FI105547B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja Download PDF

Info

Publication number
FI105547B
FI105547B FI920486A FI920486A FI105547B FI 105547 B FI105547 B FI 105547B FI 920486 A FI920486 A FI 920486A FI 920486 A FI920486 A FI 920486A FI 105547 B FI105547 B FI 105547B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
benzimidazol
group
biphenyl
propyl
Prior art date
Application number
FI920486A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI920486A (fi
FI920486A0 (fi
Inventor
Norbert Hauel
Berthold Narr
Meel Jacques Van
Michael Entzeroth
Uwe Ries
Wolfgang Wienen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27202166&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI105547(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4103492A external-priority patent/DE4103492A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI920486A0 publication Critical patent/FI920486A0/fi
Publication of FI920486A publication Critical patent/FI920486A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI105547B publication Critical patent/FI105547B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Professional, Industrial, Or Sporting Protective Garments (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Battery Electrode And Active Subsutance (AREA)

Description

, 105547
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja -Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbara bensimidazoler EP-patenttijulkaisussa A-0392317 kuvataan jo bentsimidatsolit, jotka ovat 5 arvokkaita angiotensiiniantagonisteja.
Nyt keksittiin, että voidaan valmistaa yleisen kaavan I mukaisia bentsimidatsoleja 10
RrC jC Vr» » 15 jossa Rή on klooriatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai trifluorimetyyliryh-mä, R2 on 5-, 6- tai 7-jäseninen alkyleeni-iminoryhmä, jossa metyleeniryhmä voi olla korvattu karbonyyli- tai sulfonyyliryhmällä, 20 mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu maleiinihappoimidoryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, mahdollisesti 1-asemassa alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai syklo-alkyyliryhmällä substituoitu bentsimidatsol-2-yyli-tai 4,5,6,7-tetrahydrobents-25 imidatsol-2-yyliryhmä, jolloin fenyyliydin edellä mainituissa bentsimidatsoliryh-missä lisäksi voi olla substituoitu fluoriatomilla, metyyli- tai trifluorimetyyliryh-mällä, imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli-, imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli-, 5,6,7,8-tetra-hydroimidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli-, imidatso[1,2-a]pyrimidin-2-yyli-, imidatso-[4,5-b]pyridin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyli-, imidatso[1,2-c]pyrimidin-2-30 yyli-, imidatso[1,2-a]pyratsin-2-yyli-, imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli-, purin-8-yyli-, imidatso[4,5-b]pyratsin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridatsin-2-yyli- tai imidatso[4,5-d]pyridatsin-2-yyliryhmä, • pyridyyliryhmä tai 2 105547 1-asemassa alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmällä substituoitu imidatsoM-yyliryhmä, joka lisäksi hiilirungossaan voi olla substitu-oitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 5 R3 on alkyyliryhmä, jossa on1 - 5 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia ja R4 on karboksi- tai 1 H-tetratsolyyliryhmä, 10 niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa.
Ryhmien R, - R3 määrityksessä jo mainittuja merkityksiä varten tulevat kyseeseen esimerkiksi 15 ryhmällä R, merkitys vety-, tai klooriatomi, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, syklopropyyli- tai trifluorimetyyliryhmä, ryhmällä R2 2-karboksifenyylimetyyliamino-, 2-karboksifenyylimetyleenikarbo-20 nyyliamino-, pyrrolidino-, 2-metyylipyrrolidino-, 3-etyylipyrrolidino-, 3-isopro-pyylipyrrolidino-, piperidino-, 3-metyylipiperidino-, 4-metyylipiperidino-, 4-etyyli-piperidino-, 4-isopropyylipiperidino-, heksametyleeni-imino-, 3-metyyliheksa-metyleeni-imino-, 4-metyyliheksametyleeni-imino-, 3-etyyliheksametyleeni-imino-, 4-isopropyyliheksametyleeni-imino-, 3,3-dimetyylipyrrolidino-, 3,4-dime-25 tyylipyrrolidino-, 3,3-dimetyylipiperidino-, 3,4-dimetyylipiperidino-, 4,4-dimetyy-lipiperidino-, 3,3-dimetyyliheksametyleeni-imino-, 3,4-dimetyyliheksametyleeni-imino-, 4,4-dimetyyliheksametyleeni-imino-, 3,5-dimetyyliheksametyleeni-. imino-, 3,3-tetrametyleeni-pyrrolidino-, 3,3-pentametyleenipyrrolidino-, 3,3-tet- rametyleenipiperidino-, 3,3-pentametyleenipiperidino-, 4,4-tetrametyleenipipe-30 ridino-, 4,4-pentametyleenipiperidino-, 3,3-tetrametyleeniheksametyleeni- imino-, 3,3-pentametyleeniheksametyleeni-imino-, 4,4-tetrametyleeniheksame-tyleeni-imino-, 4,4-pentametyleeniheksametyleeni-imino-, 2-oksopyrrolidino-, • 2-oksopiperidino-, 2-oksoheksametyleeni-imino-, propaanisultam-1-yyli-, 3 105547 butaanisultam-1 -yyli-, pentaanisultam-1-yyli-, maleiinihappoamido-, maleiini-happoimido-, 2-metyylimaleiinihappoamido-, 3-metyylimaleiinihappoamido-, 2-metyylimaleiinihappoimido-, 2-fenyylimaleiinihappoamido-, 3-fenyylimaleiini-happoamido-, 2-fenyylimaleiinihappoimido-, 2,3-dimetyylimaleiinihappoamido-, 5 3-metyyli-2-fenyylimaleiinihappoamido-, 2-metyyli-3-fenyylimaleiinihappo-amido-, 2-metyyli-3-fenyylimaleiinihappoimido-, 2,3-difenyylimaleiinihappo-amido-, 2,3-difenyylimaleiinihappoamido-, 1 -metyyli-imidatsol-4-yyli-, 1-bent-syyli-imidatsol-4-yyli-, 1,2-dimetyyli-imidatsol-4-yyli-, 1 -n-butyyli-2-metyyli-imidatsol-4-yyli-, 1 -bentsyyli-2-metyyli-imidatsol-4-yyli-, bentsimidatsol-2-yyli-, 10 1-metyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1-etyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1-n-propyyli-bentsimidatsol-2-yyli-, 1 -isopropyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1 -n-butyylibents-imidatsol-2-yyli-, 1 -isobutyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1 -n-pentyylibentsimidatsol- 2-yyli-, 1 -n-heksyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1 -syklopropyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1 -syklobutyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1 -syklopentyylibentsimidatsol-2-yyli-, 15 1-sykloheksyylibentsimidatsol-2-yyli-, 5-metyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1,5-dime-tyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1 .e-dimetyylibentsimidatsol^-yyli-, 1,4-dimetyyli-bentsimidatsol-2-yyli-, 5,6-dimetyylibentsimidatsol-2-yyli-, 1,5,6-trimetyylibents-imidatsol-2-yyli-, 5-fluori-1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli-, 6-fluori-1 -metyyli-bentsimidatsol-2-yyli-, 5-trifluorimetyylibentsimidatsol-2-yyli-, 5-trifluorimetyyli-20 1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli-, 5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,2-a]pyrimidin-2- yyli-, imidatso[1,2-a]pyrimidin-2-yyli-, imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-, imidatso-[2,1-b]tiatsol-6-yyli-, imidatso[1,2-c]pyrimidin-2-yyli-, imidatso[1,2-a]pyratsin-2-yyli-, imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli-, imidatso^.S-clpyridin^-yyli-, purin-8-yyli-, imidatso[4,5-b]pyratsin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridatsin-2-yyli-, imidatso-25 [4,5-d]pyridatsin-2-yyli-ja ryhmällä R3 merkitys metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, iso-butyyli-, tert-butyyli-, n-pentyyli-, 1-metyylibutyyli-, 2-metyylibutyyli-, 3-metyyli-butyyli-, syklopropyyli-, syklobutyyli- tai syklopentyyliryhmä.
30
Yhdisteet saadaan keksinnön mukaisesti seuraavilla menetelmillä: : a) Yleisen kaavan (II) mukaisen yhdisteen syklisointi 4 105547
•-0C
'1 5 jossa R: ja R2 ovat edellä määritellyt, toinen ryhmistä X^ tai Y, on ryhmä, jolla on yleinen kaava 10 -NRe-CHj-—\_) ja toinen ryhmistä X, ja Y1 on ryhmä, jolla on yleinen kaava z, z2 - nh\^r, I°ll0in 15 R2 ja R4 ovat edellä määritellyt,
Re on vetyatomi tai ryhmä R3CO-, jolloin R3 on edellä määritelty, Z1 ja Z2, jotka voivat olla samat tai erilaisia, ovat mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä substituoituja hydroksi-20 tai merkaptoryhmiä, tai Z1 ja Z1 ovat yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti (VCValkyyliryhmällä substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi-tai alkyleenidi-tioryhmä, jossa on kulloinkin 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin kuitenkin toisen ryhmistä Xt tai Y, on oltava ryhmä, jolla on yleinen kaava
25 R
COR3 V-\ —Q tai Z1 z2 30 \ / - NH - C - R3
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, : kuten etanoli, isopropanoli, jääetikka, bentseeni, klooribentseeni, tolueeni, 5 105547 ksyleeni, glykoli, glykolimonometyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, sulfolaani, dimetyyliformamidi, tetraliini, tai ylimäärässä yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytettyä asylointireagenssia, esimerkiksi vastaavassa nitriilissä, anhydridissä, happohalogenidissa, esterissä tai amidis-5 sa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä O ja 250°C, edullisesti kuitenkin reaktio-seoksen kiehumispisteessä, mahdollisesti kondensointireagenssin, kuten fosforioksikloridin, tionyylikloridin, sulfuryylikloridin, rikkihapon, p-tolueenisul-fonihapon, metaanisulfonihapon, suolahapon, fosforihapon, polyfosforihapon, etikkahappoanhydridin läsnä ollessa, tai mahdollisesti myös emäksen, kuten 10 kaliumetylaatin tai kaliumtertbutylaatin läsnä ollessa. Syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös ilman liuotinta ja/tai kondensointireagenssia.
Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin siten, että yleisen kaavan II mukainen yhdiste valmistetaan reaktionseoksessa vastaavan o-nitroaminoyh-15 disteen pelkistyksellä mahdollisesti yleisen kaavan R3COOH mukaisen karbok-syylihapon läsnä ollessa tai asyloimalla vastaavan o-diaminoyhdisteen. Keskeyttämällä nitroryhmän pelkistyksen hydroksyyliamiinivaiheeseen saadaan seuraavalla syklisoinnilla N-yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen oksidi. Näin saatu N-oksidi muutetaan seuraavaksi pelkistyksellä vastaavaksi yleisen kaa-20 van I mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan I mukaisen saadun yhdisteen N-oksidin seuraava pelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten vesi, vesi/etanoli, metanoli, jääetikka, etyyliasetaatti tai dimetyyliformamidi, vedyllä hydrauskatalysaattorin, kuten Raney-25 nikkelin, platinan tai Pd/C:n läsnä ollessa, metalleilla, kuten rauta, tina tai sinkki, hapon, kuten etikkahapon, suolahapon tai rikkihapon läsnä ollessa, . suoloilla, kuten rauta(11)suIfaatti, tina(ll)kloridi tai natriumditioniitti, tai hydrat- . siinilla Raney-nikkelin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa.
30 b) Yleisen kaavan III mukaisen bentsimidatsolin reaktio 6 105547
Ri '-όφ-' "
5 H
jossa R, - R3 ovat edellä määritellyt, yleisen kaavan IV mukaisen bifenyyliyhdisteen kanssa 10 ^3 (,V) R4 jossa R4 on edellä määritelty ja Z3 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten halogeeniatomi, esimerkiksi kloori-, 15 bromi- tai jodiatomi, tai substituoitu sulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi metaanisulfonyylioksi-, fenyylisulfonyylioksi- tai p-tolueenisulfonyylioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten metyleenikloridi, dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, dimetyyli-20 sulfoksidi, dimetyyliformamidi tai bentseeni mahdollisesti happoa sitovan aineen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kaliumtertbutylaatin, trietyyliamiinin tai pyridiinin läsnä ollessa, jolloin molempia viimeksi mainittuja voidaan käyttää samanaikaisesti myös liuottimena, edullisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneen-25 lämpötila ja 50°C.
