidu 3-amino-2,6dinitro- p-toluylovej kyseliny, pripravenej v Príklade 1.

Príklad 11

2-Amino-4,6-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

N-Acetyl-3,5-dimetylanilín:

Zmes 3,5-dimetylanilínu (20 g, 165 mmol), anhydridu kyseliny octovej (24 ml, 247 mmol) a trietylamínu (70 ml, 495 mmol) v dichlórmetáne (300 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa premyje vodou, vysuší (síran horečnatý) a rotačné sa odparí. Zvyšok sa rozotrie s hexánom a prefiltruje sa a získa sa N-acetyl-

3.5- dimetylanilín (25 g).

N-Acetyl-3,5-dimetyl-2,4-dinitroanilín:

K ľadovo studenému roztoku N-acetyl-3,5-dimetylanilínu (25 g, 153 mmol) v koncentrovanej kyseline sírovej (500 ml) sa pridá dusičnan draselný (48 g, 474 mmol). Zmes sa mieša 45 minút pri 0 °C, potom I5 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do zmesi voda/ľad a extrahuje sa trichlórmetánom. Extrakt sa vysuší (síran horečnatý) a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (30 % etylacetát/hexán) a získa sa N-acetyl-3,5-dimetyl2,4-dinitroanilín (14,6 g).

3.5- Dimetyl-2,4-dinitroanilín:

Zmes N-acetyl-3,5-dimetyl-2,4-dinitroanilínu (14,6 g, 57 mmol), metoxidu sodného (25 % hmotnostný roztok v metánole) (26 ml) a metánolu (200 ml) sa 90 minút zahrieva na refluxnú teplotu. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a trichlórmetán. Organická vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a rotačné sa odparí. Zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli (25 % etylacetát/hexán) a získa sa 3,5-dimetyl-2,4-dinitroanihn (8,0 g) ako oranžová tuhá látka.

1,2-Diamino-3,5-dimetyl-4-nitrobenzén:

Roztok 3,5-dimetyl-2,4-dinitroanilínu (1,5 g, 7 mmol) v etylacetáte (100 ml) sa nechá 2 hodiny reagovať s vodíkom pri atmosférickom tlaku. Zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa rotačné odparí a získa sa 1,2-diamino-3,5-dimetyl-4-nitrobenzén (1,25 g) ako červená tuhá látka.

2-Amino-4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazol.·

Zmes 1,2-diamino-3,5-dimetyl-4-nitrobenzénu (0,87 g, 4,83 mmol) a brómkyanu (0,87 g, 7,73 mmol) v metánole (50 ml) sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa rotačné odparí a získa sa 2-amino-4,6-dimetyl-5nitrobenzimidazol. Produkt sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.

2-(t-Butoxykarbonyl)amino-4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazol:

Zmes 2-amino-4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazolu (1,3 g, 6,31 mmol), di-ŕ-butyl dikarbonátu (2.5 ml 1M roztoku v tetrahydrofuráne, 7,56 mmol), trietylamínu (2.6 ml, 18,9 mmol) a dimetylaminopyridínu (0,1 g) v 20% metánol/etylacetáte (60 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa rotačné odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi trichlórmetán a 3% vodný uhličitan sodný. Organická vrstva sa vysuší (síran horečnatý) a rotačné sa odparí. Zvyšok sa vyčistí chromatograficky na silikagéli (30% etylacetát/hexán) a získa sa 2-(t-butoxykarbonyl)amino-4,6-dimetyl-5nitrobenzimidazol.

5-Amino-2-(ŕ-butoxykarbonyl)amino-4 6-dimetylbenzimidazol:

Suspenzia 2-(t-butoxykarbonyl)amino-4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazolu (0,625 g, 2,04 mmol) v etanole (70 ml) sa nechá 15 hodín reagovať s vodíkom pri tlaku 45 psi (310,3 kPa). Zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa rotačné odparí a získa sa 5amino-2-(tbutoxykarbonyl)amino-4 6-dimetylbenzimidazol (0,5 g).

2-Amino-4,6-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol:

Zmes 5-amino-2-(Lbutoxykarbonyl)amino-4,6-dimetylbenzimidazolu (0,4 g, 1,44 mmol), di-2-pyridyl-tionokarbonátu (1,0 g, 4,32 mmol), dimetylaminopyridínu (0,1 g) v dichlórmetáne (40 ml) a metánole (2 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 15 hodín. Táto zmes sa potom pomaly pridá k roztoku 1,2-etyléndiamínu (0.6 ml, 8,97 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 1 hodinu. Zmes sa rotačné odparí a zvyšok sa rozotrie s etylacetátom a prefiltruje sa. Tuhá látka sa suspenduje v metanole (300 ml), pridá sa octan ortuťnatý (0,56 g, 1,75 mmol) a výsledná zmes sa 15 hodín mieša pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje cez Celit a filtrát sa rotačné odparí. Zvyšok sa vyčistí preparatívnou HPLC (stĺpec C4, rozpúšťadlový gradient: 0,1 % trifluóroctová kyselina (vo vode)/acetonitril, začiatok pri 95/5 a pokračovanie do 0/100) a získa sa 2-amino-4,6-dimetyl-5-(2imidazolinylamino)benzimidazol ako soľ trifluóroctovej kyseliny.

Príklad 12

2-Amino-6-bróm-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol

Táto zlúčenina sa pripraví kombináciou Schémy 1 a 4. Komerčne dostupný

2,6-dinitrotoluén sa premení na 2,3-diamino-6-nitrotoluén podľa Schémy 2. Reakcia s brómkyanom poskytne 2-amino-4-metyl-5-nitrobenzimidazol. Po ochrane aminoskupiny terc.butoxykarbonylovou skupinou sa zlúčenina redukuje hydrogenáciou (paládium na uhlíku) a bromáciou (bróm, octan sodný, octová kyselina) sa získa 5-amino-6-bróm-2-terc.butoxykarbonylamino-4metylbenzimidazol. Vytvorenie 5-(2-imidazolinylaminovej) skupiny sa dokončí zvyčajným spôsobom a terc.butoxykarbonylová skupina sa rozštiepi reakciou s brómovodíkovou kyselinou a získa sa 2-amino-6-bróm-5-(2-imidazolinylamino}-4-metylbenzimidazol.

