TW505642B - 5-substituted benzimidazole compounds with improved metabolic stability - Google Patents

Description

JUJOH-Z 五、發明說明（1) 技術領域 本發明b亡 類中斜紅有關某些經取代的苯並咪唑化合物，其在靈長 歸备叙二陳代謝有經改進之抗性。本化合物為《腎上腺受 次nn北 」用於口療α激動劑相關之失調症。 發明背景 KL ! «Α _ I素能受體，激動劑，拮抗劑及結構與本發明相 a物揭示於以下參考文獻中：Timmermans，ρ,Β,Μ. Τ· Chiu & Thoolen, n12.1 a

Adrenergic Receptors", Comprehensive Medicinal Che in i s trj，Vol · 3，Membranes & Receptors，P· G.

Sammes & J· b· Taylor, eds.' Pergamon Press (1990), pp. 133-185 ； Timmermans, P.B.M.W.M. & P.A. van Zw i eten, " a -Adrenoc eptor Agonists and

Antagonists", Drugs of the F utu re, Vo 1. 9， N o. 1， (January, 1 9 84 ), pp. 4 1 - 5 5 ； Meg ens, A.A.H.P., J. E· Ley sen, F.H.L. Awouters & C.J.E. Niemegeers, "Further Validation of in vivo and in vitro

Pharmacological Procedures for Assessing the a x and a2 — Selectivity of Test Compounds : (2) a -Adrenoceptor Agonists", European Journal of Pharmacology， Vol. 129 (1986), pp. 57-64 » Timmermans, P.B.M.W.M., A. de Jonge, M.J.iM.C. Thoolen, B. W i 1 f f e r t, H. Ba t i nk & P. A. van Zwieten， "Quantitative Relationships between

505642 五、發明說明（2) a-Adrenergic Activity and Binding Affinity of α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists", Journal of Medicinal Chemistry, Vo 1. 27 ( 1 984 ) pp. 495-503; van M eel， J. C. A. , A. de Jonge, P.B. M. W. M. Timmermans & P. A. van Zwieten， "Selectivity ο i Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors

in the Normotensive R a tM , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vo 1. 219, No. 3 (1981), pp. 7 60 -7 6 7 ； Chapleo, C. B., J. C. Doxey，P. L. Myers, M. Myers, C. F. C. Smith & M. R. Stillings, "Effect of 1,4-Di oxany1

Substitution on the Adrenergic Activity of Some

Standard a -Adrenoreceptor Agents", European Journal of Medicinal Chemistry，Vo 1. 24 ( 1 98 9 ), pp. 619-622 ；Chapleo, C.B., R.C.M. Butler, D.C. England, P. L. Myers, A. G . Roach, C. F . C. Smith, M. R. Stillings & I. F. Tulloch, "Heteroaromatic

Analogues of the a2 — Adrenoreceptor Partial Agonist C1 οn i d i n en, J. Med, Chem. ， Vo L 3 2 ( 1 98 9 ), pp, 1627-1630 » Clare, K. A. , M.C. Scrutton & N.T. Thompson, "Effects of a2 — Adrenoceptor Agonists and o f Related Compounds on Aggregation of, and on

Adenylate Cyclase Activity in, Human Platelets1'

苐7頁 505642 五、發明說明（3)

Br. J. Pharmac.，Vo 1 · 82 ( 1 9 84 )， pp· 467 —476 ;美國 專利案No· 3，890，319，由Danielewicz， S n a r e y &

Thomas公告於1975年6月17日；及美國專利案No. 5, 091，528 ，由011!(：11〇以31^1公告於19 9 2 年2月25曰。 α - 2腎上腺素能激動劑可用於治療各種失調症，包括： 呼吸道失調症（如氣喘，鼻充血，C0PD，咳漱，纖維囊 腫），胃腸道失調症（如下痢，可刺激之腸症候群），眼失 調症（如青光眼），心血管失調症（如心肌絕血，休克，心 律不整，心絞痛，充血性心衰竭），良性的前列腺肥厚及 偏頭痛。然而，在技藝中所揭示的許多化合物及結構上與j 本發明相關者並非α -2腎上腺受·體選擇性（如其與其他的 α受體交互作用，如α- 1腎上腺受體）。當欲治療α - 2相 關的或α - 2調介之失調症時，α - 2腎上腺受體選擇性是欲 求的。例如，具有顯著α -1腎上腺能作用之α - 2腎上腺素 能激動劑，已知可引起心血管副作用，如高血壓。此外， 在技藝中揭示的許多化合物及與本發明結構相關者，具有 顯著的中樞神經系統（CNS)活性，具可造成非欲求之副作 用，如嚴重的鎮靜作用。 也可觀察到某些α腎上腺能激動劑，在靈長類中會接受ip 充份的代謝轉形作周。此代謝轉形作兩造成母化合物之失 去活性，或形成與母化合物不同藥理概況之活性代謝物。 本發明特別重要的是代謝轉形作用，其在某些α腎上腺能 苯並咪唑上發生，其為週邊作用的α-2-腎上腺受體選擇 性激動劑。在苯並咪唑環上代謝Ν-曱基化作甩可造成化合

505642 五、發明說Μ (4) 物，（1 )為失去活性的；（2 )為α -2腎上腺受體拮抗劑； (3)在其他非經求受體上有加強之活性，如在α -1腎上腺 受體；及/或（4)對於CNS活性有增加之潛力。因此，對於 具週邊作用之選擇性α - 2腎上腺素能化合物仍有不斷之需 求，其具較低的CNS活性，且可抗阻代謝轉形至非欲求化 合物。 發明要點 本發明是有關具下式結構之化合物：

其中= (a) R 1是烷基； (b) R2選自下列包括：氫，烷基，曱氧基，氰基及鹵； (c) ?3選自下列包括：氫，曱基，羥基，氰基及鹵； (d) R4選自下列包括：氫，甲基，乙基及異丙基； (e) R 5選自下列包括：氫，曱基，胺基，曱氧基，羥 基，氰基及鹵； (ί )限制條件為R 2，R3，R4或R 5至少一者非氫或氟； (g:;限制條件為當R1是曱基且R2及R5均為氫時，R3非曱 基或© ; (h)限制條件為當R3是氰基，R1是曱基；及

第9頁 505642 五、發明說明（5) 上述結構之任何互變異構體，或其藥學上可接受之鹽， 或可生物水解之酯，醯胺或醯亞胺。 本發明化合物可用於治療許多醫學失調症，包括如：呼 吸失調症，眼失調症，胃腸失調症，與交感神經系統活性 有關之失調症，偏頭痛，週邊疼痛，及其中血管收縮可提 供益處之失調症。因此，本發明進一步提出含有這些化合 物之醫藥組合物。本發明進一步提出利用這些化合物或含 彼之組合物治療的方法。 詳細說明 術語及定義 "烷基π是具有1至3個碳原子之未經代之飽和或不飽和碳 氫化物鏈。烷基鏈可為直，分支或環化。較佳的烷基為曱 基、乙基及環丙基。 π可生物水解的醯胺"指本發明化合物之醯胺，其於活體 内易為個體的轉化，生成本發明具活性之化合物。 "可生物水解的醋”指本發明化合物之酯，其易轉化生成 本發明之活性化合物。 · "鹵π ，π鹵素”或π鹵化物”是氯，溴，氟或碘。較佳的鹵 是氯，溴及碘。較佳的鹵是氣及溴。 π藥學上可接受之鹽π是在任何酸性（如羧基）基團上形成 之陽離子鹽，或在任何鹼性（如胺基）基團上形成之陰離子 鹽。此種鹽有許多是技藝上已知的，如述於World Patent Publication 87/05297， Johnston et ai，公告於1987 年9 月1 1日，己列為此中參考。較佳的陽離子鹽包括鹼金屬鹽

第10頁 505642 五、發明說明（6) (如納及鉀），驗土金屬鹽（如鎮及#5)及有機鹽。較佳的陰 離子鹽包括鹵化物，磺酸鹽，羧化物，磷酸鹽等。在此鹽 中清楚包括加成鹽，其可有一個光學中心。例如，可自本 發明化合物中製備對掌性酒石酸鹽，且此定義包括對掌性 鹽。 π靈長類”包括人類。 化合物 本發明是有關具以下結構之化合物

在以上結構中，R 1是烷基。較佳的R 1是曱基，乙基或環 丙基。 在以上結構中，R2是氫，烷基，曱氧基，氰基或鹵。較 佳的R2是氫，烷基或氰基。又較佳的R2是曱基或鹵。 在以上結構中，R3是氫，曱基，羥基，氰基或鹵。較佳 的R3是氰基或羥基，當R1是曱基。又較佳的R3是氰基，當 R1是曱基。較佳的R3是曱基或鹵，當R1非曱基。 在以上結構中，R4是氫，甲基，乙基或異丙基。較佳的 R4是氫或曱基，以氫為最佳。 在以上結構中，R 5是氫，曱基，胺基，甲氧基，羥基， 氰基或鹵。較佳的R5是氫，曱基或鹵。 505642 年<^7[

〗者非氫或氟 案號 87119586 五、發明說明（7) 此 在以上結構中，R2，R3， 外，當R1是曱基，R2及R5均為氫，則R3非曱基或鹵。最後 當是氰基，R1是曱基。 本發明包括以上結構之互變異構體。例如當示出分子之 互變異構體D時（見下文），應了解包括互變異構體E。因 此，所揭示之一種互變異構型係揭示個別及所有的互變異 構體。

D

生以發 之 體劑離 ，氟 可 可本型式合機學陰 鹽三 上 物在用型組有醫性 酸， 構 合均资基鹼物之酸 鹽鹽 - 結化式之鹼由動鹽為 ：酸 其 。型宜性自對在不 此醋 及 鹽二合活與有且， 於， ， 成此較於當具，性 限鹽 鹽加且是當其鹽言特 系氫 成 酸，鹽相是。而益 但酸 加 成用成是好者物有 ，硫 酸 '形使加上較式動之。下， t 一可式酸統酸型乳有壞以鹽 接胺a型，傳之鹽哺固破括酸 可亞驗.鹽中用鹽受對中所包硫 上醯份成子使成接如鹼用例， 學及充加例之加可，態作實物 藥胺有酸些型酸上子由副鹽化 括醯物及某鹽備學離自何成碘 包，合式在，製醫陰在任加氫 也酯化型。上於生之此之酸， 明之明鹼内際用產害如成的物 發解發態圍實。可無，造合化 本水本由範。用，當下所適溴 物 自明式使時相量子 氫

O:\56\56046.ptc 第12頁 2001.08. 07.012 505642 五、發明說明（8) 醋酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽，檸檬酸鹽，延胡案酸鹽，曱 酸，硬脂酸鹽，丁二酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，己二酸 鹽，戊二酸鹽，乳酸鹽，丙酸鹽，丁酸鹽，酒石酸鹽，曱 烧石黃酸鹽，三氟曱烧石黃酸鹽，對位-曱苯石黃酸鹽，硫酸十 二酯鹽，環己烷胺基磺酸鹽等。然而，在本發明範圍内之 其他適合的醫學上可接受鹽為衍自其他無機及有機酸者。 驗性化合物之酸加成鹽可以許多方法製備。例如，自由態 鹼可溶於含有適合酸之水醇溶液中，再由溶液蒸發分離出| 鹽。另外，其可由自由態驗與酸在有機溶劑中反應而製 備，如此鹽可被直接分離。當分離鹽很困難時，其可以第Φ 二種有機溶劑沈澱，或可由溶液濃縮而得。 雖然驗性化合物之醫學上可接受鹽為較佳，所有的酸加 成鹽均在本發明範圍之内。所有的酸加成鹽均可充作自由 i鹼型之來源，即使特定鹽本身僅希望充作中間產物。例 如，當僅就純化或鑑定目的形成鹽時，或當是充作中間物 丨以利用離子交換步驟製備醫學上可接受的鹽時，這些鹽清 \ I楚地為本發明的一部份。 | 本發明化合物可用於治療各種疾病，失調症及由α - 2腎 |上腺受體或α - 2腎上腺受體活性的調控之狀況。所此中所‘ |用的"疾病π ，π失調症"及”狀況"均可互換使用。如此所用| |的，由”以α -2腎上腺受體所調控”或”以2腎上腺受體 |

丨活性所調控π術語所描述之失調症係指其中α - 2腎上腺受 I 'ί |體活性是舒緩失調症有效方法之失調症，狀況或疾病，或 疾病或失調症一種以上的生物表徵；或是干擾生物聯級中

第13頁 505642 I五、發明說明（9) 一個以上的點，造成失調症或應為基礎失調症負責；或舒 緩失調症的一種以上症狀。因此，接受”調控π之失調症， 包括： • α - 2活性之缺乏是失調症或一種以上生物表徵之π原因π 所在，其中活性因感染，刺激，内在刺激物或其他某些原 因而遺傳地改變； •疾病或失調症或可觀察到之表徵或疾病或失調症之表徵 可因α - 2活性而舒緩。α - 2活性之缺乏本必在原因上和疾 病或失調症或其可觀察之表徵有關； • α - 2活性干擾部份的生化或細胞聯級，其造成或和疾病^ 或失調症有關。在此方面，α - 2·活性改變了聯級，且因此 控制疾病，狀況或失調症。 本發明化合物為具周邊選擇性之α - 2腎上腺受體激動 劑。α - 2腎上腺受體分佈在中樞神經系統之内及外側。因 此如，以可呈現較高度中樞神經系統活性之化合物為較 丨 佳，但並不限於應用於中樞神經系統適應症，如某些心血 管失調症（如高血壓），疼痛，物質濫用及/或戒斷現象。 經由中樞作用，其意味著在周邊α-2腎上腺受體上有作用 外，在中樞神經系統的α - 2腎上腺受體上也有某些作用。j 周邊作用之化合物對於治療下列較佳，但亦不限於此：] 呼吸失調症，眼失調症，偏頭痛，某些心血管失調症及某I 些胃腸失調症。所謂周邊作用表示這些化合物並不容易穿j 越血腦障壁，因此主要作用在周邊之α-2腎上腺受體上。 此外，這些化合物進一步的作用特異性可由選送作同物至