Reaktiossa saadaan erikoisesti 1- ja 3-isomeerien seos, joka toivottaessa seu-raavaksi erotetaan vastaaviksi 1-ja 3-isomeereiksi, edullisesti kromatografi-sesti käyttämällä kantajaa, kuten silikageeli tai alumiiniumoksidi.
30 c) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on karboksi-ryhmä: 7 105547
Yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen muuttaminen 0,1 jossa R, - R3 ovat edellä määritellyt ja R4' on hydrolyysillä, termolyysillä tai hydro-genolyysillä karboksiryhmäksi muutettavissa oleva ryhmä.
10
Esimerkiksi karboksiryhmän funktionaalisia johdannaisia, kuten niiden substitu-oimattomia tai substituoituja amideja, estereitä, tioliestereitä, ortoestereitä, iminoeettereitä, amidiineja tai anhydridejä, nitriiliryhmä tai tetratsolyyliryhmä, voidaan muuttaa hydrolyysin avulla karboksiryhmäksi, esterit tertiääristen 15 alkoholien kanssa, esimerkiksi tertbutyyIiesteri, voidaan muuttaa termolyysillä karboksiryhmäksi, ja esterit aralkanolien kanssa, esimerkiksi bentsyyliesteri, voidaan muuttaa hydrogenolyysin avulla karboksiryhmäksi.
Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, 20 rikkihapon, fosforihapon, trikloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon, tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/dioksaani lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste. Hydrolyysissä 25 orgaanisten happojen, kuten trikloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon läsnä ollessa voivat samalla mahdollisesti esiintyvät alkoholiset hydroksiryhmät muuttua samanaikaisesti vastaavaksi asyylioksiryhmäksi, kuten trifluoriasetok-·' siryhmä.
30 Jos R4' yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä on syaani- tai aminokarbo- nyyliryhmä, niin nämä ryhmät voidaan muuttaa karboksiryhmäksi myös nitriitil lä, esimerkiksi natriumnitriitillä hapon, kuten rikkihapon läsnä ollessa, jolloin 8 105547 tätä käytetään tarkoituksenmukaisesti samanaikaisesti liuottimena lämpötiloissa välillä Oja 50°C.
Jos R4' yleisen kaavan V mukaisessa yhdisteessä on esimerkiksi tert-butyyliok-5 sikarbonyyliryhmä, niin tert-butyyliryhmä voidaan lohkaista myös termisesti mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridi, kloroformi, bent-seeni, tolueeni, tetrahydrofuraani tai dioksaani, ja edullisesti hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon, fosforihapon tai polyfosforihapon katalyyttisen määrän läsnä ollessa edullisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, 10 esimerkiksi lämpötiloissa välillä 40 ja 100°C.
Jos R4' yleisen kaavan V mukaisesaa yhdisteessä on esimerkiksi bentsyyli-oksikarbonyyliryhmä, niin bentsyyliryhmä voidaan lohkaista myös hydrogeno-lyyttisesti hydrauskatalysaattorin, kuten Pd/C:n läsnä ollessa sopivassa liuotti-15 messa, kuten metanoli, etanoli, etanoli/vesi, jääetikka, etyyliasetaatti, dioksaani tai dimetyyliformamidi, edullisesti lämpötiloissa välillä Oja 50°C, esimerkiksi huoneenlämpötilassa, ja vetypaineessa 100 - 500 kPa. Hydrogenolyysissä voivat samanaikaisesti pelkistyä mukana muut ryhmät, esimerkiksi nitroryhmä aminoryhmäksi, bentsyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi, vinylideeniryhmä vas-20 taavaksi alkylideeniryhmäksi tai kanelihapporyhmä vastaavaksi fenyylipropio-nihapporyhmäksi, tai korvautua vetyatomeilla, esimerkiksi halogeeniatomi vetyatomilla.
• · d) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on 1H-tetrat-25 solyyliryhmä:
Suojaryhmän lohkaisu yleisen kaavan VI mukaisesta yhdisteestä
Av 30 Ri— Il Vr3 r< U)—(VI) : jossa 9 105547
Ru R2 ja R3 ovat edellä määritellyt ja R4" on 1- tai 3-asemassa suojaryhmällä suojattu 1 H-tetratsolyyliryhmä.
Suojaryhmänä tulee kyseeseen esimerkiksi trifenyylimetyyli-, tributyy litinä- tai 5 trifenyylitinaryhmä.
Käytetyn suojaryhmän lohkaisu tapahtuu edullisesti halogeenivedyn läsnä ollessa, edullisesti kloorivedyn läsnä ollessa, emäksen, kuten natriumhydroksi-din tai alkoholisen ammoniakin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten 10 metyleenikloridi, metanoli, metanoli/ammoniakki, etanoli tai isopropanoli lämpötiloissa välillä Oja 100°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa, tai myös mikäli reaktio suoritetaan alkoholisen ammoniakin läsnä ollessa, korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 100 ja 150°C, edullisesti lämpötiloissa välillä 120 ja 140°C.
15 e) Yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R4 on 1 H-tetratsolyyliryhmä:
Yleisen kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktio 20 fc —\ u-<Q>—m
NC
25 jossa R, - R3 ovat edellä määritellyt, vetyatsidin tai sen suolojen kanssa.
* ·
Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten bentseeni, tolueeni tai dime-tyyliformamidi lämpötiloissa välillä 80 ja 150 °C, edullisesti 125°C:ssa. Tällöin 30 vapautetaan tarkoituksenmukaisesti joko vetyatsidia reaktion aikana aikaiiatsi-dista, esimerkiksi natriumatsidista, heikon hapon, kuten ammoniumkloridin läsnä ollessa, tai tetratsolidisuola, joka on saatu reaktioseoksessa vetyatsidin suolan reaktiolla, edullisesti aluminiumatsidin tai tributyylitina-atsidin kanssa, 10 105547 jotka atsidit sitä paitsi valmistetaan tarkoituksenmukaisesti reaktioseoksessa aluminiumkloridin tai tributyylitinakloridin reaktiolla alkaliatsidin kuten natrium-atsidin kanssa, vapautetaan seuraavaksi säätämällä happamaan pH-arvoon laimealla hapolla, kuten 2 N suolahappo tai 2 N rikkihappo.
5 f) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa R2 on yksi jo mainituista bentsimidatsol-2-yyli-, imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-, imidatso-[4,5-c]pyridin-2-yyli-, imidatso[4,5-b]pyratsin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridatsin- 2-yyli-, imidatso[4,5-d]pyridatsin-2-yyli- tai purin-8-yyliryhmistä: 10
Yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen syklisointi R1^ .
bX'y'** cWdAy ,x» 15 D1 Y2 jossa 0, 1 tai 2 ryhmistä A,, C, tai D, on typpiatomi ja loput ryhmistä A,, C, tai D! ovat metiiniryhmiä, R„ on vety-, fluori-, kloori- tai bromiatomi, alkyyli-, alkoksi-, hydroksi-, fenyyli-, 20 nitro-, amino-, alkyyliamino-, dialkyyliamino-, alkanoyyliamino-, syaani-, karboksi-, alkoksikarbonyyli-, aminokarbonyyli-, alkyyliaminokarbonyyli-, dialkyyliaminokarbonyyli-, trifluorimetyyli-, alkanoyyli-, aminosulfonyyli-, alkyyliaminosulfonyyli- tai dialkyyliaminosulfonyyliryhmä ja toinen ryhmistä X2 tai Y2 on ryhmä R13-NH-, ja toinen ryhmistä X2 tai Y2 on 25 ryhmä, jolla on yleinen kaava 30 '- '—' jolloin Rl R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, toinen ryhmistä R13 tai R14 on vety-atomi ja toinen ryhmistä R13 tai R14 on vetyatomi, CrC6-alkyyliryhmä tai syklo-alkyyliryhmä, 11 105547
Zg ja Zg, jotka voivat olla samat tai erilaisia, ovat mahdollisesti substituoituja aminoryhmiä tai mahdollisesti alemmilla alkyyliryhmillä substituoituja hydroksi-tai merkaptoryhmiä, tai
Zg ja Zg ovat yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti CrC3-alkyyliryhmällä 5 substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi- tai alkyleeniditioryhmä, jossa on kulloinkin 2 tai 3 hiiliatomia, ja mahdollisesti seuraava hydrolyysi.
Syklisointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa tai liuotinseoksessa, kuten etanoli, isopropanoli, jääetikka, bentseeni, klooribentseeni, tolueeni, 10 ksyleeni, glykoli, glykolimonometyylieetteri, dietyleeniglykolidimetyylieetteri, sulfolaani, dimetyyliformamidi, tetraliini, tai ylimäärässä yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen valmistettua asylointireagenssia, esimerkiksi vastaavassa nitriilissä, anhydridissä, happohalogenidissa, esterissä tai amidissa, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 0 ja 250°C, edullisesti kuitenkin reaktioseoksen kiehu-15 mispisteessä, mahdollisesti kondensointireagenssin, kuten fosforioksikloridin, tionyylikloridin, sulfuryylikloridin, rikkihapon, p-tolueenisulfonihapon, metaani-sulfonihapon, suolahapon, fosforihapon, polyfosforihapon, etikkahappoanhyd-ridin läsnä ollessa, tai mahdollisesti myös emäksen, kuten kaliumetylaatin tai kaliumtertbutylaatin läsnä ollessa. Syklisointi voidaan kuitenkin suorittaa myös 20 ilman liuotinta ja/tai kondensointireagenssia.
Erityisen edullisesti reaktio suoritetaan kuitenkin siten, että yleisen kaavan X mukainen yhdiste valmistetaan reaktioseoksessa vastaavan o-nitroaminoyh-disteen pelkistyksellä mahdollisesti yleisen kaavan XI mukaisen karboksyyli-25 hapon läsnä ollessa A-v hooc—v- |( y— r3 R4 jossa R1( R3 ja R4 ovat edellä määritellyt, tai asyloimalla vastaavan o-diaminoyhdis-teen yleisen kaavan XI mukaisella karboksyylihapolla.
12 105547
Keskeyttämällä nitroryhmän pelkistyksen hydroksyyliamiinivaiheeseen saadaan seuraavalla syklisoinnilla yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen N-oksidi. Näin saatu N-oksidi muutetaan seuraavaksi pelkistämällä vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
5 Näin saadun N-oksidin seuraava pelkistys suoritetaan edullisesti liuottimessa, kuten vesi, vesi/etanoli, metanoli, jääetikka, etyyliasetaatti tai dimetyyliforma-midi vedyllä hydrauskatalysaattorin, kuten Raney-nikkelin, platinan tai Pd/C:n läsnä ollessa, metalleilla, kuten rauta, tina tai sinkki hapon, kuten etikkahapon, 10 suolahapon tai rikkihapon läsnä ollessa, suoloilla, kuten rauta(ll)sulfaatti, tina(ll)kloridi tai natriumditioniitti, tai hydratsiinilla Raney-nikkelin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä Oja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa.
Seuraava hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten 15 suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, trikloorietikkahapon tai trifluorietikkaha-pon läsnä ollessa emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnä ollessa sopivassa liuottimessa, kuten vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, vesi/isopropanoli tai vesi/dioksaani lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi lämpötiloissa välillä huoneenlämpötila ja reaktioseoksen kiehumis-20 piste. Hydrolyysissä orgaanisen hapon, kuten trikloorietikkahapon tai trifluori-etikkahapon läsnä ollessa voidaan mahdollisesti esiintyvät alkoholiset hydrok-siryhmät muuttaa samanaikaisesti vastaavaksi asyylioksiryhmäksi, kuten tri-fluoriasetoksiryhmä.
25 Edellä kuvatuissa reaktioissa voidaan mahdollisesti esiintyvät reaktiiviset ryhmät, kuten hydroksi-, amino- tai alkyyliamino ryhmät suojata reaktion aikana tavallisilla suojaryhmillä, jotka lohkaistaan jälleen reaktion jälkeen.
Esimerkiksi suojaryhminä hydroksiryhmää varten tulee kyseeseen trimetyyli-30 silyyli-, asetyyli-, bentsoyyli-, metyyli-, etyyli-, tert-butyyli-, bentsyyli- tai tetra-hydropyranyyliryhmä, ja suojaryhmänä amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmälle esimerkiksi asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli- tai bentsyyliryhmä.