Príklad 13

2-Kyano-4,6-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

2-Amino-4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazol (ako bol pripravený v Príklade 11) sa premení na 2-kyano-4,6-dimetyl-5-nitrobenzimidazol reakciou s dusičnanom sodným a kyselinou tetrafluórboritou, následnou reakciou s kyanidom medi. Syntéza 2kyano-4,6-dimetyl-5-(2-imidazolinylamino) benzimidazolu sa potom dokončí podľa Schémy 5.

Príklad 14

6-Bróm-2-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol

2-Amino-4-metyl-5-nitrobenzimidazol (viď Príklad 12) sa premení na 2-kyan-4metyl-5-nitrobenzimidazol najprv reakciou s dusičnanom sodným a kyselinou tetrafluórboritou za tvorby diazóniovej soli, následnou reakciou s kyanidom medi.

Redukcia skupiny 5-nitro, následnou bromáciou (bróm, octová kyselina) sa získa 5- amino-6-bróm-2-kyan-4-metylbenzimidazol. Syntéza sa potom dokončí podľa

Schémy 5.

Príklad 15

2-Fluór-7-kyan-5-(2-imidazolinylamino)-4-metylbenzimidazol

Karboxamid 3-amino-2,6-dinitro p-toluylovej kyseliny sa premení na 7karboxamido-2-diazo-4-metyl-5-nitrobenzimidazoltetrafluórborítan podľa Schémy 4. Premena na 7-karbox-amido-2-fluór-4-metyl-5-nitrobenzimidazol sa docieli tepelným rozkladom diazóniovej soli. Syntéza sa potom dokončí rovnakým spôsobom ako v Príklade 1.

Príklad 16

4-Etyl-2-fluór-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol

2,4-Dinitro-3-etyl-6-metylanilín (viď Príklad 2) reaguje so sulfidom sodným a získa sa 1,2-diamino-3-etyl-6-metyl-4-nitrobenzén. Reakciou s brómkyanom sa získa 2-amino-4-etyl-7metyl-5-nitrobenzimidazol. Tento sa premení na 2-diazo-4-etyl-7metyl-5-nitrobenzimidazoltetrafluórboritan dusičnanom sodným a kyselinou tetrafluórboritou. Tepelný rozklad diazóniovej soli poskytne 4-etyl-2-fluór-7-metyl-5nitrobenzimidazol. Premena na 4-etyl-2-fluór-5-(2-imidazolinylamino)benzimidazol sa dokončí podľa Schémy 5.

Príklady 17 až 39

Zlúčeniny všeobecného vzorca

kde R¹, R², R³, R⁴, a R⁵ sú špecifikované v nasledujúcej tabuľke. Zlúčeniny z Príkladov 17 až 39 sa pripravia použitím spôsobov, ktoré sú opísané vo vyššie uvedených príkladoch.

Príklad	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵
17	metyl	H	kyan	H	bróm
18	metyl	H	kyan	H	chlór
19	metyl	H	kyan	H	hydroxy
20	metyl	H	hydroxy	H	H
21	metyl	H	hydroxy	metyl	H
22	metyl	H	hydroxy	H	metyl
23	metyl	H	hydroxy	H	fluór
24	metyl	H	hydroxy	H	bróm
25	metyl	H	hydroxy	H	chlór
26	metyl	bróm	H	H	fluór
27	metyl	bróm	H	H	bróm
28	metyl	bróm	H	H	hydroxy
29	metyl	bróm	H	metyl	H
30	metyl	chlór	H	H	H

31	metyl	chlór	H	metyl	H
32	metyl	chlór	H	H	amino
33	metyl	chlór	H	H	fluór
34	metyl	chlór	H	H	bróm
35	metyl	chlór	H	H	metyl
36	metyl	metyl	H	metyl	H
37	metyl	metyl	H	H	hydroxy
38	metyl	metyl	H	H	fluór
39	metyl	metvl	H	H	bróm
40	metyl	metyl	metyl	H	H
41	metyl	bróm	metyl	H	H
42	etyl	H	bróm	H	H
43	etyl	H	chlór	H	H
44	etyl	H	hydroxy	H	H
45	etyl	H	chlór	metyl	H
46	cyklopropyl	H	bróm	H	H
47	cyklopropyl	H	chlór	H	H
48	cyklopropyl	H	hydroxy	H	H
49	cyklopropyl	H	metyl	metyl	H

Prostriedky

Ďalším cieľom tohto vynálezu sú prostriedky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, alebo jej farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľný nosič. Ako je použité v tomto dokumente, výraz „bezpečné a účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, dostačujúce na významné vyvolanie kladnej zmeny v stave, ktorý má byť liečený, ale tak dostatočne nízke, aby sa zabránilo vážnym vedľajším účinkom (pri rozumnom pomere prínosu k riziku) v rámci správneho lekárskeho posudzovania. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa bude meniť podľa veku a fyzického stavu liečeného, vážnosti stavu, časového trvania liečby, podstaty súčasného liečenia, konkrétneho použitého farmaceutický prijateľného nosiča a podobných činiteľov v rámci znalostí a skúseností praktikujúceho lekára.

Prostriedky podľa tohto vynálezu výhodne obsahujú od 0,0001 % to 99 % hmotnostných zlúčenín podľa tohto vynálezu, výhodnejšie od 0,01 % do 90 %; rovnako výhodne od 10 % do 50 %, rovnako výhodne od 5 % do 10 %, rovnako výhodne od 1 % do 5 % a rovnako výhodne od 0,1% do 1%.

Okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahujú prostriedky farmaceutický prijateľný nosič. Výraz „farmaceutický prijateľný nosič, ako je použité v tomto dokumente, znamená jedno alebo viacero kompatibilných tuhých alebo kvapalných riedidiel alebo zapúzdrovacích zložiek, ktoré sú vhodné na podávanie človeku alebo nižšiemu živočíchovi. Výraz „kompatibilné, ako je použité v tomto dokumente, znamená, že zložky prostriedku sú schopné byť zmiešané so zlúčeninou podľa tohto vynálezu a jedna s druhou takým spôsobom, že neexistuje vzájomná reakcia, ktorá by podstatne znížila farmaceutickú účinnosť prostriedku v podmienkach zvyčajného použitia. Farmaceutický prijateľné nosiče musia mať prirodzene dostatočne vysokú čistotu a dostatočne nízku jedovatosť, aby boli spôsobilé na podávanie liečeným ľuďom alebo nižším živočíchom.