第14頁 505642 五、發明說明（ίο) 活性欲求區域而達成（如局部投藥至眼，鼻黏膜或呼吸 道），由是可減少全身性曝露。此周邊選擇性化合物具減 少的CNS副作用潛力，特別就鎮靜作用而言。技藝中有可 運用之方法可決定何化合物之中樞作用略少於他者。 本發明化合物並無或僅有弱的a - 1激動劑活性，且少有 或無中樞神經系統作用，即使全身給藥亦然。 因此本發明化合物特別可用於治療呼吸失調症，包括與 過敏有關之鼻充血，傷風，及其他鼻失調症（以及黏膜充 血之續發病症，如鼻竇炎以及中耳炎），咳嗽，慢性阻塞 性肺疾及氣喘。在有效劑量下，頃發現可避免非欲求之副 作周。 · 本發明化合物可用於治療眼失調症，如眼壓過高，青光 @艮，充血，結膜炎及葡萄膜炎。 本發明化合物也可用於控制胃腸失調症，如下痢，可刺 激之腸症候群，胃酸分泌過多及胃潰瘍。 本發明化合物也可用於與交感神經系統活性有關之疾病 及失調症，包括高血壓，心肌絕血，心再輸注傷害，心絞 痛，心律不整，心衰竭及良性前列肥厚。 本發明化合物也可用於偏頭痛之預防或急性治療。 本發明化合物也可用於治療和各種失調症有關的周邊疼 痛狀態（如周邊神經痛）。 本發明化合物也可罔於其中血管收縮，特別是靜脈，可 提供益處的其他疾病及失調症，包括菌血或心因性休克， 、晉|_内壓過高，痒瘡、靜脈官能不足，及絕經期湖紅。

第15頁 505642 五、發明說明（11) 這些化合物的藥理活性及選擇性，可利用已發表之試驗 步驟來決定。化合物之α - 2選擇性，可在各種已知具有 α - 2例或α - 1受體之組織中經由偵測受體結合親和力及試 管内功能潛力而決定（如見The a - 2 Adrenergic Receptors, L.E. Limbird， ed. ， Humana Press，

Cl i f ton， NJ ·)。以下的活體内分析法通常在齧齒類或其 他種類中進行。中樞神經系統活體以須測鎮靜指數之運動 活性來決定。（如見Spyraki，C. & H. Fibiger， "Clonidine-induced Sedation in Rats ： Evidence for Mediation by Postsynapt i c Alpha一2 Adrenoreceptors" , Jou rna 1 of Neural Transmission， V〇1. 5 4 ( 1 9 8 2 )， p p · 1 5 3 - 1 6 3 )。鼻去充血劑活性則利用 充作鼻呼吸道抗性估計之鼻壓計來偵測（如見，Sa 1 em， S. & E. Clemente, n A New Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity", Archives of Otolaryngology，Vo 1. 9 6 (1972)，pp. 524- 5 2 9 ) 〇 抗青 光眼活性由眼内壓之偵、測而決定。（如見P o 11 e r， D .， "Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics", Pharmacological Reviews，Vo 1. 13 (1 9 8 1 )， p p · 1 3 3 - 1 5 3 )。抗下痢活性由化合物抑制前列腺 素-誘生之下病活性來決定。（如見T h ο 1 1 a n d e r， Μ ·，P .

He 1 1 s t rom & T. Svensson, "Suppression o f Castor Oil — Induced Diarrhea by Alpha — 2 Adrenoceptor Agonists", Alimentary Pharmacology and

第16頁 505642 五、發明說明（12)

Thexapeutic^, Vo 1 · 5 (1 99 1 )， pp· 2 5 5-2 6 2 )。治療可 刺激性腸症候群之效力由偵測化合物減少由於壓力誘使排 泄物增加之能力來決定。（如見B ar 0 ne，f .， J . De ega η, W. Price, P. Fowler, J. Fondacaro & H. Ormsbee III， "Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and colonic transit", American Journal of Physiology, Vo 1. 2 5 8 ( 1 9 9 0 )，pp. G3 2 9-G 3 3 7 )。抗潰瘍及減少胃酸過多之效力由這些化合物 減少胃酸生成之能力來決定（如見丁32卜383(1，1(.，厂 Chariot, M. Del Tacca & C. Roze, "Effect of a 2 - A adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secret ion in the ratM, British Journal of Pharmacology， V〇l. 106 (1992)， pp. 790-796)。抗氣 喘活性由須測化合物在與肺挑戰有關之支氣管收縮之作用 而決定，如吸入抗原。（如見Chang, J. J. Musser & J.

Hand, "Effects of a Novel Leuko tr i ene D4 Antagonist with 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase Inhibitory Activity, Wy-45, 911，on Leukotriene-D4-and An t i gen - I n du ced Bronchoconstriction in Guinea φ Pig’’， International Archives o f Allergy and Appl ied Immunology，Vo 1. 86 (1988)，pp. 48-54 ； and

Delehunt， J., A. Perruchound, L. Yerger， B.

Marchette, J. Stevenson & W. Abraham, "The Role of Slow-Reacting Substance of Anaphylaxis in the Late

第17頁 505642 五、發明說明（13)

Bronchial Response After Antigen Challenge in Allergic Sheep’’，American Reviews of Respiratory Disease，Vol. 130 (1984)，pp· 748-754)。在咳漱上之 活性由偵測咳嗷對呼吸挑戰之反應次數及潛伏期而決定， 如吸入檸檬酸。（如見Callaway， J. & R· King, "Effects of Inhaled a 2-Adrenoceptor and GABAB Receptor Agonists on Citric Acid-Induced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs1 丨，European Journal of Pharmacology，Vo 1. 2 2 0 ( 1 9 9 2 ), pp, 1 8 7 - 1 9 5 )。這些化合物之解交感活性由偵測血漿兒茶紛胺 減少而定（如見，R. Urban, B. Szabo & K. Starke n Involvement of peripheral presynapt i c inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxon i dine, rilmenidine and UK 14，304”， European Journal of Pharmacology，Vo 1. 2 8 2 (1995)，pp. 2 9 - 3 7 )或由腎交感神經活性減少（如見F e n g， Q ·， S ·

Car 1sson, P. Thoren & T. Hedner，M Effects of clonidine on renal sympathetic nerve activity, natriuresis and diuresis in chronic congestive heart failure rats"， Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，Vo 1. 2 61 (1992)，pp. 1 1 2 9- 1 1 3 5 )，針對其在心臟衰竭及良性前列腺肥大之益處 可提供基礎。這/些化合物之降血壓作用可由直接測出平均 血壓降低而知（如見Timmermans， P. & p. Van Zwieten，

第18頁 505642 五、發明說明（14) 丨丨 Central and peripheral a - adrenergic effects of some imidazolidines’’，European Journal of Pharmacology, Vo 1 · 45 ( 1 977 )，pp. 2 29-2 36 )。臨床研 究證明α - 2激動劑在預防手術中心肌絕血上之有益作用。 (如見，Talke， P·， J· Li， U· Jain， J· Leung， Κ· Drasner, M. Hollenberg & D. Mangano, "Effects of Perioperative Dexmede tom i d i ne infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery1 丨，Anesthesiology，V o1. 82 (1995)，pp· 620-633)且可預防心絞痛（見如 Wright， R，A·， Ρ· Decroly， Τ· Kharkevitch & Μ· Oliver， "Exercise Tolerance in Angina is Improved by M i vaze ro1-- an a 2-Adrenoceptor Agonist"， Cardiovascular Drugs and Therapy, Vo 1. 7 ( 1 9 93 )， pp. 929-934)。這些化合物在心再輸送傷害上之效力可由 偵測心肌壞死及嗜中性球浸潤之效力證明。（如見 Weyrieh, A., X. Ma, & A. Lefer, nThe Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat”，

Circulation，V o 1 · 8 6 ( 1 9 9 2 )，pp · 2 7 9 - 2 8 8 )。這些化 合物之心抗心律不整作用可由偵測抑制烏本苷誘生之心律 不整而證明（如見Thomas， G. & P· Stephen， "Effects of Two Imidazolines (ST-91 and ST-93) on the Cardiac Arrhythmias and Lethality Induced by Ouabain in Guinea-Pign, Asia-Pacific Journal of

第19頁 505642 五、發明說明（15)

Pharmacology, Vo 1. 8 ( 1 9 93 )，ρρ· 10 9-113 ； and

Samson, R., J. Cai, E. Shibata, J. Martins & H. Lee, M Electrophysiological effects of a 2-adrenergic stimulation in canine cardiac Purkinje fibers", American Journal of Physiology， V〇l· 2 68 ( 1 9 9 5 )，ρρ· H20 24-H2 03 5 )。這些化合物之血 管收縮劑活性由偵測於試管内分離之動脈及靜脈上之收縮 特性而明示（如見Flavahan， N·， T· Rimele， J. Cooke & M. Vanhout t e,丨丨 Characterization of Postjunctional

Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogenous or Nerve-Released - Norepinephrine in the

Canine Saphenous Vein", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeut i ces，Vo 1. 2 3 0 (1984)， pp. 699-705)。這些化合物減少喝l内壓之效力，由其在H | 下出血之大模式中測此特性而明示（如見，M c C 〇 r m i c k， | J. , P. McCormick, J. Zabramski & R. Spetzler， ! j 丨丨 Intracranial pressure reduction by a central ! !

alpha一2 adrenoreceptor agonist after subarachnoid hemorrhage11 , Neurosurgery， V o 1. 3 2 ( 1 9 9 3 ), pp. 9 7 4-9 7 9 )。抑制斷經期潮紅可甴在大鼠中減少面部血流予 以明示(士口見 Escott， K.， D. Beattie, Η. Connor & S. Brain, M The modulation o f the increase in rat facial ski n b1ood flow observed after trigeminal ganglion stimulationM , European Jouran 1 of 505642 五、發明說明（16)

Pharmacology. Vo 1 · 2 8 4 ( 1 9 9 5 )， pp · 6 9 — 76 ))如同明示 α - 2腎上腺素能激動劑在尾部角質血流上一般（見如 Redfern, W., M. MacLean, R. Clague & J. McGrath, f The role of alpha—2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail”， British Journal of Pharmacology, Vo 1· 1 1 4 ( 1 9 9 5 )，pp· 1724-1 730 )。這 些化合物之抗偏頭痛作用由偵測大鼠中對三叉神經刺激之 硬膜神經性發炎來明示（如見以8七311531^，1[.，訢·

Moskowitz & Z. Huang, MUK-14,304, R(-)-alpha-methy1-histamine and SMS 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by prejunctional mechanisms", European Journal of Pharmacology， V〇l· 224 (1992)， pp· 145-150)。 代謝穩定性 已可觀察到某些在齧齒類試管内及活體内似乎是代謝穩、 定之周邊作用的，α - 2 -選擇性腎上腺素能激動劑-笨並味 唑，經由在苯並咪唑環上之Ν-甲基化作用可於靈長類中 (如猴子及人類）接受代謝轉形作用。已示出此種代謝轉开； 作用可改變這些笨並咪唑之概況，如此其可代謝成化合V 物，其（1)不具活性；（2)係α-2腎上腺素能受體拮抗劑； (3)在其他非欲求之受體上有加強之活性，如α -1腎上腺 素能受體；及/或（4 )對C NS活性具增加之潛力。本發明化 合物為週邊作用，之選擇性α -2腎上腺素能化合物，其具較 低的CNS活性，且可抗阻代謝轉形成此非欲之化合物。

505642 五、發明說明（π) 上述化合物之代謝穩定性，於試管内在精確切片之肝切 片分析中及於活體内在靈長類之藥物動力學研究中予以評 估。精確切片之肝切片分析法是已確認且具公信力之試管 内模式，可在動物及人類中研究異種生物新陳代謝。（見

Ekins， S. M Past, present of precision-cut liver slices for in vitro xenobiotic metabolism. M(Department of Medicine and Therapeutics, University of Aberdeen, UK.) PxugdLetab-Rev.(November, 1996) Vol. 28， No 4 ： PP. 59卜6 2 3 )。此分析可用來評估《-2腎上腺素能激動劑 3謝活性。分析I在於令人感.興趣種類之完整肝細胞内 二之生物轉形上提供數據。因此’於活體内例子中，I 及II相代謝酵素之完全應充可用來代謝藥物。 於藥物動力學研究中，化合物口服至猴 後時間完收集-份100微升之尿液，對子亚在各：樂 化合物及相當的N-甲基代謝物進行追縱^予之：並口米。坐 :各樣品中加入化學類似物或以穩立♦:良而合， 準品，再以100 X稀釋於水中。1 ο 軚5己之内部標 r:HPLc分析，並以㈣質譜儀㈣之Λ的樣'再/ 應追蹤流程，以選擇性偵測受試化合 用早一離子反 (若有的話）及内部標準品。 具甲基代謝物 j發明化合物在這些分析中顯出少甚 化作用。相反的Η基代謝 [代1性N-甲基 亚味唉化合物，如W坐啉胺基卜4他的=選^生笨 〒暴本亚π米唾及