13 105547
Suojaryhmän mahdollisesti seuraavaksi tapahtuva lohkaisu tapahtuu edullisesti hydrolyyttisesti vesipohjaisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, isopropa-noli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä hapon, kuten suolahapon tai rikkihapon läsnä ollessa, tai alkaliemäksen, kuten natriumhyd-5 roksidin tai kaliumhydroksidin läsnä ollessa lämpötiloissa välillä O ja 100°C, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä. Bentsyyliryhmän lohkaisu tapahtuu kuitenkin edullisesti hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalysaattorin, kuten Pd/C:n läsnä ollessa liuottimessa, kuten metanoli, etanoli, etyyliasetaatti tai jääetikka lisäten mahdollisesti happoa, kuten suolahappo lämpötilois-10 sa välillä 0 ja 50°C, edullisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja vetypainees-sa 100 - 700 kPa, edullisesti kuitenkin 300 - 500 kPa.
Näin saatu yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen isomeerien seos voidaan toivottaessa erottaa edullisesti kromatografisesti käyttämällä kantajaa, kuten 15 silikageeli tai aluminiumoksidi.
Lisäksi saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happo-additiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
20 Happoina tulevat tätä varten kyseeseen esimerkiksi suolahappo, bromivety-happo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Lisäksi näin saadut yleisen kaavan I mukaiset uudet yhdisteet, mikäli ne sisäl-25 tävät karboksi- tai 1H-tetratsolyyliryhmän, muuttaa toivottaessa seuraavaksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen. Emäksinä .· . tulevat tällöin kyseeseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, sykloheksyyliamiini, etanoliamiini, dietanoliamiini ja trietanoliamiini.
30 Lähtöaineina käytetyt yleisten kaavojen II - XIII mukaiset yhdisteet ovat osaksi kirjallisuuden tuntemia, tai ne voidaan saada kirjallisuuden tuntemilla menetel millä.
14 105547 .
Näin saadaan esimerkiksi yleisen kaavan II mukainen yhdiste vastaavan o-aminonitroyhdisteen alkyloinnilla ja seuraavalla nitroryhmän pelkistyksellä.
Lähtöaineena käytetty yleisen kaavan III, V, VI, VII, IX, X tai XII mukainen 5 yhdiste saadaan vastaavan o-fenyleenidiamiinin tai vastaavan o-aminonitroyhdisteen asyloinnilla, seuraavalla nitroryhmän pelkistyksellä ja näin saadun o-diaminofenyyliyhdisteen seuraavalla syklisoinnilla ja mahdollisesti seuraavalla käytetyn suojaryhmän lohkaisulla tai vastaavan substituoidun bentsimidatso-lin syklisoinnilla vastaavalla amiinilla tai vastaavan 1H-bentsimidatsolin NH-10 alkyloinnilla, jolloin näin saatu isomeerien seos voidaan erottaa seuraavaksi tavallisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografialla. Edellä mainitut lähtö-aineyhdisteet kuvataan osaksi EP-patenttijulkaisussa A-0392317.
Esimerkiksi 2-n-butyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-3H-bentsimidatsoli 15 saadaan p-aminoasetofenonin reaktiolla voihappokloridin kanssa, seuraavalla nitrauksella, bromauksella, renkaansululla 2-aminopyridiinin kanssa 6-n-buta-noyyliamido-3-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-nitrobentseeniksi, joka muutetaan seuraavaksi nitroryhmän pelkistyksen jälkeen syklisoimalla toivotuksi yhdisteeksi, tai 20 2- n-butyyli-4-metyyli-6-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)-1 H-bentsimidatsoli 3- metyyli-4-n-butanoyyliamido-bentsoehappometyyliesterin nitrauksella, seuraavalla nitroryhmän pelkistyksellä ja syklisoinnilla 2-n-butyyli-4-metyyli-6-metoksikarbonyyli-1H-bentsimidatsoliksi, joka muutetaan seuraavaksi 2-me- 25 tyyliaminoaniilinin kanssa syklisoimalla toivotuksi yhdisteeksi.
Bentsimidatsoli, jossa alkoksiryhmä 2-, 3-, 4- tai 5-asemassa on substituoitu .* . imidatsoliryhmällä, saadaan esimerkiksi reaktiolla vastaavasta 7-hydroksi- bentsimidatsolista, joka kuvataan EP-patenttijulkaisussa A-0392317, reaktiolla 30 vastaavan a, ω-dihalogeenialkaanin kanssa, ja seuraavalla reaktiolla vastaavan imidatsolin kanssa.
„ 105547 15
Uusilla yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä suoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat angioten-siiniantagonisteja, erityisesti angiotensiini-ll-antagonisteja.
5 Esimerkiksi yhdisteistä A = 4'-[[2-n-butyyli-7-[3-(imidatsol-1 -yyli)-propyylioksij-4-metyylibentsimidatsol- 1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 10 B = 4'-[[2-n-butyyli-7-[3-(bentsimidatsol-1 -yyli)-propyylioksi]-4-metyylibents-imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappotrifluoriasetaatti, C = 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli-7-[4-(tetrahydrobentsimidatsol-1 -yyli)butyylioksi]-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 15 D = 4’-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol- 1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, E = 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1 -metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol-20 1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetrazo1 -5-yyli)bifenyyli, F = 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1 -oksoisoindolin-2-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, 25 G - 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, V « « .· . H = 4,-[[2-n-butyyli-6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimino)-4-metyylibentsimid- atsol-1-yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapposemihydraatti, 30 I = 4'-[[2-n-butyyli-6-(isopropyylikarbonyyliamino)-4-metyylibentsimidatsol-1 - yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, J = 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli-6-(morfolinokarbonyyliamino)bentsimidatsol-1 - yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 16 105547 K = 4'-[[2-n-butyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)-4-metyylibents-5 imidatsol-1 -yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihapposemitrifluoriasetaatti, L = 4’-[[2-n-butyyli-7-[3-(imidatsol-1 -yyli)propyy!ioksi]-4-metyylibentsimidatsol-1 -yyli]metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, 10 M = 4'-[(2-syklopropyyli-4-metyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)bents-imidatsol-1 -yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, N = 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1 -metyyli-5-fluoribentsimidatsol-2-yyli)bents-imidatsol-1-yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, 15 0 = 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(imidatso[1,2-a]pyrimidin-2-yyli)bents-imidatsol-1 -yy I i) metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, P = 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,2-a]pyridin-2-20 yyli)bentsimidatsol-1 -yyli)metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo, Q = 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli, 25 R = 4'-[(2-n-propyyli-4-kloori-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimidatsol- 1-yyli)metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyylihydrokloridi ja « ’ , S = 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)bentsimidatsol-1- yyli]metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo 30 tutkittiin niiden biologiset vaikutukset seuraavasti:
Menetelmien kuvaus anaiotensiini ll-reseptoriin sitoutuminen 17 105547
Kudos (rotan keuhko) homogenisoidaan Tris-puskurissa (50 mMol Tris, 150 mMol NaCI, 5 mMol EDTA, pH 7,40) ja sentrifugoidaan kahdesti kulloinkin 20 min nopeudella 20000 x g. Lopullinen pelletti suspendoidaan uudelleen inkubointipuskuriin (50 mMol Tris, 5 mMol MgCI2, 0,2 % BSA, pH 7,40) 1:75, 5 kudoksen märkäpainon perusteella. Kulloinkin 0,1 ml homogenaattia inkuboi-daan 60 min 37°C:ssa 50 pM [125l]-angiotensiini ll:n (NEN, Dreieich, FRG) ja testisubstanssin kasvavien konsentraatioiden kanssa kokonaistilavuudessa 0,25 ml. Inkubointi lopetetaan suodattamalla nopeasti lasikuitusuodatinmaton läpi. Suodattimet pestään kulloinkin 4 ml:lla jääkylmää puskuria (25 mMol Tris, 10 2,5 mMol MgCI2, 0,1 % BSA, pH 7,40). Sitoutunut radioaktiivisuus mitataan gammalaskurilla. ICso-arvo saadaan selville annos/vaikutus-käyrä.
Aineilla A - S nähdään seuraavassa testissä seuraavat IC50-arvot: 15 aine IC·*, [nM] A 510,0 B 52,0 C 130,0 D 3,7 20 E 14,0 F 5,0 G 1,2 H 20,0 I 6,6 25 J 3,5 K 17,0 L 240,0 M 12,0 , . N 26,0 ·' . 30 O 3,4 P 1,2 Q 1.7 R 20,0 S 7,8 35 ie 105547
Lisäksi testattiin yhdisteiden D, E, F, G, H, M ja O vaikutus hereillään olevilla, munuaishypertensiivisillä rotilla oraalisen annon jälkeen kirjallisuuden tuntemilla menetelmillä. Annoksella 10 mg/kg näillä yhdisteillä nähtiin verenpainetta alentava vaikutus.
5 Tämän lisäksi ei edellä olevien yhdisteiden annolla annokseen 30 mg/kg i.v. voitu havaita lainkaan toksisia sivuvaikutuksia, ei esimerkiksi lainkaan negatiivista inotrooppista vaikutusta eikä lainkaan sydämen rytmihäiriöitä. Tämän mukaisesti yhdisteet ovat hyvin hyväksyttäviä.
10
Uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat soveltuvat farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella liiallisen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoitamiseen, lisäksi iskeemisten perifeeristen verenläpivirtaus-häiriöiden hoitamiseen, sydänlihaksen iskemiaan (angina pectoris), estämään 15 sydämen vajaatoiminnan etenemiseen sydäninfarktin jälkeen, diabeettisen munuaissairauden, glaukooman, ruoansulatuskanavan sairauksien ja virtsarakon sairauksien hoitamiseen.
Edelleen uudet yhdisteet ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat soveltu-20 vat keuhkosairauksien, esimerkiksi keuhkopöhön ja kroonisen keuhkoputken hoitoon, estämään verisuonten uudelleenahtautumista verisuonten muovaus-leikkausten jälkeen, verisuonen seinän paksunnoksia verisuonileikkausten jälkeen, valtimon seinän kovettumaa ja diabeettista verisuonisairautta. Asetyy-likoliinin ja dopamiinin vapauttamiseen angiotensiinin kautta vaikuttamalla 25 aivoissa uudet angiotensiiniantagonistit soveltuvat myös hoidettaessa keskushermoston häiriöitä, esimerkiksi depressioita, Alzheimerin tautia, Parkinsonin . syndroomaa, bulimiaa, samoin kuin tajuntatoimintojen häiriöitä.
Jotta saavutettaisiin vastaava vaikutus aikuisella vaadittava annostelu on 30 tarkoituksenmukaisesti laskimonsisäisellä annolla 20-100 mg, edullisesti 30 - 70 mg, ja oraalisella annolla 50 - 200 mg, edullisesti 75-150 mg, kulloinkin 1 - 3 x päivittäin. Tähän tarkoitukseen keksinnön mukaisesti valmistetut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan työstää mahdollisesti yhdistelmä- 19 105547 nä muiden vaikuttavien aineiden, kuten esimerkiksi verenpainetta alentavien aineiden, diureettien ja/tai kalsiumantagonistien kanssa, yhdessä 1 tai usean inertin tavallisen väliaineen ja/tai laimennusaineen kanssa, esimerkiksi maissi-tärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magne-5 siumstearaatin, polyvinyylipyrrolidonin, sitruunahapon, viinihapon, veden, vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbitolin, vesi/polyetyleeniglykolin, propyleeniglykolin, setyylistearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan tai rasvapitoisten aineiden, kuten kovetetun kasvisrasvan tai näiden sopivien seosten, tavallisiin galeenisiin valmisteisiin, kuten tabletit, rakeet, kapselit, jauheet, 10 suspensiot tai puikki lot.