Niekoľko príkladov zložiek, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo zložky sú cukry, napríklad laktóza, glukóza a sacharóza; škroby, napríklad kukuričný škrob, zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty, napríklad sodná karboxymetylcelulóza, etylcelulóza a metylcelulóza; práškovaný tragant, slad; želatína; talok; tuhé mazivá, napríklad stearová kyselina a magnéziumstearát; síran vápenatý; jedlé oleje, napríklad arašidový olej, bavlnený olej, sezamový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z teobrómy; polyoly, napríklad propylénglykol, glycerol, sorbitol, manitol a polyetylénglykol; algínová kyselina; emulgátory, napríklad Tweens®; zvlhčovacie činidlá, napríklad laurylsulfát sodný; farbiace činidlá; ochuťovacie činidlá; tabletizačné činidlá; stabilizátory; antioxidanty; konzervačné činidlá; voda bez pyrogénov; izotonický fyziologický roztok; a fosforečnanové ústojné roztoky.

Voľba farmaceutický prijateľného nosiča, ktorý má byť použitý v spojení so zlúčeninou podľa tohto vynálezu, je v podstate daná spôsobom, akým sa má zlúčenina podávať.

Ak sa má zlúčenina podľa tohto vynálezu vstrekovať injekciou, tak výhodný farmaceutický prijateľný nosič je sterilný fyziologický roztok so suspenzným činidlom, ktoré je kompatibilné s krvou a jeho pH bolo nastavené na 7,4.

Výhodný spôsob podávania zlúčenín podľa tohto vynálezu je ústne. Výhodné formy dávkovacej jednotky sú preto tabletky, kapsule, žuvacie tabletky a pod. Takáto forma dávkovacej jednotky obsahuje bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré je výhodne od 0,01 mg do 200 mg, výhodnejšie od 0,1 mg do 50 mg, výhodnejšie ešte od 0,5 mg do 25 mg, rovnako výhodné od 1 mg do 10 mg. Farmaceutický prijateľné nosiče, vhodné na prípravu foriem dávkovacej jednotky na ústne podávanie, sú v technike známe. Tabletky príznačne obsahujú farmaceutický kompatibilný adjuvans ako inertné riedidlá, napríklad uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, manitol, laktózu a celulózu; spojivá, napríklad škrob, želatínu a sacharózu; dezintegrátory, napríklad škrob, alginovú kyselinu a kroskarmelózu, mazivá, napríklad magnéziumstearát, steárovú kyselinu a talok. Klzné činidlá, napríklad oxid kremičitý, sa použijú na zlepšenie charakteristiky tekutosti práškovej zmesi. Farbivá, napríklad farbivá FD & C sa pridajú pre vzhľad. Sladidlá aochuťovacie činidlá, napríklad aspartam, sacharín, mentol, mäta pieporná a ovocné príchute, sú prospešnými adjuvans pre žuvacie tabletky. Kapsule príznačne obsahujú jedno alebo viac zhora uvedených tuhých riedidiel. Výber nosičových zložiek závisí od druhotných požiadaviek, napríklad od chuti, nákladov a skladovateľnosti, ktoré nie sú kritické pre ciele podľa tohto vynálezu a ktoré ľahko odborníci v odbore zvládnu.

Ústne prostriedky rovnako zahrňujú kvapalné roztoky, emulzie, suspenzie a pod. Farmaceutický prijateľné nosiče, vhodné na prípravu takýchto prostriedkov, sú v technike známe. Takéto kvapalné ústne prostriedky výhodne obsahujú od 0,001 % do 5 % zlúčeniny podľa tohto vynálezu, výhodnejšie od 0,01 % do 0,5 %. Typické zložky nosičov pre sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie zahrňujú etanol, glycerol, propylénglykol, polyetylénglykol, tekutú sacharózu, sorbitol a vodu. Pre suspenziu príznačné suspenzačné činidlá zahrňujú metylcelulózu, sodnú karboxymetylcelulózu,

Avicel® RC-591, tragant a alginát sodný; typické zvlhčovacie činidlá zahrňujú lecitín a polysorbát 80; a príznačne zahrňujú konzervačné činidlá metylparaben a benzoát sodný. Ústne kvapalné prostriedky rovnako často obsahujú jednu alebo viac zložiek, napríklad sladidiel, ochuťovacích látok a farbív, ktoré boli uvedené hore.

Ďalšie spôsoby podávania, prospešné na dosiahnutie systematického dodávania zlúčenín podľa tohto vynálezu, zahrňujú podkožné, vnútrožilové, podjazykové a lícne dávkovacie formy. Takéto prostriedky príznačne obsahujú jednu alebo viac rozpustných plnív, napríklad sacharózu, sorbitol a manitol; a spojív, napríklad želatínu, mikrokryštalickú celulózu, karboxymetylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu. Rovnako zahrnuté sú vyššie uvedené klzné činidlá, mazadlá, sladidlá, farbivá, antioxidanty a ochuťovacie činidlá.

Výhodný spôsob podávania zlúčeniny podľa tohto vynálezu je miestne podávanie na miesto, kde je požadovaný účinok: do nosa na zníženie nosného prekrvenia, vdychovacie prostriedky na astmu, očné kvapky, gély a krémy na očné poruchy.

Výhodné prostriedky do nosa podľa tohto vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Takéto prostriedky výhodne obsahujú od 0,001 % do 5 % zlúčeniny podľa tohto vynálezu, výhodnejšie od 0,01 % do 0,5 %. Takéto prostriedky rovnako príznačne obsahujú bezpečné a účinné množstvo konzervačných činidiel, napríklad benzalkoniumchlorid a timerosal; stabilizujúce činidlá napríklad fosforečnan a octan; tonizačné činidlá, napríklad chlorid sodný; antioxidanty, napríklad kyselinu askorbovú; aromatické činidlá; a kyseliny a zásady na nastavenie pH týchto vodných prostriedkov, pokiaľ je to potrebné.