505642 素號 87119586 月 修正 五、發明說明（18) i補^本)°年 4 -乙基- 5 * ( 2 -口米哇琳胺基）苯並ϋ坐。呑( 2 = -味^琳〗胺基）- 4 -曱基苯並咪唑提供和）-氰基-5 -（2 -咪唑啉基胺基）-4-曱基 苯並咪唑極相似之等理概況（見下文實例1 )。即，二種化 合物均具有效力，且為具選擇性的α - 2腎上腺素能激動 劑，具極低之CNS活性。在精確切片肝切片分析中，並無 7-氰基-5-（2-咪唑啉胺基）-4-曱基苯並咪唑之曱基代謝 物。然而在此分析中可快速代謝之5- ( 2 -咪唑啉胺基）-4 -甲基苯並咪唑，頃發現其代謝物是α - 2腎上腺素能激動 劑，其CNS活性顯著高於其母化合物。4-乙基-5-(咪唑啉 胺基）苯並咪唑，另一個具選擇性之2腎上腺素能激動 劑’在靈長類中可快速且充份地被N-甲基化。其代謝物是 極強的a - 2拮抗劑，而非a - 2-激動劑。 結果顯示苯並咪唑經由N -曱-基化作用代謝轉形，可造成 與母化合物有不同藥理作角之非欲求代謝物之快速形成， 且這些作用非容易預測的。不欲為理論所缚，預期可有益 影響本發明苯並咪唑化合物代謝穩定性之因素是由-接近苯 並咪唑氮之取代基的提供之立體位阻。 本發明化合物可利用傳統的有機合成製成。將經之合成 係利用以下一般流程，流程1 - 5來進行。在以下一般反應 流程中，Rl，R2，R3，R4及R5如上文般定義。為澄清起。 見，Rl，R2，R3，R4及/或R5在特殊流程中除非被製備或 需要’否則不出現在中間物中。較好，r 1為起始物的一部 份（見流程1 )。R 2可為部份的起始物，或經由胺化作用或 >臭化作用再經官能基操作而引入（見流程2 )。R 3可為起始

O:\56\56046.ptc 2001.08. 07. 023 505642 五、發明說明（19) 物一部份（見流程1 )，或由羧酸；操作而得（見流程3)。R4 由苯並咪唑環形成前之苯胺受質烷化作用而引入（見流程 1 )。R5或至R5之直接前軀體，於苯並咪唑環形成中引入 (見流程4 )。最後，5 - ( 2 -咪唑啉胺基）由依流程1 - 4所製備 之胺基苯並咪唑合宜地獲得（見流程5 )。 流程内示出之起始物係買得到的，或製備自商品化之起 始物及精藝者已知之方法。精藝者可依適當改變溫度，壓 力，大氣，溶劑或反應次序。另外，精藝者可使用保護基 來阻斷副反應或依適當地增加產率。所有的此種修飾可以 精於有機化學人士容易得進行，且因此也在本發明範圍之❼ 内。 _

第24頁 505642

第25頁 505642

505642 五、發明說明（22) 流程3 R1

ccyn

NHjOH

見流程5

第27頁 505642 五、發明說明（23) 流程4 見流程1

τ

第28頁 505642

苐29頁 505642 五、發明說明（25) 克，0. 2 2莫耳）。在此混合物中，經由分液漏斗缓緩加入 發煙硝酸（2 5毫升）及濃硫酸（1 0 0毫升）之混合物。生成之 混合物再於0 °C下攪拌1 0分鐘，先緩缓加溫至室溫，再至 9 0 °C歷1. 5小時。混合物冷却至室溫，再別入冰/水中。生 成之固體再過滤^並乾媒生成推白色固體之2，6_二石肖基-對位-曱苯酸。 2，6 -二硝基-對位-曱苯羧醯胺〇 2, Θ -二硝基-對位-甲苯 酸（1 5 . 1 4克，6 6 . 9毫莫耳）及磺醯胺（1 4. 2 9克，1 5 3 . 8毫莫 耳）於無水吡啶（8 0毫升）之混合物，在1 0 0 °C之氬大氣下攪 拌3小時。混合物倒入冰/水中，生成之沈殿物過濾，再以 水洗以生成2，6 -二石肖基-對位-曱’笨竣酿胺，呈捧白色固 體。 3-胺基-2, 6-二硝基-對位-甲笨羧醯胺。對配備有機械 攪拌器之1升三頸圓底燒瓶中，加入2, 6-二硝基-對位-曱 笨羧醯胺（4.0克，18毫莫耳）及羥胺鹽酸鹽（3.3克，48毫 莫耳）於乙醇（5 5 0毫升）及水（2 4毫升）。混合物冷却至0 °C，再以氫氧3x鉀於曱醇（8 0毫升）之飽和溶液逐滴處理歷 1. 5小時。所生成的混合物倒入2升圓底燒瓶中，再以4 0 0 毫升水稀釋。甲醇及乙醇再經旋轉蒸發移去。過濾所形成 之黃色沈激物，可生成呈細黃色針狀之3 -胺基-2，6 -二石肖 基-對位-曱笨羧建胺。 2，3 —二踪基一6 —石肖基一對位一曱笨敌§盏胺 ° 對3 -,按基-2，6-二硝基-對位-曱苯羧酸胺（2 · 2克，9 . 2毫莫耳）及乙醇（2 0 0 毫升）之混合物，在8 0 Ό下以1小時逐滴加入硫化納（2. 2

苐30頁 505642 五、發明說明（26) 克，2 8毫莫耳）於水（8 0毫升）之溶液。混合物在8 0 °C下再 攪拌2小時，再令其冷却至室溫並倒入冰中。混合物以乙 酸乙酯萃取（5 X 3 0 0毫升）。混合的萃取物於硫酸鎂上乾 燥，再旋轉蒸發生成2，3 -二胺基-6-墙基-對位-曱苯幾醯 胺，呈紅/棕色固體。化合物必需再純化即可用於下一步 驟。 7 - ( 4 -曱基-5 -硝基苯並咪唑基）羧醯胺。2,3 -二胺基-6_ 硝基-對位-曱苯羧醯胺（1. 49克，7. 1毫莫耳）於甲酸（1 0毫 升）之溶液在1 0 0 °C下攪拌2小時。溶液冷却至室溫再倒入 冰中，再以濃縮的氫氧化敍驗化至ρ Η = 1 0。將形成之棕色 f 沈澱物過濾，可生成7-( 4-曱基-5-硝基苯並咪唑基）羧醯 胺，呈褐色固體。 7-氰基-4-曱基-5 -硝基笨並咪嗤。了-（4-甲基-5 -硝基苯 並咪唑基）羧醯胺（1 · 5克，7 · 0毫莫耳）於磷醯氣（2 0毫升） 及甲笨（2 0毫升）之混合物，在氬大氣下加熱迴流2小時。 混合物冷却至室溫，倒入冰中再以濃难的鼠氧化敍驗化至 pH二10。生成之混合物以3 : 1二氯曱烷/異丙醇（6 X 100毫 升）萃取，混合的萃取物在硫酸鎂上乾燥並旋轉蒸發。殘 留物以矽膠快速層析純化，以9 : 1 : 0. 1氣仿：曱醇：氫 馨 氧化敍溶離，以生成7 -氰基-4 -曱基-5 -硝’基苯並咪唾，呈 黃色固體。 5-胺基-7-氰基-4-曱基笨並咪唾。7-氰基-4-曱基-5 -硝 基苯並咪唑（0. 9 1克，4· 5毫莫耳）及1 0%鈀/碳（1 00毫克）於 曱醇（2 0 0毫升）之混合物以氫大氣（1 a tm，氣球）處理1 4小

第31頁 505642 五、發明說明（2了） 時。生成之混合物經由C e 1 i t e過濾·，並旋轉蒸發。殘留物 以快速層析純化（矽膠，9 5 : 5乙酸乙酯：甲醇）可生成5 -胺基-7-氰基-4-曱基笨並咪唑。 7-氰基-5-異硫氰酸基-4-甲基苯並咪哇。對二-2 -吡啶 基硫羰碳酸酯（1 . 02克，3. 1毫莫耳）及4-二曱基胺基吡啶 (25毫克，0.21毫莫耳）於四氫咲喃（350毫升）之溶液，逐 滴加入5 -胺基-7 -氰基-4 -曱基苯並咪唑（0. 36克，2. 1毫莫 耳）於四氫呋喃（5 0毫升）之溶液。溶液在室溫下攪拌1小 時。反應混合物旋轉蒸發，且殘留物以快速層析純化（矽 膠，100%乙酸乙酯）可生成7-氰基-5 -異硫氰酸基-4 -曱基 苯並咪唑，呈摻白色固體。 N-5-(7-氰基-4-曱基笨並咪唑基）-Ν’ -2 -胺基乙基硫 歴。7-氰基-5 -異硫氰酸基-4-曱基苯並咪唑（0. 29克， 1. 3 5毫莫耳）於四氫咲喃（3 0毫升）之溶液，逐滴加至乙二 胺（0 · 4 1克，6. 8毫莫耳）於四氫咲喃（3 0毫升）之溶液。溶 液在室溫下攪拌1 5分鐘後可形成白色沈澱。反應混合物旋 轉洛發可生成Ν - 5 - ( 7 -氰基-4 -曱基苯並味σ坐基）-Ν ’ - 2 -胺 基乙基疏腺’呈換白色固體。 7-氰基-5-（ 2 -咪唑琳胺基）-4-甲基笨並咪唾。對500毫 升圓底燒瓶中，加入曱醇（1 50毫升）及N-5-(7-氰基-4-曱 基苯並味唾基）-Ν’ - 2-胺基乙基疏服（0.31克，1.1毫莫 耳）。此混合物以加熱搶略加熱，可生成均質的混合场。 在此混合物中加Λ醋酸汞（〇 . 3 9克，1 · 2毫莫耳）。生成之 混合物在室溫下捷样4小時’再經C e 1 11 e過；慮並）農縮生成

苐32頁 505642 五、發明說明（28) 7 -氰基-5- (2 -咪唾啉胺基）-4-曱基苯米峻，呈摻白色固 體。 實例2

4-乙基- 5- (2 -味ϋ坐琳胺基）-7-曱基苯並味σ坐 w 3-(1-羥乙基）-6 -甲基笨胺。對4-甲基-3-硝基苯乙酮 (25克，139毫莫耳）在曱醇（200毫升）之冰冷溶液中，以15 分鐘加入氫调化鋼（6. 2克，1 6 3毫莫耳）。混合物在室溫下 攪拌1小時，再以水驟冷。混合物旋轉蒸發，殘留物有再 分配於水及乙酸乙i旨中。有機層乾燥（疏酸鎖）並旋轉蒸發 生成略棕色稠黏之固體。油以乙酸乙酯稀釋（2 0 0毫升）， 加入b %纪/碳（5兄）且混合物以4 0 p s 1之氣處理1 8小時。混 合物在C e 1 i t e上過濾，且濾液旋轉蒸發生成3 - ( 1 -經乙基） - 6 -曱基苯胺，呈淺黃糊狀固體。 I· 3-乙基-6-曱基乙醯替苯胺。3 - ( 1羥基乙基）-6 -曱基苯 胺21.3克，139毫莫耳），醋酐（28毫升，296毫莫耳），三 乙胺（41毫升，296毫莫耳）及4 -二曱胺基吡啶（0.5克，4毫

第33頁 505642 五、發明說明（29) 乙酸乙酯中分配。有機層以水，1 N鹽酸，水及鹽水洗 滌，再乾燥（硫酸鎂）及旋轉蒸發。殘留物以三氟乙酸（1 0 0 毫升）稀釋，再於冰浴中冷却。加入二乙基石夕烧（35毫升， 2 7 0毫莫耳），且生成之混合物在室溫下攪拌2小時。混合 物旋轉蒸發且殘留物以矽膠快速層析純化（己烷：乙酸乙 酯3 : 1 )以生成3 -乙基-6 -甲基乙醯替笨胺呈泡沫狀白色固 體。 2, 4 —二硝-3-乙基-6-曱基乙醯替笨胺。在3-乙基-0-曱 基乙醯苯胺（1 1 · 5克，6 4 . 8毫莫耳）於濃硫酸（9 0毫升）之冰 冷混合物中，缓缓之加入發煙頌酸（7毫升）。混合物在冰 · 浴中攪拌3 0分鐘，再於室溫下1小時。混合物倒入冰中， 所形成之固體以過濾收集，以水洗再吸空乾燥。在矽膠上 快遠層析分出2，4 -二硝基-3 -乙基-6 -曱基乙蕴苯胺及4，5-二硝基-3-乙基-6-曱基乙醯苯胺混合物（已烷：乙酸乙酯 梯度4 : 1至2 : 3 )。 2，4-二石肖基-3 -乙基-6 -曱基苯胺 ° 2，4 -二石肖基-3-乙基 -6-曱基乙醯苯胺（4.0克，14.9毫莫耳），碳酸鉀（2.6克， 1 9毫莫耳）及6 Ν氫氣酸（4 0毫升）於曱醇（1 0 0毫升）之混合 物加熱迴流2小時。混合物冷却至室溫，以氫氧化銨使達 · 到ρ Η 9，再旋轉蒸發。殘留物在碎膠上快遠層析純化（氯 仿··曱醇9 :1)可生成2，4 -二石肖基-3 -乙基-6-曱基笨综， 呈黃色固體。 4—乙基~~5—甲廷胺基一 7 —甲基苯並口米〇全。2，4_二石肖基-3-乙基-6 -曱基苯胺（2. 0克，8. 9毫莫耳）及鐵粉（5. 0克，90