Edellä mainittuja yhdistelmiä varten tulevat siten kyseeseen muina vaikuttavina aineina esimerkiksi bendroflumetiatsidi, klooritiatsidi, hydroklooritiatsidi, spiro-nolaktoni, bentstiatsidi, syklotiatsidi, etakriinihappo, furosemidi, metoprololi, 15 pratsosiini, atenololi, propranololi, (di)hydralatsiinihydrokloridi, diltiatseemi, felodipiini, nikardipiini, nifedipiini, nisoldipiini ja nitrendipiini. Näiden vaikuttavien aineiden annos on tällöin tarkoituksenmukaisesti välillä 1/5 tavallisesti käytetystä alhaisimmasta annostelusta määrään 1/1 normaalisti käytetystä annostelusta, siis esimerkiksi 15 - 200 mg hydroklooritiatsidia, 125 - 2000 mg 20 klooritiatsidia, 15 - 200 mg etakriinihappoa, 5 - 80 mg furosemidiä, 20 - 480 mg propranololia, 5 - 60 mg felodipiiniä, 5 - 60 mg nifedipiiniä tai 5 - 60 mg nitren-dipiiniä.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin: 25
Esimerkki 1 > * 4,-if2-n-Butvvli-7-f5-(imidatsol-1-vvin-pentvvlioksi1-4-metvvlibentsimidatsol-1- wli1-metvvli]-bifenvvli-2-karboksvvlihappo-hvdraatti 30 0,7 g (1,15 mmol) 4’-[[2-n-Butyyli-7-[5-(imidatsol-1-yyli)-pentyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä • liuotetaan 35 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 5 ml trifluorietikkahappoa ja 20 105547 sekoitetaan 12 tuntia huoneenlämpötilassa. Laimennetaan metyleenikloridilla ja ravistellaan vedellä ja kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Näin saatu raakatuote puhdistetaan silikageelipylväässä (hiukkaskoko: 0,063-0,02 mm, 5 etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 90.10:0,1) ja kiteytetään asetonista.
Saanto: 0,19 g (29,9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 185-187°C C^HaeN^a X H20 (550,70)
Lask.: C 71,81 H 7,09 N 9,85 10 Saatu: 72,03 7,19 9,71
Massaspektri: m/e = M+ 550
Esimerkin 1 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 15 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 20 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)bentsimidatsol- 1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(fenyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-25 yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo ; 4,-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1- • yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo t 30 4’-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 21 105547 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(metyyliaminokarbonyylimetyyliamino)bentsimid-5 atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-pentyynaminokarbonyyli-metyyliamino)-bents- imidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-pentyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol- 1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-butyyliaminokarbonyylimetyyliamino)bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(bentsyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol- 1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(allyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-20 yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(dimetyyliaminokarbonyylimetyyliamino)-bents-imidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo ·. · 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(dimetyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol- 1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 30 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-butyyliamino)- bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(metyyliaminokarbonyylisykloheksyyliamino)- bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 22 105547 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(metyyliaminokarbonyylibentsyyliamino)bents-5 imidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-heksyyliaminokarbonyylisykloheksyyliamino)- bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyli-etyyliamino)-bents-imidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(dimetyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bents-imidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(morfoliinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]- metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-20 yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyli-metyyliamino)bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(piperidiinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(3-bentsyyli-3,4,5I6-tetrahydro-2(1 H)pyrimidinon- 1-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 30 23 105547
Esimerkki 2 4MT2-n-Butvvli-7-r3-nmidatsol-1-vvlh-propwlioksi1-4-metvvli-bentsimidatsol-1- vvin-metwlil-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[3-(imidatsol-1-yyli)-pro-pyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 69,4 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 208-210°C C32H34N4O3 (522,64)
Lask.: C 73,54 H 6,56 N 10,72 Saatu: 73,45 6,62 10,60
Rf-Arvo: 0,50 (silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 15
Esimerkki 3 4,-fr2-n-Butvvli-7-f3-(bentsimidatsol-1-vvli1-propvvlioksi1-4-metvvlibentsimid- atsol-1-vvlfl-metvvli1-bifenvvli-2-karboksvvlihappo-trifluoriasetaatti 20
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[3-(bentsimidatsol-1-yyli)-propyylioksi)-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 87,8 % teoreettisesta,
25 Sulamispiste: 221 -223°C
CÄNA x CF3COOH (686,72)
Lask.: C 66,46 H 5,43 N 8,15 . Saatu: 66,58 5,62 8,31
Rf-Arvo: 0,45 (silikageeli; etikkaesteri/etanoli/ammoniakki = 50:45:5) 30
Esimerkki 4 105547 4,-[f2-n-Butvvli-7-[4-(imidatsol-1-vvli^butwlioksn-4-metvvlibentsimidatsol-1- yylil-metyylil-bifenyyli-2-karboksvvlihappohvdraatti 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4’-[[2-n-butyyli-7-[4-(imidatsol-1-yyli)-butyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa. Saanto: 68,5 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 126-128°C CssHseNAxHaO (554,68)
Lask.: C 71,46 H 6,91 N 10,10 Saatu: 71,63 7,02 9,98
Massaspektri: m/e = 536 15
Esimerkki 5 4'-ff2-n-Butvvli-7-[2-(bentsimidatsol-1-wli)-etoksil-4-metvvlibentsimidatsol-1- wli1-metvvli]-bifenwli-2-karbokswlihappo 20
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[2-(bentsimidatsol-1-yyli)-etoksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 78,1 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 167-169°C C35H34N403 (558,68)
Lask.: C 75,25 H 6,13 N 10,03 . Saatu: 75,03 6,17 9,95 25 105547
Esimerkki 6 4'-rr2-n-Butvvli-7-f5-(bentsimidatsol-1-vvli)-pentvvlioksi1-4-metvvlibentsimid- atsol-1-vvri1-metvvli1-bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[5-(bentsimidatsol-1-yyli)-pentyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
10 Esimerkki 7 4,-ir2-n-Butvvli-7-r4-(bentsimidatsol-1-vvli1-butvvlioksiM-metvvlibentsimidatsol- 1-wM-metvvliVbifenvvli-2-karbokswlihappo 15 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[4-(bentsimidatsol-1-yyli)-butyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Esimerkki 8 20 4,-r[2-n-Butvvli-4-metvvli-7-[4-(tetrahvdrobentsimidatsol-1-vvli')butvvlioksi]- bentsimidatsol-l-wlil-metvvli'l-bifenvvli^-karboksvvlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli-7-[4-(tetrahydro-25 bentsimidatsol-1 -yyli)-butyylioksi]-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleeniklori-. dissa.
Saanto: 86 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 229-231 °C 30 C37H42N403 (590,76)
Lask.: C 75,23 H 7,17 N 9,48 Saatu: 75,34 7,06 9,38 t m 26 105547
Esimerkki 9 4l-ff2-n-ProDwli-4-metvvli-6-i 1 -metwlibentsimidatsol-2-vvli Vhpntsimidatsol-1 -vvlil-metvvlil-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli6-(1-metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta dimetyyliformamidissa.
Saanto: 63,9 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 261-263°C C33H3oN402 (514,60)
Lask.: C 77,02 H 5,87 N 10,89 Saatu: 76,90 5,85 10,99 15 Esimerkin 9 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-n-propyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 20 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1 -n-heksyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol- 1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-syklopropyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]'bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-sykloheksyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 27 105547
Esimerkki 10 4'-ri2-n-Propvvli-4-metvvli-6-( 1 -metwlibentsimidatsol-2-wli)-bentsimidatsol-1 -wlfl-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wlfl-bifenvvli 5
Liuokseen, jossa on 1,60 g (3,3 mmol) 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 4,3 g (66 mmol) natriumatsidia ja 3,5 g (66 mmol) ammoniumkloridia ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 140°C:ssa. Sen 10 jälkeen lisätään vettä ja saostuma erotetaan imulla. Näin saatu raakatuote puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä (300 g silikageeli, metyleeniklori-di + 6 % etanoli).
Saanto: 900 mg (51 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 228-230°C 15 C33H3oN8 (538,70)
Lask.: C 73,58 H 5,61 N 20,80 Saatu: 73,48 5,55 20,70
Esimerkin 10 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 20 4,-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-n-heksyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yy l i )-bifenyy I i 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-syklobutyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimid-25 atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli ; 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-sykloheksyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimid- ·' atsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-7-[2-(imidatsol-1 -yyli)-etoksi]-bentsimidatsol-1 -yyli]- metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 28 105547 4'-t[2-n-Butyyli-7-[3-(imidatsol-1-yyli)-propyylioksi]-4-metyylibentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-7-[4-(imidatsol-1-yyli)-butyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-5 y y I i ]-m ety y I i ]-2-(1H -tetr atso I-5-yy I i)-b ifenyy I i 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-7-[5-(imidatsol-1-yyli)-pentyylioksi]bentsimidatsol-1-yy I i]-metyy I i ]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 10 4'-[[2-n-Butyyli-7-[2-(bentsimidatsol-1 -yyli)-etoksi]-4-metyylibentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-7-[3-(bentsimidatsol-1-yyli)-propyylioksi]-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 15 4'-[[2-n-Butyyli-7-(4-(bentsimidatsol-1-yyli)-butyylioksi]-4-metyylibentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'>[[2-n-Butyyli-4-metyyli-7-[5-(bentsimidatsol-1-yyli)-pentyylioksi]bentsimid-20 atsol-1 -yy I i]-metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol-5-yy I i)-bifenyy I i 4'-[[2-n-Butyyli-7-[2-(4,5l6,7-tetrahydrobentsimidatsol-1-yyli)etoksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-7-[3-(tetrahydrobentsimidatsol-1-yyli)propyylioksi]-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli t 4'-[[2-n-Butyyli-7-[4-(tetrahydrobentsimidatsol-1 -yyli)-butyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 9 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-7-[5-(tetrahydrobentsimidatsol-1-yyli)pentyylioksi]- bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(fenyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1- yy I i )-metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol-5-yy I i )-bifenyy I i 29 105547 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-5 yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimid- atsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 10 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimid-atsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyii)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(metyyliaminokarbonyylimetyyliamino)bentsimid-atsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 15 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-pentyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)-bents-imidatsol-1 -yy I i )-metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol -5-yy I i )-b ifenyy I i 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-pentyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-20 1 -yy I i)-metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-butyyliaminokarbonyylimetyyliamino)bents-imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(bentsyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yy I i)-metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli . · . 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(allyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1 - yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyli-metyyliamino)- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 105547 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(dimetyyliaminokarbonyylimetyyliamino)bents- imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 4l-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(dimetyyliaminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-5 1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyli-n-butyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 10 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(metyyliaminokarbonyylisykloheksyyliamino)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(metyyliaminokarbonyylibentsyyliamino)bents-imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 15 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(n-heksyyliaminokarbonyylisykloheksyyliamino)- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbonyyli-etyyliamino)-bents-20 imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(dimetyyliaminokarbonyyli-n-pentyyliamino)-bents-imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4,-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(morfoliinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-mety y I i]-2-( 1H -tetratsol-5-yy i i )-bifenyy I i » .* . 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1 - yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 « 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pyrrolidiinokarbonyylimetyyliamino)bentsimid- atsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pipendiinokarbonyyrimetyyliamino)bentsimidatsol- 1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H -tetratsol-5-yy I i)-bifenyy l i 31 105547 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(3-bentsyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidinon-5 1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli
Esimerkki 11 4'-rf2-n-Propwli-4-metvvli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1-vvli)metvvlfl-2-(1H-10 tetratsol-5-vvlfl-bifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
15 Saanto: 6,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 160°C sintrautuu C33H27N702 (553,60)
Lask.: C 71,59 H 4,92 N 17,71 Saatu: 71,39 4,88 17,54 20
Esimerkki 12 4'-r(2-n-Butvvli-4-metvvli-6-ftalimino-bentsimidatsol-1 -wli)nnetvvlfl-2-( 1H-tetratsol-5-wrO-bifenvvli 25
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-butyyli-4-metyyli-6-ftalimino-bents-. imidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natriumatsidista dimetyylifor mamidissa.