Výhodné inhalačné/atomizačné prostriedky podľa tohto vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, suspenzie a suché prášky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčenín podľa tohto vynálezu. Takéto prostriedky výhodne obsahujú od

0,1 % do 50 % zlúčeniny podľa tohto vynálezu, výhodnejšie od 1 % do 20 %. Takéto prostriedky sú príznačné v zásobníku s pripojeným atomizačným zariadením. Takéto prostriedky rovnako príznačne obsahujú hnacie činidlá, napr. chlórfluórované uhľovodíky 12/11 a 12/114; rozpúšťadlá, napríklad vodu, glycerol a etanol; stabilizátory, napríklad askorbovú kyselinu, disiričitan sodný; konzervačné činidlá, napríklad cetylpyridiniumchlorid a benzalkoniumchlorid; tonizačné činidlá, napríklad chlorid sodný; a ochuťovacie činidlá, napríklad natriumsacharín.

Výhodné prostriedky do očí podľa tohto vynálezu zahŕňajú vodné roztoky, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Takéto prostriedky výhodne obsahujú od 0,0001 % do 5 % zlúčeniny podľa tohto vynálezu, výhodnejšie od 0,01 % do 0,5 %. Takéto prostriedky rovnako príznačne obsahujú jedno alebo viac konzervačných činidiel, napríklad benzalkoniumchlorid, timerosal, fenylhydrargyriumacetát; vehikulá, napríklad poloxaméry, modifikované celulózy, povidon a vyčistenú vodu; tonizačné činidlá, napríklad chlorid sodný, manitol a glycerol; ústojné činidlá, napríklad octan, citran, fosforečnan a boritan; antioxidanty, napríklad disiričitan sodný, butylovaný hydroxytoluén a acetylcysteín; kyseliny a zásady na nastavenie pH týchto prostriedkov, pokiaľ je to treba.

Doplnkové liečivé účinné látky

Prostriedky podľa tohto vynálezu voliteľne obsahujú ďalšie liečivé účinné látky. Neobmedzujúce príklady liečivých účinných látok, ktoré je možné začleniť do týchto prostriedkov, zahrňujú:

Antihistaminiká:

Hydroxyzine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 400 mg; Doxylamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 3 do 75 mg; Pyrilamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 6,25 do 200 mg; Chlorpheniramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 do 24 mg; Phenindamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 6,25 do 150 mg; Dexchlorpheniramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 0,5 do 12 mg; Dexbrompheniramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 0,5 do 12 mg; Clemastine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 do 9 mg; Diphenhydramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 6,25 do 300 mg; Azelastine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 140 do 1680 p,g (pri dávkovaní do nosa); od 1 do 8 mg (pri dávkovaní ústami); Acrivastine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 do 24 mg; Levocarbastine (môže byť podávaný ako liek do nosa alebo do očí), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 800 p,g; Mequitazine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 5 do 20 mg; Astemizole, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 5 do 20 mg; Ebastine; Loratadine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 5 do 40 mg; Cetirizine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 5 do 20 mg; Terfenadine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 30 do 480 mg; terfenadinové metabolity; Promethazine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 6,25 do 50 mg; Dimenhydrinate, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 12,5 do 400 mg; Meclizine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 6,25 do 50 mg; Tripelennamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 6,25 do 300 mg; Carbinoxamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 0,5 do 16 mg; Cyproheptadine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2 do 20 mg; Azatadine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 0,25 do 2 mg; Brompheniramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 do 24 mg; Triprolidine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 0,25 do 10 mg; Cyclizine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 12,5 do 200 mg; Thonzylamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od

12,5 do 600 mg; Pheniramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 3 do 75 mg; Cyclizine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 12,5 do 200 mg a ďalšie.

Lieky tlmiace kašeľ

Kodeín, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2,5 do 120 mg; Hydrocodone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2,5 do 40 mg; Dextromethorphan, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2,5 do 120 mg; Noscapine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 3 do 180 mg; Benzonatate, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 600 mg; Diphenhydramine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 12,5 do 150 mg; Chlophedianol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 12,5 do 100 mg; Clobutinol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 20 do 240 mg; Fominoben, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 80 do 480 mg; Glaucine; Pholcodine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 do 40 mg; Zipeprol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 75 do 300 mg; Hydromorphone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 0,5 do 8 mg; Carbetapentane, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 S do 240 mg;

Caramiphen, Levopropoxyphene, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 200 mg a ďalšie.

Protizápalové lieky, výhodne nesteroidné protizápalové lieky - NSAIDS (NonSteroidal Antiinflammatories):

Ibuprofen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 3200 mg; Naproxen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 62,5 do 1500 mg; Sodium naproxen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 110 do 1650 mg; Ketoprofen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 300 mg; Indoprofen, Indomethacin, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 200 mg; Sulindac, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 75 do 400 mg; Diflunisal, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 125 do 1500 mg; Ketorolac, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 10 do 120 mg; Piroxicam, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 10 do 40 mg; Aspirín, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 80 do 4000 mg; Meclofenamate, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 400 mg; Benzydamine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 200 mg; Carprofen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 75 do 300 mg; Diclofenac, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 200 mg; Etodolac, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 1200 mg; Fenbufen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 300 do 900 mg; Fenoprofen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 3200 mg; Flurbiprofen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 300 mg; Mefenamová kyselina, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 250 do 1500 mg; Nabumetone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 250 do 2000 mg; Phenylbutazone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 400 mg; Pirprofen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 800 mg; Tolmetin, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 1800 mg a ďalšie.

Bolesť utišujúce lieky:

Acetaminophen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 80 do 4000 mg; a ďalšie vrátane narkotických a nenarkotických bolesť utišujúcich liekov.

Vykašlávanie uľahčujúce lieky/lieky odstraňujúce zahlienenie:

Guaifenesin, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 2400 mg; NAcetylcysteine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 600 mg; Ambroxol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 15 do 120 mg; Bromhexine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 4 do 64 mg; Terpin-hydrát, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 1200 mg; jodid draselný, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 250 mg a ďalšie.