第34頁 505642 五、發明說明（30) 毫莫耳）於9 0 %曱酸（3 6毫升）之混合物，加熱迴流1 8小時。 混合物冷却至室溫，以甲醇（7 5毫升）稀釋再經C e 1 1 t e過 濾。濾液旋轉蒸發，且殘留物在碎膠上侠速層析純化（氯 仿：曱醇9 :1)可生成4-乙基-5-甲醯胺基-7-曱基苯並柹 唑，呈褐色固體。 5 -胺基-4-乙基-7-曱基笨並咪嗤。4-乙基-5-曱醯胺基 -7-曱基-苯並咪唑（1. 7克，8· 36毫莫耳），碳酸鉀（2· 0 克，14. 4毫莫耳及6 N氫氯酸（34毫升）於曱醇（34毫升）之 混合物加熱迴流1小時。混合物冷却至室溫，以氫氧化銨 使達pH 9，再旋轉蒸發。殘留物以快速層析在矽膠上純化 (氯仿’：曱醇9 : 1 )可生成5 -胺基·-4-乙基-7-曱基苯並咪 唑，呈褐色固體。 4—乙基一5 —異石荒氰§芰基一7—曱基笨並口米〇坐 ° 對石荒^炭石炭S踅二 基： 咬克 比 2 D ί—'^ 匕曰 克酯 72乙 .化义 ο § 乙 於 4.¾ 及4 }合 耳混 莫之 毫 } 1升 1毫 啶 哦 基 胺 曱 差 胺 - 5 至 加 滴 逐 酯拌

Aax， d下化 ☆溫純 )Ί至Μ 耳在過 莫物上 毫合盤 39混短 2 。膠 ， 中峻 克液在 42溶物 G之留 ().¾ 咄一升？ 4 口不毫$ 並(5:; 苯醇|> 基曱：： 〔7升， 基毫時 乙:0小 以乙&乙溶雜’可生成4 -乙基-5 -異疏鼠酸基-7 -曱基笨 並咪唑，呈褐色固體。 4-乙基-5-(2 -味°坐基胺基）-7-曱基笨並味°坐三氣酷酸 皇。對乙二胺（0.65毫升，9. 66毫莫耳）於二氯甲烷（50毫 升）之混合物中：加入4-乙基-5 -異硫氰酸基-7-曱基笨並 咪唑（0 . 4 2克，1 · 9 3毫莫耳）於二氯甲烷（5 0毫升）之懸液。

第35頁 505642 五、發明說明（31) 混合物在室溫下攪拌1小時，再旋轉蒸發。殘留物以曱醇 (1 0 0毫升）稀釋，再加入醋酸汞（0 · 7 4克，2 · 3 2毫莫耳）。 混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在C e 1 11 e上過濾，並 以曱醇洗滌固體粒子。濾液旋轉蒸發，且殘留物以製備式 高壓液相層析（HPLC)純化（C 1 8管柱；流速45毫升/分；溶 劑涕度：0. 1 %三氟醋酸（於水中）/乙腈始自9 5 / 5，至 0/100，歷45分鐘），可生成4-乙基- 5(2 -ϋ米唾琳综基）_7-曱基苯並咪唑，呈三氟醋酸鹽。 實例3 “

4 -環丙基-5 - ( 2 -咪唑啉胺基）-7 -曱基苯並咪哇 商品化之1 - ( 4 -曱基苯基）-1 -環丙悅竣酸以四氛调設石肖 鐵在四氫嘻吩中處理，生成1-(4 -曱基-3-石肖苯基）-1-環丙 烷羧酸。此以氧化汞及溴在二氯曱烷中處理，轉化成 1 - ( 4 -曱基-3 -頌苯基）-1 - >臭環丙烧。以辞粉在氯化$弓於乙 酵水溶液存在下還原，可生成5 -環丙基-2-甲基苯胺：以 如4-乙基-5-(2 -味哇琳胺基）-7_甲基笨並喷σ坐之相同方 式，可使轉化至4 -環丙基-5_(2 -味°坐嚼胺基）-7 -甲基笨並 咪唑達完全。（見實例2 )。

第36頁 505642 五、發明說明（32) 實例4

OH 7 -羥基-5-(2 -咪唑啉胺基）-4-甲基苯並咪唑 (2 -咪唑啉基胺基）-7-曱氧基-4-曱基苯並咪唑依4-乙基 -5 - ( 2 -咪唑啉基胺基）-7 -甲基苯並咪唑之相同方式製備， 除了使用2-甲氧基-5-甲基乙醯替苯胺取代3-乙基-6-甲基 乙醯替苯胺（見實例2)。以吡啶鐵氫氣化物可達成曱基酯 之解離，生成7-經基-5-(2 -味嗤琳胺基）-4-曱基苯並味 口坐 〇 實例5

4，6 -二曱基-5 - ( 2 -咪唑啉基胺基）笨並咪嗤 5 -氯-2，4 -二石肖基-間位-二曱苯 ° 在；水冷且〉農縮之石;充s芰 中加入5-氣-間.位-二曱苯（1 0. 0克，71毫莫耳）。在劇烈攪 拌下，以3 0分鐘缓缓加入固體硝酸鉀（1 4 . 3 5克，0 . 1 4毫莫 耳）。一旦完全力纟入後，反應混合物加溫至室溫，再攪# 2

505642 五、發明說明（33) 小時。濾出所形成之固體粒子，並自乙醇/水中再結晶， 此物質進一步在矽膠上快遠層析純化（9 5 ·· 5己烷/乙酸乙 酯）可生成5 -氣-2, 4 -二硝-間位二曱苯，呈白色晶體。 5 -叠氮基-2，4-二石肖基-間位-二甲笨。5-氯-2，4 -二石肖基 -間位-二甲苯（707毫克，3.1毫莫耳），疊氮化鈉（219毫 克，3· 37毫莫耳）及N，N-二曱替曱醯胺（10毫升）之混合物 在8 0 °C下加熱4 5分鐘，再冷却至室溫，倒入冰/水再以乙 酸乙酯（3 X 5 0毫升）萃取。混合的有機層乾燥（硫酸鎂）， 過濾，再經旋轉蒸發濃縮，可生成5-疊氮基-2, 4-二硝基- 間位 曱苯，呈黃/棕色固體 4, 6-二曱基 硝基苯並咪唾·- 5 -疊氮基-2, 4 -二硝基 間位-二甲苯（ 6 5 0毫克，2. 7毫莫耳），10% pd/c(l 00毫克） 及8 0 %甲酸（2 0毫升）之混合物加熱至8 0 °C歷3 0分鐘，冷却 至室溫，並經矽膠過濾（以水溶離）。濾液以2 8 %氫氧化銨 鹼化（〜ρ Η 1 0 )，再以乙酸乙酯（3 X 1 0 0毫升）萃取。混合的 有機層乾燒（硫酸鎮）’過遽、’並 '濃縮生成4，6 -二曱巷_ 5 -硝基苯並味°坐，呈黃色油。 確基苯並 5 -胺基-4，6 -二曱基笨並咪唾。4，6 -二曱基-： 咪唑（410毫克，2.14毫莫耳）及10% pd/c(50毫克）於曱醇 (25毫升）之異質混合物以氫大氣（1 atm，氣球）處理16小 時。生成之混合物經由C e 1 1 t e過濾再旋轉蒸發。殘留物在 石夕躍上層析純化（95 .5二氯曱院.曱醉）可生成b -胺基-4，6 -二曱基苯並咪唑，呈白色固體。 4, 6 曱基-5 -異硫氰酸基苯並咪嗤。月安基一4, （3

苐38頁 505642 五、發明說明（34) 基苯並味唾（265毫克，1.64毫莫耳），四氫d夫喃（20毫 升），二-2 -吡啶基硫羰碳酸酯（ 5 84毫克，1. 81毫莫耳）及 4 -二曱胺基吡啶（2 0毫克，0 . 0 1 6毫莫耳）之混合物在室溫 下攪拌2小時。混合物旋轉蒸發，殘留物在矽膠上層析純 化（50 ·· 50己烷··乙酸乙酯）可生成4, 6 -二曱基-5 -異硫氰 酸基苯並咪唑，呈摻白色固體。 4，6 -二曱基-~5~~(2 -口米口坐琳胺基）笨並口米口坐 〇 4，6 -二曱基 - 5 -異硫氰酸基笨並咪唑（2 5 0毫克，1. 2 3毫莫耳），於二氯 甲烷（5毫升）之溶液，逐滴加至乙二胺（3 7 0毫克，6 . 2毫莫 耳）於二氯甲烷（5毫升）之溶液中。生成之溶液在室溫下攪 拌1 5分鐘，再旋轉蒸發。殘留物/溶於甲醇（10毫升），且此 中加入醋酸汞（390毫克，1.23毫莫耳）。生成之反應混合 物在室溫下攪拌1小時，經矽膠盤上過濾並旋轉蒸發。殘 留物在矽膠上純化（7 0 ·· 3 0 : 0. 5二氣曱烷：甲醇：氫氧化 銨）可生成4, 6 -二甲基-5-(2 -咪唑基胺基）苯並咪唑，呈白 白色固體。 實例6

6 - >臭-5 - ( 2 -咪座Q林踪基）-4 -曱基苯並味。坐 商品化之2，6 -二硝基曱苯依流程，轉化成5 -胺基-4-曱

苐39頁 505642 五、發明說明（35) 基苯並味嗤。以'溴在醋酸中處理可達成漠化作周。依流程 5完成合成。 實例7

7-氰基-1，4 -二曱基- 5~·(2-米哇琳胺基）苯並味。坐 此化合物依流程1及3利用實例1製備之3 -胺基-2，6 -二硝 基-對位-曱苯緩醯胺製備。 實例8

1，7-二曱基-4 -乙基- 5- (2-味σ坐啉基胺基）苯並味°坐 此化合初依流程1 i備。2，4 -二頌基-3 -乙基-6 -曱春表 按以件曱备在濃疏酸中處理’以生欣N -曱基-2，4 -二確巷 ~~3-乙基-6-曱基笨胺。合成依4-乙基-5- (2 -咪°坐琳胺基） 笨並咪唑之相同方式完成（見實例2 )。

第40頁 505642 五、發明說明（36) :實例9 ?h3

Η 2,4-二曱基-5-(味。坐琳胺基）苯並。米。坐 2，3 -二胺基-6-石肖基曱苯。在曱基-2，4_二石肖基苯胺 (3 0克）於沸騰之乙醇（7 5 0毫升）溶液中，以9 0分鐘逐滴加 入硫化納九水合物（1 0 9 · 6克）於水（7 5 0毫升）之溶液。於加 入未了，混合物加熱迴流3 0分鐘，再倒入冰中（2 0 0 0克）並 令其靜置直到冰熔化為止。混合物再以二氣曱烷萃取，且 有機層在硫酸鎮上乾燥並旋轉蒸發。殘留物以石夕膠快速層 析純化，以二氣曱烷溶離可生成2，3 -二胺基-6 -硝基曱 笨，呈橘色固體。 2，4 -二曱基-5 -硝基苯並咪唾。2, 二胺基-6-硝基曱笨 (0 · 9 4 5克，5 . 6 5毫莫耳），濃鹽酸（5毫升）及冰醋酸（3 0毫 升）之混合物加熱迴流2小時。混合物冷却至室溫，再倒入 碎冰（1 0 0毫升）及氫氧化敍（1 0 0毫升）之混合物中，再以 2 0 %曱醇/氯仿（2 X 4 0 0毫升）萃取。混合的萃取物在碳酸鉀 上乾燥並旋轉蒸發生成2, 4-二曱基-5-硝基苯並喏唑，呈 棕色固體。產物必需再純化可用於下一步驟。 卜第三，丁氧譏基-2, 4 -二曱基-5 -硝基笨並咪唾。2, 4-

第41頁 505642 五、發明說明（37) 曱基-5 -石肖基苯並味唾（0. 63克 毫莫耳） 第三 丁基二碳酸酯（0.24克，10.8毫莫耳），三乙胺（0.725毫 升，5.2毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（0.05克）於乙酸乙酯 (4 5毫升）之混合物在室溫下攪拌一夜。混合物旋轉蒸發， 且殘留物在矽膠上快速層析純化，以1 0 %乙酸乙酯/己烷溶 氧藏基-2，4 氧羰基-2, 4-二曱基笨並咪唾〇對1_ 離可生成1 -第三， 唑，呈白色固體。 5 -胺基-1 -第三 甲基-5-硝基苯並咪 第三，丁氧裁基-2，4-二曱基-5 -頌基笨並σ米。坐（1.26克’ 4. 32毫莫耳）於曱醇（15毫升）/乙酸乙酯（100毫升）之溶液 中，加入10% pd/c(0· 1克）及曱酸銨（1. 09克，17. 3毫莫 耳）。混合物在室溫下攪拌3小時，再於Cel ite上過濾，並 以甲醇洗滌固體粒子。濾液旋轉蒸發，且殘留物快速層析 純化，以2 0 %乙酸乙醋/己烧溶離，可生成5 -胺基-1 -第 丁氧羰基-2, 4--第三，丁氧羰基 唑。5-胺基-1-第 曱基苯並咪唑，呈白色固體。 3，4 一二曱基一5 —異石荒氰§茭基苯並口米 氧羰基-2，4 -二曱基苯並咪唑（1 克，4 . 2毫莫耳）於二氯曱烷（6 0毫升）之溶液，以3 0分鐘逐 毫莫耳）及4-二 滴加入二-2 -吡啶硫羰碳酸酯（1 . 9克 曱胺基吡啶（0 . 1克）於二氣甲烷（1 5 0毫升）。混合物在室溫 下攪拌2小時，再旋轉蒸發。殘留物以石夕耀·快速層析純 化，以1 0 %乙酸乙酯/己烷溶離，可生成1 -第三，丁氧羰基 -2，4 -二曱基-5 -,異琉氰酸基苯並咪嗤，呈白色固體。 Ν-Π -第