Saanto: 7,1 % teoreettisesta, 30 Sulamispiste: lähtien 150°C sintrautuu C34H29N702 (567,70)
Lask.: C 71,94 H 5,15 N 17,27 • Saatu: 71,75 5,19 17,22 32 105547
Esimerkki 13 4'-fr2-n-Propwli-4-metvvli-6-(1-okso-isoindolin-2-vvlO-bentsimidatsol-1-yvli|-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wli Vbifenvvli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-okso-iso-indolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natrium-atsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 25,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 170°C sintrautuu C33H29N70 (539,60)
Lask.: C 73,45 H 5,42 N 18,17
Saatu: 73,20 5,41 18,33 15 Esimerkki 14 4l-rf2-n-Butvvli-4-metvvli-6-( 1 -okso-isoindolin-2-wliVbentsimidatsol-1 -wlil-metvylfl-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenwli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli6-(1-okso-iso-indolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natrium-atsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 21,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 165°C sintrautuu 25 034Η31Ν70 (553,70)
Lask.: C 73,76 H 5,64 N 17,71
Saatu: 73,58 5,33 17,41 33 105547
Esimerkki 15 4,-rr2-n-Propvvli-4-metvvli-6-(butaanisultam-1-vvliVbentsimidatsol-1-wli1-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-vvliVbifenvvli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(butaanisul-tam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsi-dista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 49,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 186°C sintrautuu C29H31N702S (541,70)
Lask.: C 64,30 H 5,77 N 18,10 S 5,92
Saatu: 64,10 5,39 18,01 5,98 15 Esimerkki 16 4,-[i2-Etvvli-4-metwli-6-(butaanisultam-1-vvliVbentsimidatsol-1-vvli|metvvli]-2-(1 H-tetratsol-5-wli Vbifenvvli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-etyyli-4-metyyli-6-(butaanisultam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa. Saanto: 60,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: amorfi, lähtien 194°C sintrautuu C28H29N702S (527,70) 25 Lask.: C 63,74 H 5,54 N 18,58 S 6,08
Saatu: 63,83 5,66 18,41 5,82 34 105547
Esimerkki 17 4,-fi2-n-Butvvli-4-metwli-e-(butaanisultam-1-win-benfsimidatsol-1-win-metwM-2-( 1 H-tetratsol-5-vvliVbifenwli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4,-[[2-n-butyyli-4-metyyli-6-(butaanisultam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa. Saanto: 48,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: amorfi, lähtien 183°C sintrautuu 10 C3oH33N702S (555,70)
Lask.: C 64,84 H 5,99 N 17,64 S 5,77
Saatu: 64,53 5,66 17,63 5,55
Esimerkki 18 15 ^-rre-n-PropvvIM-etvvIi-e-fbutaanisultam-l-win-bentsimidatsol-l-wlil-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wliVbifenwli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-etyyli-6-(butaanisultam-20 1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa. Saanto: 27,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: amorfi, lähtien 189°C sintrautuu C3oH33N702S (555,70)
Lask.: C 64,84 H 5,99 N 17,64 S 5,77 25 Saatu: 64,81 5,68 17,87 5,31 35 105547
Esimerkki 19 4'-fr2-Etwli-4-etwli-6-(butaanisultam-1-vvliVbentsimidatsol-1-vvlflmetvvli1-2-(1 H-tetratsol-5-wlh-bifenvvli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-etyyli-4-etyyli-6-(butaanisultam-1-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 39,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: amorfi, lähtien 212°C sintrautuu C29H31N702S (541,70)
Lask.: C 64,30 H 5,77 N 18,10 S 5,92
Saatu: 64,30 5,51 17,99 5,59 15 Esimerkki 20 4,-IT2-n-Propvvli-4-isopropvvli-6-(butaanisultam-1-vvli1-bentsimidatsol-1-vvlfl- metwli]-2-MH-tetratsol-5-vvlO-bifenvvli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-isopropyyli-6-(butaani-sultam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa. Saanto: 22,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: amorfi C^H^NAS (569,70) 25 Lask.: C 65,35 H 6,19 N 17,21 S 5,63
Saatu: 65,13 6,10 17,54 5,40 36 105547
Esimerkki 21 4l-ff2-Etvvli-4-isopropwli-e-(butaanisultam-1-wliVbentsimidatsol-1-vvlil-metwlil-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenwli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-etyyli-4-isopropyyli-6-(butaanisul-tam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natriumatsi-dista dimetyyliformamidissa. Saanto: 24,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: amorfi, lähtien 209°C sintrautuu 10 CjoHaaNAS (555,70)
Lask.: C 64,84 H 5,99 N 17,64 S 5,77 Saatu: 64,99 5,71 17,43 5,71
Esimerkki 22 15 4,-IT2-n-Propwli-4-trifluorimetvvli-6-(,butaanisultam-1-vvli)-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvlij-2-( 1 H-tetratsol-5-vvliVbifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-trifluorimetyyli-6-20 (butaanisultam-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 17,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 199-203°C C29H28F3N702S (595,70) 25 Lask.: C 58,48 H 4,74 N 16,46 Saatu: 58,28 4,43 16,22 37 105547
Esimerkki 23 ^-rre-n-PropwIM-metvvli-e-fN-bentseenisulfonwIimetvvIiaminol-bentsimidatsol-1 -wli1-metwlP-2-( 1 H-tetratsol-5-wliVbifenvvli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(N-bentseeni-sulfonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 42,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 161-163°C C32H31N702S (577,70)
Lask.: C 66,53 H 5,41 N 16,97 S 5,55 Saatu: 66,32 5,36 16,70 5,31 15 Esimerkki 24 4,-ff2-n-Butvvli-4-metvvli-6-(N-bentseenisulfonwlimetwliamino)bentsimidatsol-1 -wlfl-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvlil-bifenvvli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli6-(N-bentseeni-sulfonyyli-metyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 37,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 150-153°C 25 C33H33N702S (591,70)
Lask.: C 66,98 H 5,62 N 16,57
Saatu: 66,71 5,38 16,39
Esimerkin 24 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 30 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 38 105547 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4,-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(4,5-dihydro-2H-pyridatsin-3-on-6-yyli)-bentsimid-5 atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(3-bentsyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pyrimidinon-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 10 ^-[^-Etyyli-^-metyyli-e-iS-bentsyyli-S^.S.e-tetrahydro^l H)pyrimidinon-1 -yyli]-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli
Esimerkki 25 15 4'-ΓΓ2-η-Βιι1ννϋ-4-ηηΘΐννΙί-β-( 1 -metwlibentsimidatsol-2-vvli Vbentsimidatsol-1 - wlil-metvvin-bifenvvli-2-karbokswlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli~4-metyyli-6-(1-metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-20 tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 48,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 233-235°C C^NA (528,70)
Lask.: C 77,25 H 6,10 N 10,60 25 Saatu: 77,10 5,98 10,46 39 105547
Esimerkki 26 4'-IT2-n-Butwli-4-metwli-6-( 1 -metvvlibentsimidatsol-2-vvli Vbentsimidatsol-1 -wlil-metyvIil^-C 1 H-tetratsol-5-wlfl-bifenwli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli6-(1-metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja nat-riumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 41,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 235-237°C C34H32N8 (552,70)
Lask.: C 73,89 H 5,84 N 20,28 Saatu: 73,67 5,81 19,93 15 Esimerkin 26 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(1-etyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]- metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 20 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(1-syklopropyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(1-n-pentyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1- yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(1-syklopentyylibentsimidatsol-2-yyli)bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 40 105547
Esimerkki 27 4,-rr2-n-Propwli-4-metvvli-e-(2-okso-piperidin-1-vvli)-bentsimidatsol-1-vvin-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenwli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(2-okso-pipe-ridin-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natriumatsi-dista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 51,0 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: amorfi, lähtien 140°C sintrautuu C30H31N7O (505,60)
Lask.: C 71,26 H 6,18 N 19,39 Saatu: 71,08 6,22 19,47 15 Esimerkki 28 4,-ff2-n-Butvvli-4-metvvli-6-(2-okso-piperidin-1-wli)-bentsimidatsol-1-vvin-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvliVbifenwli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli6-(2-okso-piperi-din-1 -yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natriumatsi-dista dimetyyliformamidissa.
*
Saanto: 39,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: amorfi, lähtien 128°C sintrautuu 25 C31H33N70 (519,70)
Lask.: C 71,65 H 6,40 N 18,87 Saatu: 71,44 6,23 18,59
Esimerkki 29 41 105547 4l-fr2-n-ProDvvli-4-metvvli-6-(2-okso-piperidin-1-wli1-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvlfl-bifenvvli 5
Valmistettu 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(2-okso-piperidin-1-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(2-trifenyylimetyyli-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli lohkaisemalla trifenyylimetyyliryhmä metanolipitoisella suolahapolla.
Saanto: 51,0% teoreettisesta, 10 Sulamispiste: amorfi, lähtien 115°C sintrautuu C30H3iN7O (505,60)
Lask.: C 71,26 H 6,18 N 19,39 Saatu: 71,51 6,39 19,09 15 Esimerkki 30 4'-rr2-n-Propvvli-6-(imidatsori.2-a1pvridin-2-wlh-bentsimidatsol-1-vvli1-metwlil- bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-6-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
• <
Saanto: 54,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202-204°C 25 C31H26N402 (486,60)
Lask.: C 76,52 H 5,39 N 11,52 Saatu: 76,33 5,32 11,30
Esimerkin 30 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 30 4'-[[2-n-Propyyli-6-(8-metyylHmidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1- yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 105547 42 4'-[[2-n-Butyyli-6-(6-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]- metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[[2-n-Propyyli-6-(5,7-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)bentsimidatsol-1-5 yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-6-(6-aminokarbonyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyy!i-2-karboksyylihappo 10 4'-[[2-n-Butyyli-6-(6-kloori-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[[2-n-Propyyli-6-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-n-Propyyli-6-(imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Butyyli-6-(2,3-dimetyyli-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)bentsimidatsol-1 -20 yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo
Esimerkki 31 • « 4'-f[2-n-Butvvli-e-(imidatsori.2-a]pvridin-2-vvli')-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-25 bifenvvli-2-karboksvvli happo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4’-[[2-n-butyyli-6-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
30 Saanto: 41,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 193-195°C C32H28N402 (500,60) » 43 105547
Lask.: C 76,78 H 5,64 N 11,19 Saatu: 76,73 5,48 11,00
Esimerkki 32 5 4'-f|,2-n-Propvvli-6-(imidatsoM.2-atovridin-2-yvli)-bentsinnidatsol-1-vvlfl-metvvlfl- 2-( 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-6-(imidatso[1,2-a]pyridin-10 2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 28,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 187-189°C C3iH26N8 (510,60) 15 Lask.: C 72,92 H 5,13 N 21,95
Saatu: 72,80 4,97 21,74
Esimerkin 32 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 20 4'-[[2-n-Propyyli-6-(7-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-6-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1- yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4,-[[2-n-Butyyli-6-(6-bromi-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli « 4'-[[2-n-Propyyli-6-(5,7-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyrimidin-2-yyli)bentsimidatsol-30 1 -yy I ij-metyy I i]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-6-(3-metyyli-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 44 105547 4' -[[2-n-P ropyy I i -6-(2 -f enyy I i-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli
Esimerkki 33 5 4'-[i2-n-Butvvli-6-(imidatsori.2-a1Pvridin-2-vvli1-bentsimidatsol-1-wli1-metvvin- 2-M H-tetratsol-5-wli)-bifenwli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4,-[[2-n-butyyli-6-(imidatso[1l2-a]pyridin-2-10 yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa. Saanto: 23,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 170-173°C C32H28Ne (524,60)