Atropiniká, výhodne podávané do nosa alebo ústne:

Ipratroprium (výhodne do nosa), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 42 do 252 gg; Atropinsulfát (výhodne ústne), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 10 do 1000 gg; Belladonna (výhodne ako extrakt), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 15 do 45 mg ekvivalentov; Skopolamin, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 400 do 3200 gg; Scopolamine-methobromide výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2,5 do 20 mg; Homatropine-methobromide, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2,5 do 40 mg; Hyoscyamine (výhodne ústne), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 125 do 1000 gg; Isopropramide (výhodne ústne), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 5 do 20 mg; Orphenadrine (výhodne ústne), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 400 mg; Benzalkoniumchlorid (výhodne do nosa) výhodne a 0,005 do 0,1 % roztok a ďalšie.

Stabilizátory žírnych buniek, výhodne podávané do nosa alebo ústne:

Cromalyn, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 10 do 60 mg; Nedocromil, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 10 do 60 mg; Oxatamide, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 15 do 120 mg; Ketotifen, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 1 do 4 mg; Lodoxamide, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 3000 gg a ďalšie.

LT-antagonisty:

Zileuton a ďalšie.

Metylxantíny:

Caffeine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 65 do 600 mg; Theophyllene, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 25 do 1200 mg; Enprofylline; Pentoxifylline, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 400 do 3600 mg; Aminophylline, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 800 mg; Dyphylline, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 1600 mg a ďalšie.

Antioxidanty alebo radikálové inhibítory:

Askorbová kyselina, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 10 000 mg; Tokoferol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 2 000 mg; Etanol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 500 do 10 000 mg a ďalšie.

Steroidy, výhodne do nosa podávané steroidy:

Beklomethasone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 84 do 336 pg; Fluticasone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 400 pg; Budesonide, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 64 do 256 pg; Mometasone; Triamcinolone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 110 do 440 pg; Dexamethasone, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 168 do 1 008 pg; Flunisolide, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 300 pg; Prednisone (výhodne ústne), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 5 do 60 mg; Hydrocortisone (výhodne ústne), výhodne v dávkovacom rozmedzí od 20 do 300 mg a ďalšie.

Látky spôsobujúce rozšírenie priedušiek, výhodne na inhaláciu:

Albuterol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 90 do 1080 pg; 2 do 16 mg (pri dávkovaní ústne); Epinephrine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 220 do 1320 pg; Ephedrine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 15 do 240 mg (pri dávkovaní ústne); 250 do 1000 pg (pri dávkovaní do nosa); Metaproterenol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 65 do 780 pg alebo 10 do 80 mg pri dávkovaní ústne; Terbutaline, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 2400 pg; od 2,5 do 20 mg pri dávkovaní ústne; Isoetharine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 340 do 1360 pg; Pirbuterol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 2400 pg; Bitolterol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 370 do 2220 pg; Fenoterol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 100 do 1200 pg; od 2,5 do 20 mg (pri dávkovaní ústne); Rimeterol, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 1600 pg; Ipratroprium, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 18 do 216 pg (inhalácia) a ďalšie.

Protivírusové látky:

Amantadine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 200 mg; Rimantadine, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 50 do 200 mg; Enviroxime; Nonoxinols, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 2 do 20 mg (výhodne vo forme do nosa); Acyclovir, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 200 do 2000 pg (ústne); od 1 do 10 mg (výhodne vo forme do nosa); Alpha-lnterferon, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 3 to 36 medzinárodných jednotiek; Beta-lnterferon, výhodne v dávkovacom rozmedzí od 3 do 36 medzinárodných jednotiek a ďalšie.

Účinné látky očných liekov:

Acetylcholínesterázové inhibítory, napr. echothiophate od 0,03 % do 0,25°% v roztoku na miestne použitie a ďalšie.

Účinné látky na tráviacu sústavu:

Proti hnačke, napr. loperarnide od 0,1 mg do 1,0 mg na dávku a salicylát bizmutnatý od 25 mg do 300 mg na dávku a ďalšie.

Účinná látka môže byť využiteľná na viac ako jedno z vyššie uvedených použití a s takýmito použitiami sa rovnako jasne počíta. Takéto prekrývanie je v technike známe a nastavenie dávok a pod. na prispôsobenie sa liečebnému postupu je v medziach schopností skúseného lekárskeho praktika.

Spôsoby použitia

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú využiteľné na liečenie mnohých porúch, ktoré liečenie vyžadujú, vrátane napríklad porúch dýchania, očných porúch, porúch tráviacej sústavy, porúch, ktoré sú spojené s činnosťou sympatickej nervovej sústavy, migrény, periférnych bolestí a porúch, pri ktorých zúženie ciev bude prínosom.

Výhodné cesty podávania sú ústne; do nosa; mimočrevne; pod kožu; a miestne.

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu sa týka spôsobu na zabránenie alebo liečenie nosného prekrvenia podávaním bezpečného a účinného množstva predmetnej zlúčeniny človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý je postihnutý alebo je nebezpečie, že bude postihnutý nosným prekrvením. Takéto nosné prekrvenie je spojené s ľudskými ochoreniami alebo s poruchami, ktoré zahrňujú, ale nie sú na nich obmedzené, sezónny alergický zápal sliznice nosnej, akútne vírusové infekcie horných ciest dýchacích, zápal vedľajších nosných dutín, celoročný zápal nosnej sliznice a cievohybný zápal sliznice nosnej. Každé podávanie dávky predmetnej zlúčeniny je v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, ešte výhodnejšie od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg zlúčeniny. Výhodné je podávanie takýchto dávok ústne alebo do nosa. Početnosť podávania predmetnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je výhodné od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od dvakrát do štyrikrát denne. Takéto dávky a početnosť dávkovania sú rovnako výhodné na liečenie ďalších dýchacích stavov, napríklad zápal stredného ucha, kašľa, COPD a astmy.