苐42頁 505642 五、發明說明（38) 2 -胺基乙基硫服。1-第三，丁氧藏基-2，4 -二曱基-5 -異石荒 氰酸基苯並咪唑（1.15克，3. 8毫莫耳）於二氯曱烷（100毫 升）之溶液，以15分鐘逐滴加至1，乙二胺（1.26毫升， 1 8 . 9毫莫耳）於二氯曱烷（2 0 0毫升）之溶液。混合物在室溫 下攪拌2小時。混合物旋轉蒸發，殘留物以乙醚研磨（1 5 0 毫升）於室溫下歷1小時。固體過濾再真空乾燥可生成 N-(1-第三，丁氧藏基-2，4 -二曱基-5 -苯並口米。坐）-Ν’-2 -胺 基乙基硫脲，呈白色固體。 2，4-二曱基-5 - ( 2 -咪唑啉胺基）笨並咪峻〇 N-U -第三， 丁氧幾基-2，4 -二曱基-5 -苯並°米°坐）-Ν’ - 2-胺基乙基硫服 (1.33克，3.66毫莫耳）及醋酸汞〈1.45克，4. 54毫莫耳）於 曱醇（1 5 0毫升）之混合物在室溫下攪拌1小時。生成之黑色 混合物在Ce 1 1 te上過濾，並以曱醇洗滌固體粒子。濾液旋 轉蒸發，且殘留物在短矽膠盤上快速層析純化，以1 0 %曱 醇/氣仿含有1%氫氧化銨溶離。收集含產物之流份，並旋 轉蒸發生成2, 4-二曱基-5-(2-咪唑啉胺基）苯並咪唑，呈 白色固體。 · 實例10 h3c

第43頁 505642 五、發明說明（39) 7-氰基-2, 4 -二曱基-5-(2 -咪唑啉胺基）苯並咪唑 此化合物依流程4製備自以實例1製成之3-胺基-2, 6-二 硝基-對位-甲苯羧醯胺。 實例11

2 -胺基-4，6-_ N ~~乙酿基- 3，5 165毫莫耳），醋 升，4 9 5毫莫耳） 授拌1 6小時。混 殘留物以己烷研 胺（25克）。 N -乙醯基-3，5 、 基 基甲 胺二 林 -D 5 吐 ·-， 口 3 咪。 _ 胺 2 月 -(笨 -5基 基曱 曱二二- 唑 咪 並 苯 克 ο 2 /{\ 胺 苯 酐於 4 2 升 毫 4 2 烷 曱 氯 下 溫 (室 胺在 乙物 三合 及混 }之 耳} 莫升 毫毫 C乙 燥N-乾成 ，生 洗遽 水過 以並 物， 合磨 7 毫 發 蒸 轉 旋 並 \)/ # 酸 苯 基 甲 二 - 5 3 I 基 醯 -二曱基-2，4 -二硝基苯胺。對N -乙醯基- 3，5 -二曱基笨胺（2 5克，1 5 3毫莫耳）於濃硫酸（5 0 0毫升）之 冰冷溶液中，加入頌酸if ( 4 8克，4 7 4毫莫耳）。混合物在 0 °C下攪拌45分鐘，再於室溫下1 5小時。混合物倒入冰/水 及以氯仿萃取。萃取物乾燥（硫酸鎂）並旋轉蒸發。殘留物 以矽膠快速層析純化（3 0 %乙酸乙酯/己烷）可生成N -乙醯基 -3, 5-二曱基-2, 4-二硝基笨胺（1 4. 6克）。 3，5 -二曱基~~2，4 -二石肖基笨胺 。乙§區基一3· 5 —二曱基一

苐44頁 505642 五、發明說明（40) 2, 4-二硝基苯胺（14. 6克，57毫莫耳）及曱氧化鈉（25 wt% 溶液於曱醇）（2 6毫升）及曱醇（2 0 0毫升）之混合物加熱迴流 9 0分鐘。混合物旋轉蒸發，且殘留物在水及氯仿中分配。 有機層乾燥（硫酸鎂）並旋轉蒸發。殘留物以矽膠快速層析 純化（2 5%乙酸乙酯/己烷）可生成3, 5 -二曱基-2, 4 -二硝基 苯胺（8 · 0克），呈橘色固體。 1，2 -二胺基-3，5 -二曱基- 4-石肖基苯 〇 3，5 -二曱基-2,4-二硝基苯胺（1.5克，7毫莫耳）於乙酸乙酯（100毫升）之溶 液，在大氣壓力下以氫處理2小時。混合物在C e 1 11 e上過 〉慮’且滤液旋轉洛發以生成1，2 -二胺基-3，5 -二甲基-4 _確 基苯（Ί . 25克）呈紅色固體。 ·· 2-胺基-4, 6-二甲基-5-硝基苯並咪嗤。1，2 -二胺基 -3. 5 -二曱基-4 -硝基苯（0. 87克，4. 83毫莫耳）及溴化氰 (0 . 8 7克，7. 7 3毫莫耳）於曱醇（5 0毫升）之混合物在室溫下 攪拌1 6小時。混合物旋轉蒸發可生成2-胺基-4, 6-二曱基 - 5 -硝基苯並咪唑。產物可勿需再純化即用於下一步驟。 2-(1-第三 ，丁氧祿基）胺基—4，6 —二甲基—5 —石为·基苯並味 座。2 -胺基-4，6 -二曱基-5 -石肖基笨並味唾（1. 3克，6 . 3 1毫 莫耳），二-第三，丁基二碳酸酯（2. 5毫升，1 Μ於四氫呋 | 喃之溶液，7. 56毫莫耳），三乙胺（2. 6毫升，18.9毫莫耳） 及二曱胺基吡啶（0. 1克）於20%曱醇/乙酸乙酯（60毫升）之 混合物在室溫下授拌1 6小時。混合物旋轉蒸發。殘留物分 配在氣仿及3 %碳/酸鈉水溶液中。有機層乾燥（硫酸鎂）並旋 轉蒸發。殘留物在矽膠上侠速層析純化（3 0 %乙酸乙酯/己

弟貝 505642 五、發明說明（41) 烷）可生成2-(第三 笨並口米口坐。 5-胺基-2-(第三 氧獄基）胺基-4，二曱基-5 -硝基 氧羰基）胺基-4, 6 曱基苯並咪 口坐。2 -(第二 氧羰基）胺基-4, 6 曱基-5 -确基苯並哮 唑（0 . 6 2 5克，2 · 0 4毫莫耳）於乙醇（7 0毫升）之懸液，以氫 在4 5 p s 1下處理1 5小時。混合物經C e 1 i t e過濾，且濾液旋 轉蒸發生成5 -胺基-2-(第三，丁氧羰基）胺基-4, 6 -二甲基 笨並咪唑（Q . 5克）。 2 -胺基-4，6 -二曱基-5-.( 2 -咪哇啉基胺基）笨並咪口坐〇 5-胺基-2-(第三，丁氧獄基）胺基_4，6_二曱基苯並味°坐（0.4 克，1·'44毫莫耳），二-2 -吡啶基··硫羰碳酸酯（1. 0克， 4.32毫莫耳）及二曱胺基吡啶（0.1克）於二氣甲烷（40毫升） 及曱醇（2毫升）之混合物，在室溫下攪拌1 5小時。此混合 物再缓緩加至1，2 -乙二胺（0 · 6毫升，8. 9 7毫莫耳）於二氯 甲烧之溶液（1 0毫升）。生成的混合物在室溫下攪拌1小 時。混合物旋轉蒸發且殘留物以乙酸乙酯研磨再過濾。固 體懸浮在甲醇（3 0 0毫升）中，再加入醋酸汞（0 . 5 6克，1 . 7 5 毫莫耳），生成的混合物在室溫下攪拌1 5小時。混合物經 Celite過濾，濾液旋轉蒸發。殘留物以製備式HPLC純化 (C4管柱，溶劑梯度：0. 1 %三氟醋酸（於水）/乙腈，始自 9 5/5直至0/1 00)以生成2 -胺基-4, 6 -二曱基-5-( 2 -咪唑啉 基胺基）笨並咪唑，呈三氟醋酸鹽。

第46頁 505642 五、發明說明（42) 實例12

2 -胺基-6-臭-5-(2-味σ坐琳基胺基）-4-曱基苯並。米。坐 此化合物依流程1及4之組合製備。商品化的2，6 -二硝基 曱苯依流程2轉化成2，3 -二胺基-6 -硝基甲苯。與溴化氰反 應可生成2 -胺基-4 -曱基-5 -硝基苯並咪唑。經以第三，丁 氧羰基保護胺基後，化合物以氫化作用（pd/c)原並溴化 (溴，醋酸鈉，醋酸）以生成5-胺基-6-溴-2-第三，丁氧羰 基胺基-4-甲基笨並咪唑。5-(2 -咪唑啉胺基）之形成以一 般方式完成，再以氫溴酸處理解離第三，丁氧羰基，生成 2 -胺基-6 -溴~ 5 -（ 2 -味σ坐琳胺基）-4 -曱基苯並°米σ坐。 實例13

2 -氰基一4, 6 -二曱基一5 —（2—味唾琳基胺基）笨並味唾 2 -胺基-4, 6 -上曱基-5 -硝基苯並咪唑（依實例1製備）以

第47頁 505642 五、發明說明（43) 亞硝酸鈉及四氟硼酸處理，再與氰化銅反應，可轉化成2-氰基-4，6 -二曱基-5 -靖基苯並ϋ米σ坐。再依流程5完成2 -氰 基一4, 6 -二曱基-5-(2 -咪唑啉基胺基）苯並咪唑之合成。 實例14 _ ?η3

NC-<1 6 -溴-2 -氰基-5-(2 -咪唑啉基胺基）-4-曱基苯i咪唑 2 -胺基-4-甲基-5 -硝基苯並咪〜生（見實例12)轉化成2 -氰 基-4-曱基-5 -硝基苯並咪唑，係先以硝酸鈉及四氟硼酸處 理形成重氮化鹽，再與氰化銅反應。5 -頌基之還原繼以溴 化作用（溴，醋酸）可生成5-胺基-6-溴-2-氰基-4-曱基苯 並咪唑。合成依流程5而完全。 實例15

2-氧-7-氰基-5-(2 -味°坐琳胺基）-4-甲基笨並令唾 3 -胺基-2，6 - 一硝基-對位-曱笨羧醯胺依據流程4轉化成 7 -羧醯胺基-2 -重氮基-4 -曱基-5 -硝基笨並咪唑：由重氮

第48頁 505642 a_ 案號 87119586 五、發明說明（44) 鹽之熱分解可達成7 -羧醯胺基-2-氟-4-曱基-5 -硝基苯並 咪唑之轉化。以實例1之相同方式可完成合成。

4-乙基-2 -氟-5 -（2 -味11 坐琳胺基）苯並味峻 2，4_二石肖基-3-乙基—6-曱基苯胺（見實例2)以硫化納處 理，生成1，2-二胺基-3 -乙基-6 -曱基-4 -石肖基苯。以漠化 氰處理，可生成2 -胺基-4-乙基-7-曱基-5 -硝基苯並咪 唑。此再以亞硝酸鈉及四氟硼-酸轉化成2-重氮基-4-乙基-7-曱基-5_硝基苯並咪唑/四/氟硼诞鹽。重氮鹽之熱分解可 生成4-乙基-2-氟-7-甲基-5-硝基苯並咪唑。依篇程5可完 成轉化至4-乙基-2-氟-5 -（2-咪唑啉胺基）苯並咪唑。 下式化合物 實例17-49 R1

其中R1，R2，R3，R4及R5如下表所示。實例17 - 49之化合 物利用上文解釋及示範之方法製備。

O:\56\56046.ptc 第49頁 2001.08. 07. 049 505642 五、發明說明（45) 實例 | Ri R2 R3 R4 R5 Π 曱基 Η 氰基 Η 溴 18 曱基 Η 氰基 Η 氯 19 曱基 Η 氰基 Η 羥基 20 曱基 Η 羥基 Η Η 21 曱基 Η 、，一 經基 曱基 Η 22 曱基 Η 羥基 Η 曱基 23 曱基 Η 、/一 4· ^ 經基 Η 氟 24 曱基 Η 羥基 Η 溴 25 曱基 Η 羥基 Η 氯 26 曱基 溴 Η Η 氟 27 曱基 溴 Η Η 溴 28 曱基 溴 Η Η 羥基 29 曱基 溴 Η 曱基 Η 30 曱基 氯 Η ·· Η Η 31 曱基 .氯 Η 甲基 Η 32 曱基 氯 Η Η 胺基 曱基 氯 Η Η 氟 34 |曱基 氯 Η Η 溴 35 i曱基 氣 Η Η 曱基 36 曱基 曱基 Η 曱基 Η 37 . |曱基 曱基 Η Η 羥基 38 曱基 曱基 Η Η H 39 曱基 曱基 Η Η 溴 40 i曱基 曱基 曱基 Η Η 41 丨曱基 i溴 曱基 Η Η .42 乙基 丨Η 溴 Η Η 43 |乙基 Η 氣 Η Η 44 丨乙基 Η 羥基 Η Η 45 i乙基 Η 氣 丨 曱基 Η 46 環丙基 Η 溴 Η Η 47 環丙基 Η 氯 Η Η 48 環丙基 Η 1 Η Η _1 49 環丙基 Η 甲基 曱基 Η 1 1