Lask.: C 73,26 H 5,38 N 21,36 15 Saatu: 73,09 5,32 21,20
Esimerkki 34 ^-rre-n-ProDvvM-metvvIi-e-flmidatsof 1.2-alPvndin-2-vvli)-bentsimidatsol-1 -20 wli1-metwli1-bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli6-(imidatso[1,2-a]-pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
25 Saanto: 38,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 195-197°C (liuottimen haihduttamisen jälkeen)
Sulamispiste: 299-303°C (metyleenikloridi/etanoli = 20:1) . C32H28N402 (500,60)
Lask.: C 76,78 H 5,64 N 11,19 30 Saatu: 76,55 5,61 10,87
Esimerkin 34 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 45 105547 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(8-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(7-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin2-yyli)-bentsimid-5 atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(6-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin2-yyli)-bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimid-atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(5,7-dimetyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bents- imidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(6-aminokarbonyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(6-kloori-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)bentsimidatsol-1-20 yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo
Esimerkki 35 • · 4'-rr2-n-Propvvli-4-metwli-e-(imidatsof 1.2-alpyridin-2-vvr0-bentsimidatsol-1 -25 wli1-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wlO-bifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(imidatso-[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
30 Saanto: 21,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 181°C sintrautuu C32H28N8 (524,60) ,c 105547 46
Lask.: C 73,26 H 5,38 N 21,36 Saatu: 73,10 5,24 21,13
Esimerkin 35 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 5 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(5-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2>(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 44[2H>PropyylM-metyyli-6-(imidatso[1,2-a]pyrimidin-2-yyli)bentsimidatsol-1-10 yyli]-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli
Esimerkki 36 4,-rf2-n-Butvvli-4-metvvli-6-nmidatsof 1.2-alDvridin-2-vvli1-bentsimidatsol-1 -vvlil-15 metyvlfl-bifenvvli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli-6-(imidatso[1,2-a]-pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
20 Saanto: 51,0 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 194-197°C C33H30NA (514,60)
Lask.: C 77,02 H 5,88 N 10,89 Saatu: 76,81 5,78 10,64 25
Esimerkin 36 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4,-[[2-n-Propyyli-6-(pyrrolidin-2-on-5-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 30 4'-[[2-n-Propyyli-6-(pyrrolidin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2- karboksyylihappo 47 105547 4'-[[2-n-Propyyli-6-(kinolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2- karboksyylihappo 4'-[[2-n-Butyyli-6-(kinolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-kar-5 boksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-6-(isokinolin-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2- karboksyylihappo 10 4'-[[2-Etyyli-6-(isokinolin-3-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]bifenyyli-2-kar-boksyylihappo
Esimerkki 37 15 4'-f[2-n-Butvvli-4-metvvli-6-fimidatsof1.2-a1pyridin-2-wliVbentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli Vbifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli6-(imidatso[1,2-a]-pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natrium-20 atsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 26,0 % teoreettisesta, C33H30N8 (538,60)
Lask.: C 73,58 H 5,61 N 20,80 Saatu: 73,39 5,40 20,92 25
Esimerkin 37 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: : 4'-[[2-n-Propyyli-6-(pyrrolidin-2-on-5-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-2-(1 H- tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 30 4'-[[2-n-Propyyli-6-(pyrrolidin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyii]-metyyli]-2-(1H- tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 48 105547 4’-[[2-n-Propyyli-6-(pipericlin-2-on-6-yyli)-bentsimiclatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-6-(piperidin-2-on-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-5 tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4,-[[2-n-Propyyli-6-(piperidin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H- tetratsol-5-yyii)-bifenyyli 10 4'-[[2-n-Butyyli-6-(piperidin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-Etyyli-6-(pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5- yyli)-bifenyyli 15 4'-[[2-n-Propyyli-6-(pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Butyyli-6-(pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-20 5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-6-(kinolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H- tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4'-[[2-n-Butyyli-6-(kinolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yy)i]-metyyli]>2-( 1 H-tetratsol- 5-yyli)-bifenyyli : 4'-[[2-n-Propyyri-6-(isokinolin-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H- tetratsol-5-yyli)-bifenyy1i 30 4'-[[2-Etyyli-6-(isokinolin-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol- 5-yyli)-bifenyyli 49 105547
Esimerkki 38 4,-rr2-n-Butvvli-4-metvvli-6-(2.2-dimetvvliproDionvvliaminoVbentsimidatsol-1- vvlfl-metwlil-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli-6-(2,2-dimetyyli- propienyyliamino)-bentsimidatso!-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo- tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
10 Esimerkki 39 4'-rf2-n-Butvvli-7-[2-(tetrahvdrobentsimidatsol-1-vvin-etoksij-4-metvvli-bents- imidatsol-1-vvli1-metvvli1-bifenwli-2-karboksvvlihappo 15 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[2-(tetrahydrobentsimid-atsol-1-yyli)-etoksi]-4-metyylibentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa. Saanto: 81 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 236-237°C 20 035^03 (562,71)
Lask.: C 74,71 H 6,81 N 9,96 Saatu: 74,51 6,79 9,98
Esimerkki 40 25 4,-rf2-n-Butvvli-4-metvvli-7-f5-(tetrahvdrobentsimidatsol-1-vvli)pentvvlioksi1- bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-bifenwli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu esimerkin T mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-4-metyyli-7-[5-(tetrahydro-30 bentsimidatsol-1-yyli)-pentyylioksi]-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
50 105547
Esimerkki 41 4,-rf2-n-Butvvli-7-f3-(tetrahvdrobentsimidatsol-1-wli)-propvvlioksiM-metwli- bentsimidatsol-1-vvin-metvvli1-bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-7-[3-(tetrahydrobentsimid-atsol-1 -yyli)-propyylioksi]-4-metyyli-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleeniklori-dissa.
10
Esimerkki 42 4,-[[2-n-Propwli-4-metvvli-6-(imidatso[1.2-a1pyrimidin-2-vvli1bentsimidatsol-1- vvin-metvvlil-bifenwli-2-karbokswlihappo 15
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli6-(imidatso[1,2-a]-pyrimidin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 47 % teoreettisesta, 20 Sulamispiste. 224-226°C (liuottimen haihduttamisen jälkeen)
Sulamispiste: 294-297°C (metyleenikloridi/etanoli = 20:1) C31H27N502 (501,60)
Lask.: C 74,23 H 5,43 N 13,96 Saatu: 74,10 5,31 13,66 25
Esimerkki 43 : 4,-rf2-n-Propvvli-4-metvvli-6-fimidatsof2.1 -b1tiatsol-6-vvli)-bentsimidatsol-1 - vvin-metvvli|-bifenwli-2-karboksvvlihappo 30
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli6-(imidatso[2,1-b]-tiatsol-6-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
„ 105547 51
Saanto: 43 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 192-195°C (liuottimen haihduttamisen jälkeen)
Sulamispiste: >300°C (metyleenikloridi/etanoli = 20:1) C3oH26N402S (506,64) 5 Lask.: C 71,12 H 5,17 N 11,06 S 6,33 Saatu: 70,97 5,19 10,88 6,09
Esimerkin 43 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 10 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(3-metyyli-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bentsimid-atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(2,3-dimetyyli-imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)-bents- imidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(2,3-trimetyleeni-imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)-bents- imidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(2,3-tetrametyleeni-imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)-20 bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(2-fenyyli-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 Esimerkki 44 4'-rr2-n-Propvvli-4-metvvli-6-(imidatsor2.1-b1tiatsol-6-vvliVbentsimidatsol-1-• wlil-metvvlil-2-f 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenwli 30 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(imidatso-[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 21 % teoreettisesta, 52 105547
Sulamispiste: amorfi, lähtien 196°C sintrautuu C3oH26N8S (530,67)
Lask.: C 67,90 H 4,94 N 21,12 S 6,04 Saatu: 67,77 4,84 21,00 5,87 5
Esimerkin 44 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli'6-(3-metyyli-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yy I i)-b ifenyy I i 10 4’-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(2,3-dimetyyli-imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)-bents-imidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4,-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(2,3-trimetyleeni-imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)-bents-15 imidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(2,3-tetrametyleeni-imidatso[2,1-b]tiatsol-6-yyli)-bents-imidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 20 4,-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(2-fenyyli-imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli)-bents-imidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli
Esimerkki 45 25 4'-|T2-n-Propvvli-4-metvvli-6-(bentsimidatsol-2-vvli)-bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-win-bifenvvli »
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(bentsimid-atsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsi-30 dista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 28 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 202-205°C - ' C32H28N8 (524,64) 53 105547
Lask.: C 73,26 H 5,38 N 21,36 Saatu: 73,01 5,22 21,56
Esimerkin 45 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 5 4,-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol -5-yy I i )-bif enyy I i 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-10 metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yy I i )-b ifenyy I i 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-n-heksyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 15 4'-[[2-n-Propyy I i-4-metyy I i-6-( 1 -syklopropyyli-bentsimidatsol-2-yyli)bentsimid- atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-sykloheksyyli-bentsimidatsol-2-yyli)bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 20
Esimerkki 46 4'-fr2-n-ProDwli-4-metvvli-6-(bentsimidatsol-2-vvliVbentsimidatsol-1-vvli1-
metwlil-bifenvvli-2-karbokswlihaDPQ
25
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(bentsimid-atsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert-• butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 43 % teoreettisesta, 30 Sulamispiste: 239-242°C C32H28N402 (500,61)
Lask.: C 76,78 H 5,64 N 11,19 ' Saatu: 76,55 5,60 11,41 54 105547
Esimerkin 46 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4,-[[2-Etyyli-4-metyyli-6-(bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 5 4'-[[2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]- metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-n-heksyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimid-10 atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-syklopropyyli-bentsimidatsol-2-yyli)bentsimid-atsol-1 -yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 15 4'-[[2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1 -sykloheksyyli-bentsimidatsol-2-yyli)bentsimid- atsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo
Esimerkki 47 20 4,-fr2-n-Butvvli-7-r3-fimidatsol-1-vvli)-propvvlioksn-4-metvvli-bentsimidatsol-1-wlil-metvvin-2-ί 1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenvvli
Valmistettu 4'-[[2-n-butyyli-7-[3-(imidatsol-1-yyli)-propyyli-oksi]-4-metyyli-bents-imidatsol-1-yyli]-metyyli]-2-(1-trifenyylimetyylitetratsol-5-yyli)-bifenyylistä 25 lohkaisemalla 1-trifenyylimetaaniryhmä etanoli/suolahapon avulla.