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu sa týka spôsobu zabraňovania alebo liečenia zeleného zákalu podávaním bezpečného a účinného množstva predmetnej zlúčeniny cicavcovi, ktorý je postihnutý alebo pri nebezpečí, že bude postihnutý zeleným zákalom. Pokiaľ je podávané systematicky, tak každé podávanie dávky predmetnej zlúčeniny je výhodne v rozmedzí od 0,0001 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,001 mg/kg do 0,5 mg/kg. Pri použití dávkovania do oka sa výhodne podáva príznačný objem (napríklad 1 alebo 2 kvapky) kvapalného prostriedku, ktorý obsahuje od 0,0001 % do 5 % predmetnej zlúčeniny, výhodnejšie od 0,01 % do 0,5% zlúčeniny. Stanovenie presného dávkovania a režimu je v kompetencii skúseného odborníka. Podávanie do oka takých dávok je výhodné. Početnosť podávania predmetnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je výhodné od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od jeden do štyrikrát denne.

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu sa týka spôsobu na zabránenie alebo liečenie migrény podávaním bezpečného a účinného množstva predmetnej zlúčeniny človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý je postihnutý alebo je nebezpečie, že bude postihnutý migrénou. Každé podávanie dávky predmetnej zlúčeniny je výhodne v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, ešte výhodnejšie od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Výhodné je podávanie takýchto dávok ústne alebo do nosa. Početnosť podávania predmetnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je výhodné od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od dvakrát do štyrikrát denne.

Ďalšie hľadisko tohto vynálezu sa týka spôsobov na zabránenie alebo liečenie funkčných črevných porúch, napríklad hnačiek, podávaním bezpečného a účinného množstvo predmetnej zlúčeniny človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý je postihnutý alebo je nebezpečie, že bude postihnutý hnačkou. Každé podávanie dávky predmetnej zlúčeniny je výhodne v rozmedzí od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg zlúčeniny, výhodnejšie od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg zlúčeniny, ešte výhodnejšie od 0,1 mg/kg do 1 mg/kg. Výhodné je podávanie takýchto dávok ústne. Početnosť podávania predmetnej zlúčeniny podľa tohto vynálezu je výhodne od jeden do šesťkrát denne, výhodnejšie od dvakrát do štyrikrát denne.

Dávky na dosiahnutie požadovaného účinku je možné meniť podľa toho, aký je ošetrovaný pacient, podľa liečeného stavu, podľa vážnosti liečeného stavu, cesty podávania atd.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady prostriedkov a spôsobov

Nasledujúce neobmedzujúce príklady ilustrujú predmetný vynález. Nasledujúce príklady prostriedkov a spôsobov neobmedzujú vynález, ale poskytujú pomoc skúsenému odborníkovi na prípravu a použitie zlúčenín, prostriedkov a spôsobov podľa tohto vynálezu. V každom prípade je možné nahradiť ďalšie zlúčeniny v medziach vynálezu, napríklad zlúčeninu uvedenú dole s podobným výsledkom. Skúsený odborník ocení to, že príklady poskytujú pomoc a je možné ich meniť na základe stavu liečenia a pacienta.

Príklad A

Prostriedok ústna tabletka

Zložka	Množstvo v tabletke (mg)
Zlúčenina z Príkladu 1	20,0
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102®)	80,0
Difosforečnan vápenatý	96,0
Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil®)	1,0
Stearát horečnatý	3.0
Celkom	200,0
Pacient trpiaci nosným prekrvením zhltne jednu tabletku. Prekrvenie podstatne zníži.
Príklad B
Prostriedok žuvacia tabletka
Zložka	Množstvo v tabletke (mg)
Zlúčenina z Príkladu 2	15,0
Manitol	255,6
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101 ®)	100,8
Dextrinovaná sacharóza (Di-Pac®)	99,5

Náhrada pomarančovej príchute	4,2
Natriumsacharín	1.2
Stearová kyselina	15,0
Stearát horečnatý	3,0
Žltá farba č. 6 FD&C	3,0
Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil®)	2.7
Celkom	600,00
Pacient trpiaci nosným prekrvením žuje a prehltne jednu tabletku. Prekrvenie
sa podstatne zníži.
Príklad C
Prostriedok tabletka pod jazyk
Zložka	Množstvo v tabletke (mg)
Zlúčenina z Príkladu 3	2,00
Manitol	2,00
Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 101®)	29,00
Príchuť mäty piepornej	0,25
Natriumsacharín	0.08
Celkom	33,33
Pacient trpiaci nosným prekrvením si vloží jednu tabletku pod jazyk a nechá ju
rozpustiť. Prekrvenie sa rýchlo a podstatne zníži.
Príklad D
Prostriedok roztok do nosa
Zložka	Prostriedok (% hm./obj.)
Zlúčenina z Príkladu 4	0,20
Benzalkoniumchlorid	0,02
Timerosal	0,002

d-Sorbitol 5,00

Glycín 0,35

Aromatické látky 0,075

Čistená voda _____________q.s.*

Celkom 100,00

*) q.s. = podľa potreby

Desatina ml prostriedku sa nastrieka rozprašovačom do obidvoch nosných dierok pacienta trpiaceho nosným prekrvením. Prekrvenie sa podstatne zníži.

Príklad E Prostriedok gél do nosa

Zložka	Prostriedok (% hm./obj.)
Zlúčenina z Príkladu 5	0,10
Benzalkoniumchlorid	0,02
Timerosal	0,002
Hydroxypropylmetylcelulóza (Metolose 65SH4000®) Aromatické látky Chlorid sodný (0,65%) Celkom	1,00 0,06 _ 100,00

Jedna pätina ml prostriedku sa aplikuje ako kvapky z kvapátka do každej nosnej dierky pacienta trpiaceho nosným prekrvením. Prekrvenie sa podstatne zníži.

Príklad F

Prostriedok inhalačný aerosol

Zložka

Prostriedok (% hm./obj.)

Zlúčenina z Príkladu 1

Alkohol

5,0

33,0

0,1

0,2 qs.

100,00

Askorbová kyselina Mentol

Natriumsacharín Urýchľovač (F12, F114) Celkom

Pacient trpiaci astmou inhaluje dva vstreky aerosolového prostriedku z dávkovacieho inhalátora. Astmatický stav sa účinne zmierni.

Príklad G

Miestny očný prostriedok

Zložka hm./obj.)