第50頁 505642 五、發明說明（46) 組合物 本發明另一 發明化合物， 載劑。如此中 之量足以顯著 夠低使避免嚴 是在有信譽之 效劑量依接受 度，治療期， 受之裁劑，及 本發明之組 發明化合物， 1 0 % 至約 5 0 % ， 至約5%，又更 除了本發明 之載劑。所謂 一種以上可相 其適合投予至 用，表示組合 /¾ ^ J ith 實質地減少組 然應足夠纟色度 等動物。 方面是組合物，其中含有安全且效劑量之本 或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之 所用的π安全且有效劑量〃表示本發明化合物 地在治療環境中誘生正面之修飾變化，但又 重之副作用（在合理之益處/危險比例下）， 醫學判斷範圍内。本發明化合物之安全且有 治療之病人年齡及身體狀況，病況之嚴重 同時治療之本質，所利兩之特殊藥學上可接 在醫師之知識及專··門技術内之因素而變化。 合物較好含有約0 . 0 0 0 1 %至約9 9 %按重計之本 又較好是由約0 . 0 1 %至約9 0 % ;也較好是由約 又較好由約5 %至約1 0 %，同時較好是由約1 % 好是由約0 . 1 %至約1 %。 化合物，本發明組合物也含有藥學上可接受 "藥學上可接受之載劑π如此中所闬的，表示 容的固體或液體充填劑稀釋劑或包膠物質， 人類或低等動物。所謂π可相容的π如此中所 物中之組份可與本發明化合物混合，且互相 式下並無交互作用使其在一般使用狀況下會 合场之藥學效力。藥學上可接受之載劑，當 且.充份低毒性，使彼等適合投予至人類或低

第51頁 505642 五、發明說明（47) 可充作藥學上可接受載劑或其組份之物質實例有糖類， 如乳糖，葡萄糖及蔗糖；澱粉，如玉粉澱粉及馬鈴薯澱 粉；纖維素及其衍生物，如羧曱基纖維素鈉，乙基纖維 素，及曱基纖維素；粉末西黃耆膠；麥芽；明膠；滑石； 固體潤滑劑，如硬脂酸及硬脂酸鎂；硫酸妈；植物油，如 花生油，棉籽油，芝麻油，撖欖油，玉米油，及可可油； 多元醇如丙二醇，甘油，山梨醇，甘露醇，及聚乙二醇； 藻酸；乳化劑，如Tweens® ;沽濕劑如硫酸十二酯#3 ;著 色劑；芳香劑；製旋劑；穩定劑；抗氧化劑；保藏劑；無 熱原之水；等張食鹽水；及磷酸鹽緩衝溶液。 選擇藥學上可接受載劑以配合·'本發明化合物使用，基本 上經由欲投予化合物來決定。 若本發明化合物欲被注射，則較佳的藥學上可接受載劑 是無菌的生理食鹽水，加上可與血液相容的助懸劑，其p Η 值並調整至約pH 7. 4。 本發明化合物較佳的投藥模式是經口。因此較注的單位 劑型是錠劑，膠囊劑，糖錠，咀嚼錠，等。此單位劑型含 有安全且有效劑量之本發明化合物，其較好由約0. 0 1毫克 至約2 0 0毫克，又較好是由約0 . 1毫克至約5 0毫克，又更好 是由約0. 5毫克至約2 5毫克，也更好是由約1毫克至約1 0毫 克。用於製成單位劑型供經口投藥之適合的藥學上可接受 載劑是技藝中熟知的。錠劑通常含有傳統藥學上可相容之 佐劑，如惰性稀.釋劑如碳酸妈，碟酸納，甘露醇，乳糖及 纖維素；黏合劑如澱粉，明膠及蔗糖；崩散劑如澱粉，藻

第52頁 505642 五、發明說明（48) 酸及羧甲纖維 流劑如二氧化 劑如F D & C染料 斯巴甜，糖精 有用佐劑。膠 劑。載劑組份 貯架期，其在 易地製成。 經口之組合 於製備此組合 此液體口服組 合物，又較好 劑，乳劑及懸 二醇，聚乙二 型的助懸劑包 RC-591 ，西黃 以及吐溫8 0 ; 笨曱酸鈉。口 封味劑，芳香 用於達到本 皮下，靜銥内 種以上的可溶 黏合劑如阿拉 基甲基鐵维京 素；潤滑劑如硬脂酸_，硬脂酸及滑石。助 矽可用來改進粉末混合物之流動特性。著色 ，可加入以助外觀。甜味劑及芳香劑，如阿 ，薄荷醇，薄荷及水果香料可用於咀嚼錠之 囊劑通常含有一種以上上文揭示之固體稀釋 之選擇依次要的考量而定，如口味，費用及 本發明目的上並非關鑑性，且可為精藝者容 液體溶液劑，乳劑，懸液劑 上可接受的載劑為技藝中熟 含有由約0 . 0 0 1 %至約5 %的本 0 1 %至約0 . 5 %。用於糖漿劑 型載劑組份包括：乙醇，甘 蔗糖，山梨醇及水。於懸液 維素，羧甲基纖維素鈉，Αν 酸鈉；典型的沾濕劑包括卵 保藏劑包括對羥胺基苯曱酸 合物也可含有一種以上的組 揭示之著色劑。 物全身遞送之其他投藥模式 經類劑型。此種組合物通常 質，如蔗糖，山梨醇及甘露 體纖維素，羧曱基纖維素 潤滑劑，甜味劑，著色劑 等。適 知的 。 發明化 ， 油，丙 劑，典 • 1 ce 1 磷脂， 曱醋及 份，如 包括： 含有一 醇；及 及羥丙 ’抗氧 物也包括 物之藥學 合物較好 是由約0. 液劑之典 醇，液態 括曱基纖 耆膠及藻 且典型的 服液體組 劑及上文 發明化合 ，舌下及 性充填物 伯/谬，微 。助流劑 曰彐 i^l in Hi ϋ iii ii

iii 苐53頁 505642 五、發明說明（49) 化劑及芳香劑如上揭示均可包括在内。 本發明化合物較佳之投藥模式是局部投予至活性欲求之 位置；鼻内劑量用於鼻去充血，吸入劑用於氣喘，眼滴 劑，凝膠及乳液用於眼科失調症。 本發明較佳之鼻内組合物包括水性溶液劑，其中含有安 全且有效劑量之本發明化合物。此組合物較好含有由約 0 . 0 0 1 %至約5 %本發明化合物，又較好是由約0 . 0 1 %至約 0. 5 %。此組合物也包含有安全且有效劑量之保藏劑，如氯 笮烷銨及硫柳汞；缓衝物質如磷酸鹽及醋酸鹽；等滲劑如 氯化鈉；抗氧化劑如抗壞血酸；芳族劑；及調整這些水性 組合物pH值依必要之酸及驗。/ 本發明較佳的吸入/霧化組合物包括水性溶液劑，懸液 劑及乾粉，其中含有安全且有效劑量之本發明化合物。此 組合物較好含有由約0 . 1 %至約5 0 %的本發明化合物，又較 好是由約1 %至約2 0 %。此組合物通常含於有霧化工具黏附 其上之容器中。此種組合物也通常含有推進劑如氯氟碳 1 2 / 1 1及1 2 / 1 1 4 ;溶劑如水，甘油及乙醇；穩定劑如抗壞 血酸，偏亞硫酸氫鈉；保藏劑如氯化十六烷吡啶鎰及氯竽 烧鐘；等滲調節劑如氯化#3 ;及芳香劑如糖精釣。 本發明較佳之目艮内組合物包括水性溶液劑，含有安全且 有效劑量之本發明化合物。此組合物較好含有由約 0 . 0 0 0 1 %至約5 %。本發明化合物，又較好由約0 . 0 1 %至約 0. 5 此組合物，.通常也包括一種以上的保藏劑，如氣芊烷 修飾的 敍，疏柳汞，醋酸苯汞；溶媒，如ρ ο 1 ο X a m e r s

第54頁 505642 五、發明說明（50) 纖維素’晋維嗣及純水；等滲調節劑，如氯化鈉，甘露醇 及甘油；缓衝物質如醏酸鹽，檸檬酸鹽，磷酸鹽及硼酸 鹽；抗氧化劑如偏亞硫酸氫鈉，丁基化之羥基曱苯及乙醯 基半胱胺酸；酸及鹼可依所需用來調整這些調和物之P H 值。 額外的藥物活性成份 本發明組合物可視所需包括有其他的藥物活性成份。可 納入這些組合物之藥物活性成份之非限制實例包括： 抗組織胺：羥哄（H y d r ο X y Z i n e )較好在由約2 5至約4 0 0毫 克背I里範圍，本吼拉明（D〇x y丨a m丨n e )，較好在由約3至約 7 5愛克之劑置範圍；新安替根（ρ·γ r丨i a m丨n e ) ’較好在由約 6 · 2 5至約2 0 0毫克劑量範圍；氣笨吡胺 (Chlorpheniramine)，較好在由約1至約24毫克劑量範 圍；苯萌胺（Phenindamine)，較好在由約6.25至約150毫 克劑量範圍；右旋氯笨吼胺，較好在由約0. 5至約1 2毫克 劑量範圍；右旋溴笨D比胺（D e X b r 〇 m p h e n i r a m i n e )，較好在 由約0 · 5至約1 2毫克劑量範圍；克瑪亭（C 1 e m a s t i n e )，較 好在由約1至約9毫克劑量範圍；苯海拉明 (D 1 p h e n h y d r a m 1 n e )，較好在由约6 . 2 5至約3 0 0毫克劑量範儀 圍；雅拉亭（Azelastine)，較好在由约140至約1,680微克 (當鼻内給藥時）劑量範圍；1至約8毫克（當口服時）；d丫凡 亭（A c r i v a s t 1 n e )，較好在由約1至約2 4毫克劑量範圍；左 卡巴亭（Levocarbastine)，（其可呈鼻内或眼科醫藥品給 藥），較好在由約1 0 0至約8 0 0微克劑量範圍；馬奎它辛

苐55頁 505642 五、發明說明（5丨） (M e q u i t a z i n e )，較好在由約5至約2 0毫克劑量範圍；阿司 °米σ坐（A s t e m i ζ ο 1 e )，較好在兩約5至約2 0毫克劑量範圍； 伊巴斯亭（Ebastine);羅它啶（Loratadine)，較好在由約 5至約4 0毫克劑量範圍；西泰辛（C e t i r i z i n e )，較好在由 約5至約2 0毫克劑量範圍；特芬啶（T e r f e n a d i n e )，較好在 由約3 0至約4 8 0毫克劑量範圍；將芬啶代謝物；普美辛 (P r 〇 hi e t h a z i n e )，較好在由约6 · 2 5至約5 0毫克劑量範圍； 乘暈寧（Dimenhydrinate)，較好在由約12· 5至約400毫克 劑量範圍；敏克靜（Med 1 z i n e )，較好在由約6 · 2 5至約5 0毫 克劑量範圍；吡曱胺（Tr ipelenn?mine)，較好在由約6. 25 φ 至約3 0 0毫克劑量範圍；□比氯安氧胺（C a r b i η ο X a m i n e ) ，較好在由約0 · 5至約1 6毫克劑量範圍；環丙庚二啶 (C y p r 〇 h e p t a d i n e )，較好在由約2至約2 0毫克劑量範圍； 氮它咬（A z a t a d i n e )，較好在由約〇 · 2 5至約2毫克劑量範 圍；溴笨吼胺（B r〇m p h e n i r a m i n e )，較好在由約1至約2 4毫 克劑量範圍；三普啶（Triprol 1 dine)，較好在由約0.25至 約1 0毫克劑量範圍；新止吐啡（C y c 1 i z 1 n e )，較好在由約 12·5至約2 0 0毫克劑量範圍；通辛胺（Thonzylamine)，較 好在由約1 2 . 5至約6 0 0毫克；抗感明（P h e n i r a m i n e )，較好· 在由約3至約7 5毫克劑量範圍；新止吐畊（C y c 1 i z i n e )，較 好在由約1 2 . 5至約2 0 0毫克劑量範圍及其他。 鎮咳藥：可待因，較好在由約2. 5至約1 2 0毫克劑量範 圍；可待因酮（Hydro cod one)，較好在由約2.5至约40毫克 劑量範圍；美沙芬（D e X t r om e t h 〇 r p h a η )，較好在由約2 . 5

苐56頁 505642 五、發明說明（52) 至約1 2 0毫克劑量範圍；那可汀，較好在由約3至約1 8 0毫 克劑量範圍；退咳露（B e η ζ ο n a t a t e )，較好在由約1 0 0至約 6 0 0毫克劑量範圍；笨海拉明（Diphenhydramine)，較好在 由約1 2 . 5至約1 5 0毫克劑量範圍；鎮咳寧 (Chlophedianol )，較好在由約1 2. 5至約1 〇〇毫克劑量範 圍；氣笨胺丁醇（Clobut ionol )，較好在由約20至約24 0毫 克劑量範圍；福明苯（F 〇 m i η 〇 b e η )，較好在由約8 0至約4 8 〇 毫克劑量範圍；海罌票鹼（Glaucxne);服可汀 (P h ο 1 c 〇 d i n e )，較好在由約1至約4 0毫克劑量範圍；辛比 伯（Z i p epro 1 )，較好在由約7 5至約3 0 0毫克劑量範圍；羥 嗎啡酮（H y d r ◦ m 〇 r p h ο n e )，較好在由約0 · 5至約8毫克劑量 範圍；咳必清（C a r b e t a p e n t a n e )，較好在由約1 5至約2 4 0 毫克劑量範圍；咳美芬（Car ami p hen)，左丙氧芬 (L e v〇p r〇ρ o x y p h e n e )較好在由約2 5至約2 0 0毫克劑量範 圍，及其他。 抗炎藥，較好是非固類抗炎藥（NSAIDS) ··異丁笨丙酸， 較好在由約5 0至約3，2 0 0毫克劑量範圍；甲氧萘丙酸 (N a p r ο X e η )，較好在由約6 2 · 5至約1 5 0 0毫克劑量範圍；曱 氧萘丙酸鈉；較好在由約1 1 〇至約1 6 5 0毫克劑量範圍；酮 苯丙酸（K e t 〇 p r 〇 f e η )，較好在由約2 5至約3 0 0毫克劑量範 圍；□引D朵苯丙酸（I n d〇p r〇f e η )，消炎痛（I n d〇m e t h a c 1 η )， 較好在由約2 5至約2 0 0毫克劑量範圍；硫因達 (Sul indac)，較.身在由約75至約4 0 0毫克劑量範圍；二氟 笨水揚酸（Di f 1 uni sal )’較好在由約1 25至約1 5 0 0毫克劑