Saanto: 89,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 83-87°C ' C32H34N80 x 1,5 H20 (573,69)
Lask.: C 66,99 H 6,50 N 19,53 30 Saatu: 66,83 6,52 19,43 55 105547
Esimerkki 48 4'4f6-(N-Bentsosulfonvvli-metvvliaminoV2-n-butvvli-4-metvvli-bentsimidatsol-1- vvli1-metvvli)-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[6-(N-bentsosulfonyylimetyyliamino)-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 95,6 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 211-212°C C33H33N304S (567,70)
Lask.: C 69,80 H 5,86 N 7,40 S 5,65
Saatu: 69,52 5,92 7,33 5,84 15 Esimerkki 49 4'-ii6-(N-Bentsosulfonvvli-n-pentwliamino)-2-n-butwli-4-metwlibentsimidatsol-1 -vvl il-metvvl il-bifen wl i-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[6-(N-bentsosulfonyyli-n-pentyyliamino)- 2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 81,8 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 232-233°C 25 C37H41N304S (623,81)
Lask.: C 71,24 H 6,62 N 6,74 S 5,14
Saatu: 71,30 6,77 6,68 5,33 « 56 105547
Esimerkki 50 4'-fr2-n-Butvvli-6-(isopropwlikarbonwliaminoM-metwli-bentsimidatsol-1-wlil- metvvlil-bifenwli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-6-(isopropyylikarbonyyli-amino)-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saantp: 86,3 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 313-315°C C^NaOa (483,61)
Lask.: C 74,51 H 6,88 N 8,69
Saatu: 74,37 7,10 8,74 15 Esimerkki 51 4l-rf2-n-Butvvli-6-(2.3-dimetwlimaleiinihappoiminoM-metvvli-bentsimidatsol-1- vvlij-metvvlij-bifenwli-2-karboksvvlihappo-semihvdraatti 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-6-(2,3-dimetyylimaleiini-happoimino)-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 88,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 321-322°C 25 C32H31N304 x 0,5 H20 (530,62)
Lask.: C 72,43 H 6,08 N 7,92
Saatu: 72,89 6,16 7,89 t 57 105547
Esimerkki 52 4'-rr6-(2,3-DimetvvlimaleiinihaDPoiminoV2-n-DroDWli-4-metvvlibentsimidatsol- 1- wli1-metwli1-bifenwli-2-karbokswlihappo-semihvdraatti 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[6-(2,3-dimetyylimaleiinihappoimino)-2-n-propyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleeniklorididssa. Saanto: 75,4 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 329-331 °C
C31H29N3O4x0,5H2O (516,60)
Lask.: C 72,08 H 5,85 N 8,13
Saatu: 72,04 5,84 7,96 15 Esimerkki 53 4'-r(6-Asetamino-2-n-butvvli-4-metvvli-bentsimidatsol-1-wlh-metvvlfl-bifenvvli- 2- karboksvvlihappo-trifluoriasetaatti-semihvdraatti 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(6-asetamino-2-n-butyyli-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappotert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 95,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 112-114°C (amorfi) 25 C28H29N303 x CF3COOH x 0,5 H20 (578,59)
Lask.: C 62,28 H 5,40 N 7,26
Saatu: 62,57 5,46 7,21 * 58 105547
Esimerkki 54 4l-rf2-n-Butvvli-4-metvvli-6-fmorfoliinokarbonwliamino)-bentsimidatsol-1-vvli1- metvvlfl-bifenvvli-2-karboksvvlihaDPo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli~4-metyyli-6-(morfoliinokarbo-nyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.bu-tyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 80,9 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 279-281 °C C31H34N404 (526,64)
Lask.: C 70,70 H 6,51 N 10,64
Saatu: 70,48 6,50 10,51 15 Esimerkki 55 4,-f|2-n-Butvvli-6-(sykloheksvvliaminokarbonwliamino)-4-metvvli-bentsimidat- sol-1-wli1-metwli1-bifenwli-2-karbokswlihappo-semitrifluoriasetaatti 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-butyyli-6-(sykloheksyyliaminokarbo-nyyliamino)-4-metyyli-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 76,9 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 288-289°C 25 C33H38N403 x 0,5 CF3COOH (595,70)
Lask.: C 68,55 H 6,51 N 9,41
Saatu: 69,08 7,02 9,65 t >| 59 105547
Esimerkki 56 4,-rr2-n-Propwli-4-isopropvvli-6-H-okso-isoindolin-2-vvlh-bentsimidatsol-1-vvl fl-metvvl Π-2-( 1 H-tetratsol-5-wl i )-bifenvvl i 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-4-isopropyyli-6-(1-okso-isoindolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli]-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja nat-riumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 14 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: amorfi C35H33N7O (567,71)
Lask.: C 74,05 H 5,86 N 17,27
Saatu: 73,97 5,82 17,26
Massaspektri: M+ = 567 15
Esimerkki 57 4,-rf2-n-Propvvli-5-fimidatsori.2-a1pvridin-2-vvli)-bentsimidatsol-1-vvli1-metwli1- bifenwli-2-karbokswlihappo 20
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[[2-n-propyyli-5-(imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyylies-teristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 32 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: 250-253°C C3iH26N402 (486,60)
Lask.: C 76,52 H 5,39 N 11,52 Saatu: 76,28 5,47 11,27 so 105547
Esimerkki 58 4,-r(2-n-Propwli-4-etyvli-6-(1-metvvlibentsimidatsol-2-wli)-bentsimidatsol-1- vvin-metvvlil-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-etyyli-6-(1-metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 64 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 217-219°C
C34H32N4O2 (528,70)
Lask.: C 77,24 H 6,10 N 10,60
Saatu: 77,12 6,09 10,75 15 Esimerkki 59 4'-f(2-n-Propwli-4-etwli-6-( 1 -metwlibentsimidatsol-2-vvliVbentsimidatsol-1 -vvli)-metvvli]-2-( 1 H-tetratsol-5-vvli)-bifenwli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-etyyli-6-( 1 -metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja nat-riumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 15 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 215-217°C 25 C34H32N8 (552,70)
Lask.: C 73,89 H 5,84 N 20,28
Saatu: 73,66 6,02 20,56 « 61 105547
Esimerkki 60 4'-f(2-Svklopropwli-4-metvvli-6-(1-metwlibentsimidatsol-2-vvli1bentsimidatsol- 1-wli)-metvvli1-bifenvvli-2-karbokswlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-syklopropyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyli-esteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 52 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 244-246°C 033Η28Ν<02 (512,60)
Lask.: C 77,32 H 5,51 N 10,93
Saatu: 77,75 5,71 10,94 15 Esimerkki 61 4,-r(2-SvkloproPvvli~4-metwli-6-n-metvvlibentsimidatsol-2-vvinbentsimidatsol-1 -vvl0-metvvlil-2-( 1 H-tetratsol-5-vvlO-bifenvvli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-syklopropyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 59 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 245-247°C 25 C33H28N8 (536,65)
Lask.: C 73,86 H 5,26 N 20,88
Saatu: 73,95 5,42 20,90
Esimerkki 62 62 105547 4l-r(2-Svklobutwli-4-metvvli-6-( 1 -metvvlibentsimidatsol-2-vvii1bentsimidatsol-1 -wlfl-metvvlfl-bifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-syklobutyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 63 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 189-191 °C C^HaoNA (526,60)
Lask.: C 77,55 H 5,74 N 10,64
Saatu: 77,35 5,92 10,40 15 Esimerkki 63 4'-i(2-Svklobutwli-4-metvvli-6-( 1 -metvvlibentsimidatsol-2-vvl0bentsimidatsol-1 -wli)-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenwli 20 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-syklobutyyli-4-metyyli-6-( 1 -metyyli-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa Saanto: 61 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 197-199°C 25 C^HaoNe (550,70)
Lask.: C 74,16 H 5,49 N 20,35
Saatu: 74,12 5,74 20,67 t «
' V
63 105547
Esimerkki 64 4'-f(2-n-Propwli-4-metvvli-6-(1-metwli-5-fluoribentsimidatsol-2-vvin-bents- imidatsol-1-vvli)-metvvli1-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-5-fIuori-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa. Saanto: 34 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 250-252°C C33H29FN402 (532,60)
Lask.: C 74,42 H 5,49 N 10,52 Saatu: 74,14 5,64 10,54 15 Esimerkin 64 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 20 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(kinolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(isokinolin-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(isokinolin-1-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]- bifenyyli-2-karboksyylihappo 64 105547
Esimerkki 65 ^-rre-n-PropwIM-metvvIi-e-fimidatsofl^-alpvrimidin^-vvIflbentsirnidatsol-l-wli)-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wli)-bifenwli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(imidatso-[1,2-a]pyrimidin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 16,5 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 275°C (haj.) C31H27N9 x H20 (543,65)
Lask.: C 68,49 H 5,38 N 23,19 Saatu: 68,25 5,50 23,37 15 Esimerkin 65 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(pyndin-2-yyli)~bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 20 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(kinolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]-2-(1 H-tetratsol -5-yy I i)-bifenyy I i 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(isokinolin-3-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 25 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(isokinolin-1-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-, (1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 65 105547
Esimerkki 66
4'-rf2-n-Propwli-4-metvvli-6-(5.6.7.8-tetrahvdro-imidatsoM.2-alpvhdin-2-vvliV
bentsimidatsol-1-vvli1-metvvli1-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli6-(5,6,7,8-tetra-hydro4midatso[1,2-a]^yridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleeniklori-dissa.
10 Saanto: 67 % teoreettisesta,
Sulamispiste: lähtien 240°C (sintrautuu) C32H32N402 (504,64)
Lask.: C 76,16 H 6,39 N 11,10 Saatu: 75,94 6,46 11,20 15
Esimerkin 66 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[(2-n-Butyyli-4-metyyli-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 20 ^-[^-Etyyli^-metyyli-e-iS.ej.e-tetrahydro-imidatsotl^-ajpyridin^-yylh-bents- imidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo
Esimerkki 67 25 4,-f(2-n-Propvvli-4-metvvli-6-(5.6.7.8-tetrahvdro-imidatso-f1.2-a1pyridin-2-vvin-bentsimidatsol-1 -wli)-metvvli1-2-f 1 H-tetratsol-5-wlhbifenwli * ·
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyIi-4-metyyli-6-(5,6,7,8-tetra-30 hydro-imidatso[1,2-a]-pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 73,5 % teoreettisesta, : Sulamispiste: lähtien 275°C (haj.) 66 105547 C32H32N8 (528,67)
Lask.: C 72,70 H 6,10 N 21,20 Saatu: 72,40 6,07 21,48 5 Esimerkin 67 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4’-[(2-n-Butyyli-4-metyyli-£-(5,6,7,8-tetrahydro-imidatso-[1,2-a]pyridin-2-yyli)- bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli 10 4,-[(2-Etyyli-4-metyyli-6-(5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bents- imidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H-tetratsol-5-yyli)bifenyyli
Esimerkki 68 15 4,-f(2-n-Propvvli-4-metwli-6-(1-metvvli-6-fluoribentsimidatsol-2-vvli)-bentsimid-atsol-1-vvl0-metwli]-bifenyvli-2-karbokswlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-prepyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-6-fluori-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karbok·· 20 syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluerietikkahaposta metyleenikleridissa. Saanto: 76 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 243-245°C C33H29FN402 (532,60)
Lask.: C 74,42 H 5,49 N 10,52 25 Saatu: 74,74 5,52 10,77
Massaspektri: m/e = 532 67 105547
Esimerkki 69 4'-r(2-n-Propwli-4-kloori-6-( 1 -okso-isoindolin-2-vvliVbentsimidatsol-1 -ννΙΠ-metvvin-bifenwli-2-karboksvvlihaDPQ 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-kloori-6-(1-okso-isoin-dolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.-butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 7,5 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: 209-210°C C32H26CIN303 (536,04)
Massaspektri: m le = 535/537
Rf-Arvo: 0,25 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 15 Esimerkki 70 4'-f(2-n-Propwli-4-kloori-6-(1-metvvlibentsimidatsol-2-wli1-bentsimidatsol-1- wli)-metwli]-bifenwli-2-karbokswlihappo 20 Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-kloori-6-(1-metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 52,7 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 292-295°C 25 C32H27CN402 (535,06)
RrArvo: 0,30 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 19:1)
Lask.: C 71,90 H 5,08 N 10,45 Cl 6,63 Saatu: 71,29 5,21 10,40 6,76
Esimerkki 71 ee 105547 ^-rte-n-PropwIM-kloori-e-n-metvvIibentsimidatsol^-wlfl-bentsimidatsol-l-vvlO-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-wlfl-bifenvvli-hvdrokloridi 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-kloori6-(1-metyylibents-imidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja nat-riumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 54,8 % teoreettisesta, 10 Sulamispiste: lähtien 204°C sintrautuu C32H27CIN8 x HCI (595,55)
Rf-Arvo: 0,20 (silikageeli; petrolieetteri/etikkaesteri = 1:1 ja 1 % jääetikka) Lask.: C 62,55 H 4,71 N 18,85 Cl 11,85 Saatu: 62,34 4,97 18,84 11,57 15
Esimerkki 72 4'-[(2-η-ΡΓθρννΙι'-4-Μοοπ-6-( 1 -okso-isoindolin-2-wli)-bentsimidatsol-1 -vvliV metwli1-2-( 1 H-tetratsol-5-vvin-bifenwli 20
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-kloori6-( 1 -okso-isoin-dolin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja natriumatsi-dista dimetyyliformamidissa. Saanto: 24,6 % teoreettisesta,
Sulamispiste: 246-248°C 25 C32H26CIN70 (560,08)
Rf-Arvo: 0,15 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 9:1)
Lask.: C 69,00 H 4,67 N 17,55 Cl 6,40 Saatu: 68,26 4,75 17,73 6,97 30 Esimerkin 72 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 4'-[(2-n-Propyyli-4-kloori-6-(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol-2-yyli)-bentsimid-: - atsol-1-yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli 105547 69
Esimerkki 73 4'-[(2-n-Propwii-4-kloori-e-(svkloheksvvliaminokarbonvvliaminoVbentsimid- atsol-1-vvlh-metvvli1-bifenvvli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-kloori-6-(sykloheksyyli-aminokarbonyyliamino)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]bifenyyli-2-karboksyyli-happo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
Saanto: 75 % teoreettisesta,
10 Sulamispiste: 222-224°C
C^CINA (545,09)
RrArvo: 0,15 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 19:1)
Lask.: C 68,50 H 6,10 N 10,30 Cl 6,48 Saatu: 68,89 5,98 10,02 7,04 15
Esimerkki 74 4'-f(2-n-Propvvli-4-metvvli-6-amidiino-bentsimidatsol-1-vvliVmetvvinbifenvvli-2- karboksvvlihappo-hvdraatti 20 a) 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-amidiino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bife- nyyli-2-karboksyylihappo-metyyliesteri 2,1 g (5 mmol) 4'-[(2-n-propyyli-4- metyyli-6-syaanobentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo- metyyliesteriä liuotetaan 250 ml:aan metanolia huoneenlämpötilassa sekoitta- 25 en. Lämpötilassa 10-20°C johdetaan seokseen 3 tunnin ajan jäillä jäähdyttäen kloorivetyä. Sen jälkeen sekoitetaan vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuo- . tin erotetaan tislaamalla tyhjössä, jäännökseen lisätään 2 x eetteriä ja haihdu- • · tetaan. Muodostunut iminoeetteri liuotetaan 250 ml: aan metanolia ja lisätään 10,0 g ammoniumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia huoneen-30 lämpötilassa. Liuottimen tyyhjössä erottamisen jälkeen puhdistetaan jäännös silikageelipylväässä (hiukkaskoko: 0,063-0,032 mm), jolloin eluointiaineena käytetään metyleenikloridin ja metanolin seosta kohoavalla polariteetilla (9:1 ja : 8:2). Yhtenäiset fraktiot haihdutetaan tyhjössä.