Prostriedok (%

Zlúčenina z Príkladu 70,10

Benzalkoniumchlorid0,01

EDTA0,05

Hydroxyetylcelulóza (Natrosol M®)0,50

Disiričitan sodný0,10

Chlorid sodný (0,9%) q.s.

Celkom 100,00

Jedna desatina ml prostriedku sa podá priamo do každého oka pacienta so zeleným zákalom. Vnútroočný tlak sa podstatne zníži.

Príklad H

Očný kvapalný prostriedok mg mg

Zložka

Množstvo/15 ml dávka

Zlúčenina z Príkladu 1

Chlorpheniraminemaleát

Propylénglykol	1,8	9
Etanol (95%)	1,5	ml
Metanol	12,5	mg
Eukalyptový olej	7,55	mg
Ochuťovadlá	0,05	ml
Sacharóza	7,65	g
Karboxymetylcelulóza (CMC)	7,5	mg
Mikrokryštalická celulóza a sodná CMC (Avicel RS 591®)	187,5	mg
Polysorbát 80	3,0	mg
Glyceroi	300	mg
Sorbitol	300	mg
Červeň č. 40 FD&C	3	mg
Natriumsacharín	22,5	mg
Metafosforečnan sodný	44	mg
Monohydrát citranu sodného	28	mg
Čistená voda	q.s.
Celkom	15	ml

Pacient s nosným prekrvením, nádchou, kýchaním, alergickým zápalom nosnej sliznice, zhltne jednu 15 ml dávku kvapalného prostriedku. Prekrvenie, nádcha a kýchanie sa účinne zníži.

Príklad J

Očný kvapalný prostriedok

Zložka Množstvo/15 ml dávka

Zlúčenina z Príkladu 7	30	mg
Sacharóza	8,16	g
Glyceroi	300	mg
Sorbitol	300	mg
Metylparaben	19,5	mg

Propylparaben	4,5	mg
Mentol	22,5	mg
Eukalyptový olej	7,5	mg
Ochuťovadlá	0,07	ml
Červeň č. 40 FD&C	3,0	mg
Natriumsacharín	30	mg
Čištená voda	q.s.
Celkom	15	ml

Pacient s nosným prekrvením zhltne jednu 15 ml dávku kvapalného prostriedku. Prekrvenie sa podstatne zníži.

Príklad K

Prostriedok ústna tableta

Zložka

Množstvo v tablete (mg)

Chlorpheniraminemaleát, USP*

Zlúčenina z Príkladu 8

4,0

Mikrokryštalická celulóza, NF130,0

Škrob Starch 1500100,0

Stearát horečnatý, USP2,0

Celkom240,0

*) USP = United States Pharmacopeia - Liekopis USA

Na uvoľnenie nosného prekrvenia následkom všeobecného nachladnutia, senné nádchy alebo ďalších alergií horných dýchacích ciest, alebo spojeného so zápalom vedľajších nosných dutín; na uvoľnenie nádchy, kýchania a dráždivého slzenia očí, ktoré môže nastať pri alergickom zápale nosnej sliznice. Obnoví sa voľnejšie dýchanie nosom. Dospelý nad 12 rokov berie jednu tabletu každé štyri hodiny.

Príklad L

Prostriedok ústna tableta

Zložka	Množstvo v tablete (mg)
Loratadine	5,0
Zlúčenina z Príkladu 9	12,0
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP	12,0
Stearát horečnatý, USP	2,0
Laktóza, bezvodá, USP	200,0
Celkom	231,0

Na uvoľnenie symptómov spojených so zápalom nosnej sliznice, napríklad kýchaním, výtokov hlienov a nosného prekrvenia. Dospelí od 12 rokov a vyššie berú jednu tabletu každých dvanásť hodín.

Príklad M

Prostriedok ústna kapsula

Zložka	Množstvo v kapsule
(mg)
Naproxen sodný bezvodý, USP	220,0
Zlúčenina z Príkladu 10	6,0
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP	6,0
Stearát horečnatý, USP	2,0
Povidon K-30, USP	10,0
Talok, USP	12,0
Mikrokryštalická celulóza, NF	44,0
Celkom	300,0

Na uvoľnenie symptómov spojených so všeobecným nachladnutím, zápalom vedľajších nosných dutín alebo chrípkou vrátane nosného prekrvenia, bolenia hlavy, horúčky, bolenia tela a bolestí. Dospelí od 12 rokov a vyššie berú dve kapsule každých dvanásť hodín.

Príklad N

Prostriedok ústna tableta

Zložka

Acetamainophen, USP Zlúčenina z Príkladu 1 Hydroxypropylmetylcelulóza, USP Oxid kremičitý, koloidný, NF Predželatínovaný škrob, NF Stearát horečnatý, USP

Celkom

Množstvo v tablete (mg)

500,0

6,0

30,0

50,0

4,0

596,0

Na uvoľnenie prekrvenia nosa/nosných dutín a tlaku bolestí dutín hlavy spojených so zápalom nosnej sliznice, senné nádchy, alergií horných ciest dýchacích alebo všeobecného nachladnutia. Dospelí od 12 rokov a vyššie berú jednu tabletu každých šesť hodín.

Príklad O

Prostriedok ústna kapsula

Zložka Naproxen sodný bezvodý, USP Loratadine

Zlúčenina z Príkladu 3 Hydroxypropylmetylcelulóza, USP Stearát horečnatý, USP

Povidon K-30, USP

Talok, USP

Mikrokryštalická celulóza, NF Celkom

Množstvo v kapsuli (mg)

220,0

2,5

6,0

2,0

10,5

12,0

44,0

303,0

Na uvoľnenie symptómov spojených s alergickým zápalom nosnej sliznice, napríklad kýchania, výtoku hlienov z nosa, nosného prekrvenia, bolestí vo vedľajších nosných dutinách a bolestiach hlavy. Dospelí od 12 rokov a vyššie berú dve kapsule každých dvanásť hodín.