II :腦||_ 11 βιι 第57頁 505642

五、發明說明（53) 量範圍；酮拉克（Ketorolac)，較奸在由約10至约1 20毫克 劑量範圍；吼若肯（Pir〇xiCam)，較好在由約1 0至約40毫 克劑量範圍；阿司匹靈，較好在約8 0至約4，〇 〇 〇毫克範 圍；曱氯滅酸，較好在由約2 5至約4 0 0毫克範圍；炎痛·靜 (B e n z y d a m i n e )，較好在由約2 5至約2 0 0毫克劑量範圍，·卞 笨丙酸（C a r p r 〇 f e η )，較好在由約7 5至約3 0 0 t克劑量範 圍，雙氯滅痛（D i c 1 〇 f e n a c )，較好在由約2 5至約2 0 0毫 克，伊多拉（Etodolac)，較好在由約200至約1，200亳克劑 量範圍；聯笨丁酮酸（Fenbufen)，較好在由約3 0 0至約9〇〇 毫克劑量範圍；苯氧苯丙酸#5 ( F e η 〇 p r 〇 f e η)，較好在由約& 2 0 0至約3，2 0 0毫克劑量範圍；弗比笨丙酸 (F 1 u r b i p r〇f e η )，較好在由約5 0至約3 0 0毫克劑量範圍； 曱滅酸，較好在由約2 5 0至約1，5 0 0毫克劑量範圍；那比美 m ( Nabume tone )，較好在由約2 5 0至約2 0 0 0毫克劑量範 圍；保泰松（Phenylbutazone)，較好在由約1〇〇至約400毫 克劑量範圍；D比丙芬（P i r p r 〇 f e η )，較好在由約1 〇 〇主約 8 0 0毫克劑量範圍；四笨醯吡咯乙酸（Τ ο 1 m e t i η )較好在由 約2 0 0至約1，8 0 0毫克劑量範圍，及其他。 鎮痛背]:捕熱息痛（A c e t a m 1 η 〇 p h e η)，較好在由约8 〇至 | 約4，0 0 0毫克劑量範圍；及其他包括麻醉藥及非麻醉鎮痛 劑。 法痰樂/黏液溶劑··瓜芬辛（G u a i f e n e s i η )，較好在由約 5 0至約2，4 0 0毫:克劑量範圍；ν —乙醯基半跣胺酸’較好在 由約1 0 0至約6 0 0毫克；溴環己胺醇（a m b r ο X ο 1 )’較好在甴

第58頁 505642 五、發明說明（54) 約1 5至約1 2 0毫克劑量範圍；溴己胺（B r 〇 m h e X i n e )，較好 在由約4至約64毫克劑量範圍；將品水合物（Terpin hydrate)，較好在由約1 〇〇至約1，2 0 0毫克劑量範圍；碘化 鉀，較好在由約5 0至約2 5 0毫克劑量範圍及其他。 阿托品，較好是經鼻内或口投藥之阿托品類··異丙阿托 品（I p r a t r〇p r i u m )(較好是經鼻），較好在由約4 2至約2 5 2 微克劑量範圍；硫酸阿托品（較好是口服），較好在由約1 0 至約1，0 0 0微克劑量範圍；顛茄鹼（Bel ladonna)(較好是浸 膏劑），較好在由約1 5至約4 5毫克當量之劑量範圍；東茛 菪鹼，較好在由約4 0 0至約3，2 0 0微克劑量範圍；溴化曱基 東莨菪驗，較好在由約2 · 5至約2·0毫克劑量範圍；後馬托 品漠化曱基（Homatropine methobromide)，較好在由約 2.5至約40毫克劑量範圍；茛菪驗（1^〇3〇;^111丨116)(較好口 服），較好在由約1 2 5至約1，〇 〇 〇微克劑量範圍；異丙丙醯 胺（較好口服），較好在由約5至約2 0毫克劑量範圍；歐汎 亭（Orphenadrine)(較好口服），較好在由約50至約400毫 克劑量範圍；氣今烧録，（較好經鼻），較好在由約0 · 〇 〇 5 至約0 . 1 %溶液及其他。 肥大細胞穩定劑，較好經鼻内，或口服投予之肥大細胞 穩定劑：克阿朗（C r oma 1 y η )，較好是在由約1 0至約6 0毫克 劑量範圍；尼多克米（Medocromi 1 )，較好在由約1 〇至約60 毫克劑量範圍；歐它醯胺（Oxatamide)，較好在由約15至 約1 2 0毫克劑量範圍；_朁芬（K e t 〇 t i f e η )，較好在由約1 至約4毫克劑量範圍；洛多聽胺（L o d o x a m i d e )，較好在由

第59頁 505642 五、發明說明（55) 約1 〇 0至約3，0 0 0微克劑量.範圍，及其他。 LT#抗劑：自力酮（Zileuton)及其他。 曱基黃嗓呤類··咖啡因，較好在由約6 5至約6 0 0毫克劑 量範圍；茶鹼，較好在由約2 5至約1，2 0 〇毫克劑量範圍； 因普法啉（Enprofylline);汔多法啉（Pentoxifylline)， 較好在由約4 0 0至約3，6 0 0毫克劑量範圍；胺基啡啉 (A m i η 〇 p h y 1 1 i n e )，較好在由約5 〇至約8 0 P毫克劑量；二肖 丙基茶鹼（Dyphylline)，較好在由約2 0 0至約1，6 0 0毫克劑 量範圍.，及其他。 抗氧化劑或基團抑制劑：抗壞血酸，較好在由約5 〇至約讀| 1 〇，0 0 0毫克劑量範圍；生育醇，··較好在由約5 0至約2，〇 〇 〇 毫克劑量範圍；乙醇，較好在由約5 0 0至約1 0，0 0 0毫克劑 量範圍，及其他。 類固醇，較好是經鼻投藥之類固醇：二丙酸氯地米松 (B e c 1〇m e t h a s〇n e )，較好在由約8 4至約3 3 6微克劑量範 圍；氟卡松（F 1 u t i c a s ο n e )，較好在由約5 0至約4 0 0微克劑 量範圍；布得松奈（Budesonide)，較好在由約64至約256 微克劑量範圍；莫它松（Μ 〇 m e t a s ο n e );氟烴氫化潑尼松 (T r i a m c i η〇1〇n e )，較好在由約Π 0至約4 4 0微克劑量範 圍；地塞米松（D e X a m e t h a s〇n e )，較好在由約1 6 8至約 1，0 0 8微克劑量範圍；沸尼索賴（F 1 u n i s ο 1 i d e )，較好在由 約50至約3 0 0微克劑量範圍；強的松龍（Prednisone)(較好 口服），較好在由約5至約6 0 0毫克劑量範圍；去氫可碧松 (Hydrocortisone)(較好口服），較好在由約20至約300毫

第60頁 505642 五、發明說明（56) 克貨彳！範圍，及其他。 支氣管擴張劑’較好是採吸入：舒喘寧（A 1 b u t e r ο 1)， 較好在由約9 0至約1，0 8 0微克劑量範圍；2至約i 6毫克（若 口服）；腎上腺素，較好在由約2 2 0至約1，3 2 〇微克劑量範 圍，麻黃驗，較好在由約1 5至約2 4 0宅克劑量範圍（若口 服），250-1，000微克（若經鼻給藥），異丙腎上腺素，較好 在由約6 5至約7 8 0微克劑量範圍，或1 〇至約8 〇毫克（若口 服）；間羥叔丁腎上腺素（丁 e r b u t a 1 i n e )，較好在由約2 〇 〇 至約2，4 〇 〇微克劑量範圍；2 · 5至約2 0毫克（若口服）；新異 丙腎上腺素（Isoetharine)，較好在由約340至約1，360微· 克劑量範圍；吡丁醇（P i r bu t e r ο··1 )，較好在由約2 〇 〇至約 2,4 0 0微克劑量範圍；雙曱苯喘定（：811:〇11^1>〇丨），較好在 由約3 7 0至約2，2 2 0微克劑量範圍；芬忒醇（j? e η 〇 t e Γ〇丨）， 較好在由約1 0 0至約1，2 0 0微克劑量範圍；2 . 5至約2 0毫克 (若口服）；羥哌甲笨二酚（R i m e t e r〇1 )，較好在由約2 〇 〇至 約1，6 0 0微克劑量範圍；異丙托品（I p r a t r ο p r l u m )，較好 在由約1 8至約2 1 6微克劑量範圍（吸入）及其他。 殺病毒劑：金剛烷胺，較好在由約5 0至約2 0 0毫克劑量 範圍；金剛烷乙铵，較好在由約5 0至約2 0 0毫克劑量範 ^ 圍·’因凡括（E n v 1 r〇X 1 m e );壬氧因醇（N〇η〇X i η〇1 s )，較好 在由約2至約2 0毫克劑量範圍（較好呈鼻内型式）；無環靈 (Acyclovir)，較好在由约2 0 0至約2, 0 0 0毫克劑量範圍（口 服）；1至約1 0毫克（較好經鼻内型式）；α -干擾素，.較好 在由約3至約3 6 Μ I U劑量範圍；/3 -干擾素，較好在由約3

第61頁 505642 五、發明說明（57) 至約3 6 MI U劑量範圍。及其他。 眼科藥狀性成份：乙醯膽鹼酯酶抑制劑，如艾可硫菲 (E c h〇t h i〇p h a t e )，由約0 · 0 3 %至約0 · 2 5 %於局部溶液劑及 其他；及 胃腸道活性成份··抗下痢藥，如羅普醯胺（I 〇 p e r a m i d e ) 由約0 . 1毫克至約1 . 0毫克/劑，及碳酸氧鉍，由約2 5毫克 至約3 0 0毫克/劑，及其他。 活性成份可用於上述一種以上用途，且這些用法也清楚 包括在.内。此重覆處為技藝中熟知的，且調整劑量等以適 合適應症也在精藝者能力之内。 Ο 用法. * 本發明化合物可用於治療許多醫學失調症，包括如呼吸 失調症，眼科失調症，胃腸失調症，與交感神經系統活性 有關之失調症，偏頭痛，周邊疼痛，及其中血管收縮有益 之失調症。 較佳之投藥模式為經口；鼻内；腸外；皮下；及局部投 藥。 本發明另一方面是有關預防或治療鼻充血之方法，其中 投予安全且有效劑量之本化合物至經歷或有經歷鼻充血危 0 險性之人類或低等動物。與此鼻充血有關之人類疾病或失 調症包括：季節性過敏鼻炎；急性上呼吸道病毒感染，鼻 竇炎，當年性鼻炎，及血管舒縮性鼻炎。本化合物各次投 予之劑量較好在，約0. 001毫克/公斤至約10毫克/公斤範 圍，又轉好由約0 . 0 1毫克/公斤至約5毫克/公斤，又更好

苐62頁 505642 五、發明說明（58) 由約0. 1毫克/公斤至約1毫克/公斤。此劑以經口或鼻内投 藥為較佳。本發明化合物投藥頻率較好由每天一次至約六 次，又較好是每天由約二次至四次。此劑量及頻率對於治 療其他呼吸道狀況也是較佳的，如中耳炎，咳當 ，C 0 P D 及氣喘。 本發明另一方面是有關預防或治療青光眼之方法，其係 對經歷或有經歷青光眼危險性之哺乳動物投予安全且有效 劑量之本化合物。若採全身性投藥，各次投藥較好在由約 0 . 0 0 0 1毫克/公斤至約5毫克/公斤劑量範圍内，又較好是 由約0 . 0 0 1毫克/公斤至約0 . 5毫克/公斤。若使用眼内給 4 藥，則較好投予典型體積之液體··溶液劑（如1或,2滴），其中 含有約0 . 0 0 0 1 %至約5%本化合物，較好由約0 . 0 1 %至約0 . 5% 化合物。確實劑量及療程之決定是在精藝者權限之内。此 劑以眼内投藥為較佳。此化合物之投藥頻率較好每天由約 一至約六次，又較好由約一至四次。 本發明另一方面是有關預防或治療偏頭痛之方法，其係 對經歷或有經歷偏頭痛危險性之人類或低等動物投予安全 且有效劑量之本化合物。本化合物之此投藥較好在由約 0. 0 0 1毫克/公斤至約1 0毫克/公斤範圍内，又較好由约 0.01毫克/公斤至約5毫克/公斤，又更好是由約0.1毫克/ 公斤至約1毫克/公斤。此劑以口服或鼻内投藥為較佳。此 化合物之投藥頻率較好是每天由約一至約六次，又更好是 約二至四次。 _ 本發明另一方面是有關預防或治療功能性腸失調症之方

第63頁 505642 五、發明說明（59) 法，如下痢，其係對經歷或有經歷下痢之危險性之人類或 低等動物投予安全且有效劑量之化合物。化合物的此投藥 劑量較好在由約〇. 〇 〇 1毫克/公斤至約1 〇毫克/公斤化合 物，又較好由約0. 0 1毫克/公斤至約5毫克/公斤，又更好 是由約0. 1毫克/公斤至約1毫克/公斤。此劑以經口投藥為 較佳。本化合物投藥頻率為每天較好約一至六次，又較好 每天由約二至約四次。 劑量可依欲治療之病人，狀況，狀況嚴重性，投藥路徑 等而變化，以達到欲求作用。 組合物及方法實例 以下非限制性實例說明本發明··。以下組合物及方法實例 並不限制本發明，但可提供精藝者製備及使用本發，化合 物，組合物及方法時之準則。在各例中，本發明内的其他 化合物均可替代下示之實例化合物，而仍有相似的結果。 精藝者應明白，實例係提供準則且可依欲治療之狀況及病 人而變化。