Príklad P

Prostriedok ústna tableta

Zložka

Množstvo v tablete (mg)

Naproxen sodný bezvodý, USP220,0

Chlorpheniraminmaleát, USP6,0 » Zlúčenina z Príkladu 26,0

Hydroxypropylmetylcelulóza, USP12,0

Stearát horečnatý, USP2,0

Povidon K-320, USP10,0

Talok, USP12,0

Mikrokryštalická celulóza, NF44,0

Celkom312,0

Na uvoľnenie symptómov následkom všeobecného nachladnutia, chrípky, sennej nádchy alebo iných alergií horných ciest dýchacích alebo spojených so zápalom vedľajších nosných dutín; uvoľnenie nádchy, kýchania a dráždivého slzenia očí, ktoré môžu nastať pri alergickom zápale nosnej sliznice. Uvoľňujú sa bolesti hlavy, horúčka, telesná bolesť a bolesti. Obnovuje sa voľnejšie dýchanie nosom. Dospelí od 12 rokov a vyššie berú jednu tabletu každých šesť hodín.

Príklad Q

Prostriedok ústna tableta

Množstvo v tablete

Zložka

(mg)
Acetaminophen, USP	500,0
Loratadine	1,3
Zlúčenina z Príkladu 4	3,0
Hydroxypropylmetylcelulóza, USP	3,0
Oxid kremičitý, koloidný, NF	30,0
Predželatinovaný škrob, NF	50,0
Stearát horečnatý, USP	2,7

Celkom

590,0

Na uvoľnenie symptómov spojených so zápalom vedľajších nosných dutín, napríklad kýchania, výtoku hlienov z nosa, nosného prekrvenia, bolestí vo vedľajších nosných dutinách a bolestí hlavy. Dospelí od 12 rokov a vyššie berú jednu tabletu každých sesť hodín.

Príklad R

Prostriedok ústna tableta

Množstvo v tablete

Zložka (mg)

Zlúčenina z Príkladu 1

20,0 Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102®)80,0

Difosforečnan vápenatý96,0

Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil®)1,0

Stearát horečnatý, USP3,0

Celkom200,0 podstatne zmenší.

Pacient trpiaci migrénou zhltne jednu tabletu. Bolesť a predzvesť migrény sa Príklad S

Prostriedok ústna tableta

Množstvo v tablete

Zložka (mg)

Zlúčenina z Príkladu 1

20,0 Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102®)80,0

Difosforečnan vápenatý96,0

Pyrogénny oxid kremičitý (Cab-O-Sil®)1,0

Stearát horečnatý, USP3,0

Celkom

200,0

Pacient trpiaci hnačkou zhltne jednu tabletu. Hnačka sa podstatne zmenši.

Ďalšie príklady kombinácií účinných látok sa predpokladajú. Príklady liekov, ktoré sa kombinujú s primárnou účinnou látkou, sú uvedené v US patentu č. 4,552,899, Sunshine a koľ, začlenenom týmto do odkazov. Všetky ďalšie odkazy, uvádzané v tomto opisu, sú týmto začlenené do odkazov tohoto dokumentu.

Hoci boli opísané konkrétne uskutočnenia tohto vynálezu, tak odborníkom v technike budú zrejmé rôzne zmeny a prispôsobenia tohto vynálezu bez odchýlenia sa od ducha a rámca tohto vynálezu. Zámerom je pokryť, v pripojených nárokoch, všetky prispôsobenia, ktoré sú v rámci tohto vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina so štruktúrou všeobecného vzorce:

kde (a) R¹ je alkyl;

(b) R² je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, alkylu, metoxy, kyanu a halogénu;

(c) R³ je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, metylu, hydroxy, kyanu a halogénu;

(d) R⁴ je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, metylu, etylu a izopropylu;

(e) R⁵ je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, metylu, amino, metoxy, hydroxy, kyanu a halogénu;

(f) za predpokladu, že aspoň jedno z R², R³, R⁴ alebo R⁵ je iné ako vodík alebo fluór;

(g) za predpokladu, že keď R¹ je metyl a ako R², tak R⁵ sú vodík, je R³ iné ako metyl alebo halogén;

(h) za predpokladu, že R³ je kyan, je R¹ metyl; a t akýkoľvek tautomér vyššie uvedenej štruktúry alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, alebo jeho biohydrolyzovateľný ester, amid alebo imid.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R⁴ je vodík alebo metyl.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, kde R² a R⁵ sú nezávisle vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z vodíka, metylu a halogénu.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R¹ je metyl a R³ je kyan alebo hydroxy.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, 2 alebo 3, kde R¹ je etyl alebo cyklopropyl a R³ je vybrané zo skupiny, ktorá sa skladá z metylu, hydroxy a halogénu.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 7kyan-S-(2-imidazolinamino)-4metylbenzi- midazol, 7-hydroxy-5-(2-imidazolinylamino)4-metylbenzimidazol, 4-etyl-5-(2imidazolinylamino)-7-metylbenzimidazol a 4cyklopropyl-5-(2-imidazolinylamino)-
7-metylbenzimidazol.

7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že sa skladá z:

(a) bezpečného a účinného množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov a (b) z farmaceutický prijateľného nosiča.
8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým , že sa ďalej skladá z jednej alebo viacerých účinných látok, vybraných zo skupiny, ktorá sa skladá z antihistaminika, lieku tlmiaceho kašeľ, stabilizátora žírnych buniek, LTantagonistu, vykašliavanie uľahčujúceho lieku/lieku odstraňujúceho zahlienenie, antioxidantu alebo radikálového inhibítora, steroidu, látky spôsobujúcej rozšírenie priedušiek, protivírusovej látky, bolesť utišujúceho lieku, protizápalovej látky, účinnej látky pre tráviacu sústavu a účinnej látky očného lieku.
9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na výrobu liekov na liečenie alfa-2 sprostredkovaných porúch u človeka alebo iného cicavca.
10. Použití podľa nároku 9, kde porucha je vybraná zo skupiny, ktorá sa skladá z dýchacej poruchy, očnej poruchy, poruchy tráviace ústrojenstva, poruchy spojenej s pôsobením sympatickej nervovej sústavy, migrény, periférnej bolesti a poruchy, kde zúženie ciev poskytne prínos.

Upravené - došli na Medzinárodný úrad 199-04-14 Pôvodný nárok 1 opravený, ostatné prečíslované