實例A 口服錠劑組合物 組份 每鍵之量（毫克） 實例1化合物 20. 0 微晶體纖維素（A v i c e 1 Ρ Η 1 0 ") 8 0.0 _ 0茭二彡丐 96. 0 發熱矽石（Cab-0rSi 1® ) 1.0 硬脂酸錯 3.0

苐64頁 505642 五、發明說明（60) 總和= 有鼻充血之 組份 實例2化合物 甘露醇 微晶體纖維素（Avicel PH 101® 糊精化之蔗糖（D i - P a c® ) 人造橘子香料 糖精鈉 硬脂酸 硬脂酸鎮 F D & C黃色號染料 2 0 0.0 者吞服一錠。充血可實質地減少。 實例B 可咀嚼錠組合物 每鍵含量（毫克） 15.0 2 5 5. 6 100 199 Φ 15 發熱石夕石（Cab-O-Sil 總和二 © 3. 2. 6 0 0. 有鼻充血之患者咀嚼且吞服一錠。充血可實質地減少 實例C 舌下錠組合物 組份 每鍵含量（毫克） Φ 實例3化合物 甘露酵 微晶體纖維素（A,vi cel PH 1 01® 薄荷香料 2. 00 2. 00 29. 0 0. 25

第65頁 505642 五、發明說明（61) 糖精納 總和二 且實質地減少。 實例D 鼻内溶液劑組合物 組份 組合物（％ w / V ) 實例4化合物 0. 20 氣竽烷銨 0.02 硫柳采 0.002 d -山梨醇 5.0 0 甘油 ..... 0.3 5 芳香族 0.075 純水 適量 總和二 100.00 0.08 33.33 錠置於有鼻充血之患者舌下並令其溶解。充血可快達 ❹ 1 /1 0毫升組合物由泵調速控制器噴灑至有鼻充血之患者 各鼻孔内。充血可實質的減少。

實例E 鼻内凝膠組合物 組份 組合物（％ w / v ) 0.10 0.02 0.002 1. 00 實例5化合物 氯卞烧敍 硫柳汞 ， 羥丙基曱基纖維素

苐66頁 505642 五、發明說明（62) 0. 06 適量 100. 00 (Metolose 65SH4000® 芳香族 氯化鈉（0 · 6 5 % ) 總和= 1 / 5毫升組合物以滴劑自滴液器中施加至有鼻充血患者 之各鼻孔中。充血可實質地減少。

實例F 吸入性氣霧劑組合物 組份 實例1化合物 乙醇‘ 抗壞·血酸 薄荷醇 糖精納 推進劑（F 1 2 總和= 組合物U w/v) 5. 0 % * 33. 0 0· 1 0.1 0· 2 FI 14) 適量 100.00 氣霧劑組合物自有計量之吸入器中噴出二次至有氣喘患 者。氣喘狀況可有效地舒缓。

實例G 局部用眼科組合物 組合物（％ 0.10 0.01 0.05 組份 組合物（％ w / v )

實例7化合物 氯耷烷銨 EDTA

苐67頁 505642 五、發明說明（63) 經乙基鐵維素（N a t r 〇 s〇1 Μ © 偏亞硫酸鼠納 氯化鈉（Q · 9 % ) 總和二 0.50 0.10 適量 100. 00 1 /1 0毫升組合物直接投予至有青光眼患者之各眼内 内壓力可實質降低。 實例Η 口服液體組合物 劑量/ 1 5毫升劑型 眼 組份 實例1化合物 氣苯吡胺馬來酸鹽 丙二醇 乙醇（95%) 曱醇 桉葉油 香料 連、糖 羥曱基纖維素（CMC) 微晶體纖維素及CiMC鈉 (Avicel RC 591® ) 吐溫8 0 甘油 山梨醇 1 5毫克 4毫克 1. 8克 1. 5毫升 12. 5毫克 7. 55毫克 0. 05毫升 7· 65 克 7. 5毫克 187. 5毫克 3. 0毫克 3 0 0毫克 3 0 0毫克 « FD&C Red :〇染料 3毫克 111 liPIl iilli 苐68頁 505642 五、發明說明（64) 糖精鈉 22. 5 * 磷酸鈉單鹼式 44毫克 檸檬酸納一水合物 28毫克 純水 適量 總和= 15毫升 一次1 5毫升之液體組合物為有過敏性鼻炎所效之有鼻充 血，流鼻水及噴嚏之患者吞服。充血，流鼻水及噴嚏均可 有效地減少。

實例J 口服液體組合物 Φ 組 份 ·· 劑量/ 1 5毫 升 劑型 實 例7化合物 30毫 克 蔗 糖 8. 1 6克 甘 油 3 0 0毫 克 山 梨 醇 3 0 0毫 克 對 羥 胺基笨曱 酸 曱 酯 19.5 毫 克 對 羥 胺基苯曱 酸 丙 i旨 4. 5 毫 克 薄 -V ^ 何 22. 5 毫 克 桉 7.5 毫 克 香 料 0. 07毫升 FD&C Red #40 染 料 3.0 毫 克 糖 精 30毫 克 純 水 / ij 總 和: 二 1 5毫 升

第69頁 505642 五、發明說明（65) 一份15毫升之無醇液體醫藥品為有鼻充血之患者吞服。 充血可實質地減少。

實例K 口服鍵劑組合物 組份 每劑含量（毫克） 氯苯吡胺馬來酸鹽，USP 4.0 實例8化合物 4. 0 微晶體纖維素，NF 130.0 澱粉 1 5 0 0，NF 100.0 硬脂酸鎂，U S P 2. 0 總和/ - 240. 0 可用來舒緩由於一般感冒，花粉熱或其他上呼吸道過敏 所致之鼻充血，或與鼻竇炎有關之充血；及在過敏性鼻炎 中常見之流鼻水，喷嚏，及搔癢性水樣眼。可恢復經由鼻 子之自中呼吸。1 2歲以上之成年人每4小時服用一錠。

實例L 口服錠劑組合物 組份 每鍵劑量（毫克）

Loratadine 5. 0 實例9化合物 12.0 羥丙基曱基殲維素，USP 12.0 硬脂酸鎂，USP 2.0 無水乳糖，USP . 2 0 0.0 總和= 231.0

苐70頁 505642 五、發明說明（66) 可用於舒缓與過敏性鼻炎有關之症狀，如喷嚏，鼻溢及 鼻充血。1 2歲以上成人每1 2小時服用一錠。 實例Μ 口月艮C a ρ 1 e t 、组合物 組份 每c a p 1 e t劑量（毫克） 拿普辛（Naproxen)鋼，無水，USP 22 0. 0 實例1 0化合物 6. 0 羥丙基甲基纖維素，USP 6.0 硬脂酸鎂，USP 2.0 普維酮K-30，USP 10.0 滑石，USP - 12.0 微晶體纖維素，NF 44. 0 總和= 3 0 0.0 用於舒緩和傷風，鼻竇炎或流行性感冒有關之症狀，包 括鼻充血，頭痛，發燒，身體酸痛及疼痛。1 2歲以上成人 每1 2小時服用2劑。

實例N 口月良錠劑組合物 組份 毫克/鍵 捕熱息痛（Acetaminophen) ，USP 500.0 實例1化合物 6.0 羥丙基曱基纖維京 6.0 膠態二氧化矽，NF 30.0 預凝膠之澱粉，M F 50.0

苐71頁 505642 五、發明說明（67) 硬脂酸祭^ U S P 總和= 可舒緩和鼻炎 鼻/竇充血及壓力 旋° 4.0 5 9 6.0 花粉熱，上呼吸道過敏，或傷風有關之 ，竇頭痛。1 2歲以上成人每6小時服用一 實例〇 口月艮C a p 1 e t組合物 組份 每cap 1 et劑量（ 拿普辛鈉，無水，USP 2 2 0.0 Loratad i ne 2. 5 實例3化合物 - 6.. 0 羥丙基曱基纖維素，USP 6· 0 硬脂酸鎂，USP 2.0 普維酮K-30，USP 10.5 滑石，USP 12. 0 微晶體纖維素，NF 44. 0 總和= 3 0 3.0 為舒缓與過敏性鼻炎有關 之症狀，如喷嚏， 血，鼻竇疼痛，及頭痛。12 歲以上成人母1 2 d 劑

實例P 口服鍵劑組合物 組份 .. 拿普辛鈉，無水 每c a p 1 e t劑量（毫克） USP 220.0

苐72頁 505642 五、發明說明（68) 氯笨吡胺馬來酸鹽 ，USP 6 實例2化合物 6 羥丙基曱基纖維素 ，USP 12 硬脂酸鎂，U S P 2 普維酮K-30，USP 10 滑石，USP 12 微晶體纖維素，NF 44 總和二 312 可用於舒缓和傷風，流行性感冒，花粉熱，或其他上呼 吸道過敏所致之症狀，或與鼻竇炎有關之症狀；舒缓流鼻 水，啥嚏，及搔癢性水樣跟，以··上為過敏性鼻炎中會發生 的。可舒缓頭痛，發燒，身體酸痛，及疼痛。恢復經由鼻 之自由呼吸。1 2歲以上之成年人每1 2小時服用二錠。

實例Q 口服錠劑組合物 組份 每旋劑量（毫克） 5 0 0.0 1.3 3.0 3. 0 30. 0 50.0 丨 捕熱息痛，USP Lora tad i ne 實例4化合物 羥丙基曱基纖維素，USP 二氧化石夕，膠態，NF 預凝膠之澱粉，NF 硬脂酸鎂，USP < 5 9 0. 總和=

苐73頁 505642 五、發明說明（69) 可舒緩和過敏性鼻炎有關之症狀，如噴嚏，鼻溢，鼻充 血，竇疼痛及頭痛。1 2歲以上成人每6小時服用二錠。

實例R 口服旋劑組合物 組份 每鍵劑量（毫克） 實例1化合物 20.0 微晶體纖維素（Avicel ΡΗ 102® ) 80. 0 磷酸二鈣 96. 0 發熱矽石（Cab-0-Sil® ) 1. 0 硬脂酸鎂 3. 0 總和= : 2 0 0. 0 有偏頭痛患者呑服一錠。偏頭痛的疼痛及先兆可實質地 減少。

實例S 口服錠劑組合物 組份 每錠劑量（毫克） 實例1化合物 20.0 微晶體纖維素（A v 1 c e 1 Ρ Η 1 0 2® ) 80.0 碟酸二辑 96.0 發熱矽石（Cab-O-Si ) 1.0 硬脂酸鎮 3 · 0 總和= 2 0 0.0 有下痢患者吞嚴一錠。下痢可實質地減少。 希望有活性成份組合之其他實例。可與主要活性成份組

第74頁 505642 五、發明說明（70) 合的醫藥品實例納於S u n s h i n e， e t a 1 .，之U . S.專利案N〇. 4，5 5 2，8 9 9，已列為本案參考。在此案中所指之所有的其 他參考文獻也列為本案參考。 雖然本發明的特殊具體實例已描述，但精藝者很明瞭只 要不偏離本發明之精義及範疇此中仍可有各種變化及修 飾。在所附之申請專利範圍中，意欲將所有的此種處理修 飾納入本發明範圍之内。

第75頁

Claims (1)

1. 505642 _案號8Ή19586_今（年/月 曰 修正 六、申請專利範圍

   (a) Ri是!："烷基； (b) R2選自下列包括：氫，（^3烷基及鹵素； (c) R3選自下列包括：氫，甲基，羥基，氰基及鹵 素； (d) R4是氫； (e) R5選自下列包括：氫，曱基及胺基； (f )限制條件為R2，R3，R4或1?5至少一者非氫或氟； (g) 限制條件為當匕是曱基且r2及1是氧，R3非曱基或 鹵素； (h) 限制條件為當R3是氰基，Ri是曱基； 或其藥學上可接受的鹽。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中匕是曱基。 3. 根據申請專利範圍第2項之化合物，其中R3是氰基或 羥基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2選自下列 包括：氫，曱基及鹵素，且R5選自下列包括：氫及曱基。 5 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其中R2及R5是氫。 6.根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3是氰基。

   O:\56\56046-910808.ptc 第77頁 505642 _案號87119586 9 (年犮月 日 修正_ 六、申請專利範圍 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中I是乙基或 環丙基。 8 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中R3選自下列 包括：曱基，經基及i素。 9.根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R2選自下列 包括：氫，甲基及鹵素，且R5選自下列包括：氫及曱基。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R2及R5是’ 氫。 1 1.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中r3是曱 基。 1 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物選自 下列包括：7-氰基-5-(2-咪唑啉胺基）-4-曱基苯並咪唑， 7-經基-5-(2-味唾琳胺基）-4-曱基苯並味嗤’ 4-乙基 - 5-(2-_ϋ坐琳胺基）-7_曱基苯並味嗤，及4 -環丙基-5-(2 -咪唑啉胺基）- 7 -曱基苯並咪唑。 1 3. —種用於預防或治療α - 2調介之失調症之醫藥組合 物，其含有： (a) 安全且有效劑量之根據申請專利範圍第1項之化 合物， (b) 藥學上可接受之載劑。 1 4.根據申請專利範圍第1 3項之醫藥組合物，其中失調 症選自下列包括：呼吸道失調症，眼科失調症，胃腸道失 調症，與交感神經系統活性有關之失調症，偏頭痛，周邊 疼痛，及其中血管收縮可提供益處之失調症。

   O:\56\56046-910808.ptc 第78頁 505642 _案號87119586 ί年f月 日 修正_ 六、申請專利範圍 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中的失 調症是鼻充血。 1 6 .根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中的失 調症是青光眼。 1 7.根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中的失 調症是氣喘。 1 8.根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中的失 調症是偏頭痛。 1 9.根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組合物，其中的失 調症是下痛j。

   O:\56\56046-910808.ptc 第79頁