70 105547
Saanto: 1,5 g (58 % teoreettisesta)
RfArvo: 0,15 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli = 9:1) b) 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-amidiino-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli)-bife-5 nyyli-2-karboksyylihappo 0,51 g (1,0 mmol) 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-ami-diinobentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappometyyliesteriä liuotetaan 6 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 2,8 ml 1,4 M litiumhydroksidi-vesiliuosta ja 3 ml vettä ja sekoitetaan 2 päivää huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 300 mg ammoniumkloridia 4 ml:ssa vettä.
10 Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, muodostunut sakka erotetaan imulla, pestään asetonilla ja kuivataan kaliumhydroksidilla.
Saanto: 0,25 g (59 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 270-271 °C (haj.) C26H26N402 x H20 (426,53) 15 Lask.: C 70,25 H 6,35 N 12,60 Saatu: 70,04 6,23 12,50 fVArvo: 0,55 (silikageeli; ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli/ammoniakki = 2:1:0,25) 20 Esimerkin 74 mukaisesti saadaan seuraava yhdiste: 4'-[(2-n-Propyyli-4-kloori-6-(4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsol2-yyli)-bentsimid-atsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 25 Esimerkki 75 4,-f(2-n-ProDvvli-4-metvvli-6-(1-metvvli-imidatsol-4-vvli)-bentsimidatsol-1-vvrO- * metvvlil-bifenvvli-2-karboksvvlihaopo 30 a) 3-Metyyli-4-butyryyliamino-5-nitro-asetofenoni 32,6 g (148 mmol) 3-metyyli-4-butyryyliamino-asetofenonia lisätään annoksit-: tain sekoittaen lämpötilassa -15°C 300 ml:aan savuavaa typpihappoa ja sekoi- 71 105547 tetaan vielä 30 minuuttia -15°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan sekoittaen 3 haan jäitä, saostunut raakatuote erotetaan imulla, pestään 400 ml:lla vettä, kuivataan ja puhdistetaan kiteyttämällä uudelleen etanoli/dietyylieetteristä (1:1). Saanto: 23,8 g (61,0 % teoreettisesta), 5 Rf-Arvo: 0,32 (silikageeli; metyleenikloridi)
Rf-Arvo: 0,48 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 50:1) b) 3-Metyyli-4-butyryyliamino-5-nitro-1 -bromiasetofenoni 10 Liuokseen, jossa on 23,8 g (90 mmol) 3-metyyli-4-butyryyliamino-5-nitro-aseto-fenonia 900 ml:ssa dikloorimetaani, lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 16,0 g (200 mmol) bromia 140 ml:ssa dioksaania, niin hitaasti, että reaktioseoksen väri täydellisesti häviää. Sen jälkeen sekoitetaan vielä kaksi tuntia, sitten reaktioseos haihdutetaan kuiviin tyhjössä, näin 15 saatu jäännös hierretään noin 20 ml:lla dikloorimetaani/dietyylieetteriä (1:1), erotetaan imulla ja sitten kuivataan. Saadaan näin 23 g (74 % teoreettisesta) 3-metyyli-4-butyryyliamino-5-nitro-omega-bromiasetofenonia, joka vielä sisältää noin 10 % lähtömateriaalia. Tuote saatetaan edelleen reagoimaan ilman lisäpuhdistusta.
20 Rf-Arvo: 0,69 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 50:1)
RfArvo: 0,84 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) c) 2-Butyryyliamino-3-nitro-5-(imidatso-4-yyli)-tolueeni 25 Liuos, jossa on 6,8 g (20 mmol) 3-metyyli-4-butyryyliamino-5-nitro-omega-bromiasetofenonia 20 ml:ssa formamidia kuumennetaan 2 tuntia 140°C. Jäähdytetty liuos kaadetaan sitten noin 50 ml:aan 1 N ammoniakkiin ja sekoitetaan t noin 15 minuuttia. Saostunut raakatuote erotetaan imulla, pestään noin 50 ml:lla vettä ja kuivataan. Saadaan näin 4,4 g (75 % teoreettisesta) tuotetta, 30 joka ilman lisäpuhdistusta annetaan reagoida edelleen.
RrArvo: 0,29 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) * 105547 72 d) 2-Butyryyliamino-3-nitro-5-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-tolueeni
Liuokseen, jossa on 2,5 g (8,7 mmol) 2-butyryyliamino-3-nitro-5-(imidatsol-4-yyli)-tolueenia ja 5,2 g (30 mmol) kaliumkarbonaattidihydraattia 30 ml:ssa 5 dimetyylisulfoksidia, lisätään tipoittain 1,3 g (9,5 mmol) metyylijodidia huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia. Reaktiosseos sekoitetaan sitten noin 150 ml:aan vettä ja sen jälkeen uutetaan neljä kertaa aina 25 ml:lla etikkaesteriä. Orgaaninen uute pestään noin 30 ml:Ha vettä, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote puhdistetaan pyiväskromatografisesti (300 g 10 silikageeli, ajoliuos: metyleenikloridi/metanoli = 30:1).
Saanto: 640 mg (24 % teoreettisesta),
Rf-Arvo: 0,54 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) e) 2-Butyryyliamino-3-amino-5-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-tolueeni 15 640 mg (2,1 mmol) 2-butyryyliamino-3-nitro-5-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-tolu-eeni hydrataan 30 ml:ssa metanoli noin 200 mg palladium/hiilen (20 %) lisäyksen jälkeen huoneenlämpötilassa ja vety-paineessa 5 bar. Täydellisen vety-absorbtion jälkeen poistetaan katalysaattori suodattamalla ja suodos väkevöi-20 dään. Näin saatu raaka tuote saatetaan reagoimaan ilman lisäpuhdistusta. Saanto. 600 mg (100 % teoreettisesta),
Rf-Arvo: 0,23 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) f) 2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsoli 600 mg 25 (2,1 mmol) 2-butyryyliamino-3-amino-5-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-tolueenia kuumennetaan 10 ml:ssa jääetikka tunnin hitaasti refluksointiin. Sitten haihdu-. tetaan kuiviin tyhjössä, jäännökseen lisätään noin 15 ml vettä, tehdään ammo- • niakilla anaaliseksi ja uutetaan neljä kertaa aina noin 10 ml.lla etikkaesteriä.
Orgaaninen uute pestään noin 15 ml:ila vettä, kuivataan ja lopuksi haihdute-30 taan. Näin saatu raakatuote saatetaan reagoimaan ilman lisäpuhdistusta. Saanto: 420 mg (79 % teoreettisesta),
RrArvo: 0,37 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) * 105547 73 g) 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1 -metyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteri
Liuokseen, jossa on 200 mg (0,79 mmol) 2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-5 imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsolia ja 90 mg (0,8 mmol) kalium-tert.butylaattia 5 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 280 mg (0,8 mmol) 4'-bromimetyyli-bi-fenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyHesteriä ja seosta sekoitetaan 90 minuuttia huoneen lämpötilassa, sitten sekoitetaan noin 40 ml.aan vettä, uutetaan neljä kertaa aina noin 10 ml:lla etikkaesteriä, sitten orgaaninen uute pestään 10 10 ml:lla vettä, kuivataan ja haihdutetaan kuiviin. Näin saatu raakatuote puh distetaan pylväskromatografisesti (100 g silikageeli, ajoliuos; dikloorimetaa-ni/metanoli = 30:1).
Saanto: 230 mg (56 % teoreettisesta),
Rf-Arvo: 0,61 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 15 h) 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1 -metyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo
Liuosta, jossa on 230 mg (0,44 mmol) 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-20 imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo-tert.butyyliesteriä ja 2 ml trifluorietikkahappoa 10 ml:ssa dikloorimetaani sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli ja sen jälkeen haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan noin 5 ml:aan laimennettua natronlipeää, liuos neutraloidaan etikkahapolla, sen jälkeen saostunut sakka erotetaan imulla, pestään 25 vedellä ja kuivataan. Saanto: 120 mg (59 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 293-295°C
RfArvo: 0,39 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 1 ·
Esimerkin 75 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-etyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)- metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 30 74 105547 4’-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-( 1 -n-heksyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-bentsyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-5 yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4’-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-isopropyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 10 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1 -sykloheksyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol- 1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo
Esimerkki 76 15 4,-i(2-n-ProDwli-4-metwli-e-(1-metvvli-imidatsol-4-wliVbentsimidatsol-1 -wlO-metvvlfl-2-( 1 H-tetratsol-5-vvl0-bifenwli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-metyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja nat-20 riumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 24 % teoreettisesta Sulamispiste: 255-257°C
Rrarvo: 0,24 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) C29H28N8 x H20 (506,62) 25 Lask.: C 68,76 H 5,97 N 22,12 Saatu: 68,90 5,97 22,03 • • Esimerkin 76 mukaisesti saadaan seuraavia yhdisteitä: 30 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1 -etyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1H-tetratsol-5-yyli)-bifenyyli « 105547 75 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-n-heksyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1- yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4,-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-bentsyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-5 yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-isopropyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyl i )-metyy li]-2-( 1 H-tetratsol-5-yyl i )-bifenyy I i 10 4'-[(2-n-Propyyli-4-metyyli-6-(1-sykloheksyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-(1 H -tetratsoi-5-yy li )-bif enyy I i
Esimerkki 77 15 4,-r(2-Etvvli-4-metvvli-6-(5.6.7.8-tetrahvdro-imidatsoi1.2-a1pyridin-2-wliVbents-imidatsol-1 -wlil-metvvlil-2-f 1 H-tetratsol-5-winbifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-etyyli-4-metyyli-6-(5,6,7,8-tetra-hydro-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syaano-20 bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 21 % teoreettisesta Sulamispiste: amorfinen
Rf-arvo: 0,27 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 9:1) C3iH3oNe (514,54) 25 Lask.: C 72,35 H 5,88 N 21,78 Saatu: 72,01 5,82 21,44 » ♦ 105547 76
Esimerkki 78 4l-r(2-n-ProDwli"4-metvvli-6-(8-metwli-imidatsof1.2-alDvridin-2-vvliVbentsimid-atsol-1 - wl i)-metvvl fl-bifenvvl i-2-karboks wl ihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(8-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin>2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)metyyli]-bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa. Saanto: 87 % teoreettisesta 10 Sulamispiste: 295-297°C
FVarvo: 0,34 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 9:1) C33H30N4O2 x H20 (532,65)
Lask.; C 74,41 H 6,06 N 10,52 Saatu: 74,81 6,05 10,43 15
Esimerkki 79 4,-r(2-n-Propvvli-4-metvvli-6-(2-Pvridwlh-bentsimidatsol-1-vvli)-metvvlfl-2-(1H- tetratsol-5-vvli)-bifenyyli 20
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(2-pyridyyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dime-tyyliformamidissa.
Saanto: 56 % teoreettisesta, 25 Sulamispiste: lähtien 136°C (haj.) C3oH27N7 x 0,5 H20 (494,60)
Lask.: C 72,85 H 5,71 N 19,83 Saatu: 72,45 6,01 19,83 77 105547
Esimerkki 80 4,-f(2-n-Propwli-4-metvvli-e-f8-metvvli-imidatsof1.2-alDvridin-2-vvli)-bents-imidatsol-1 -vvlO-metwin-2-( 1 H-tetratsol-5-wlh-bifenwli 5
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(8-metyyli-imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]-2-syaano-bifenyy-listä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 19 % teoreettisesta 10 Sulamispiste: amorf CaaHaoNe (538,61)
Massaspektri: m/e = 538
Esimerkki 81 15 4'-f2-Etvvli-4-metwli-6-(5.6.7.8-tetrahvdro-imidatsoi1.2-a1pvridin-2-vvl0-bents- imidatsol-1-wli)-metvvli1-bifenwli-2-karboksvvlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4,-[2-etyyli-4-metyyli-6(5,6,7,8-tetrahydro-20 imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karbok-syylihappo-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa. Saanto: 50 % teoreettisesta Sulamispiste: >300°C
Rf-arvo: 0,16 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 9:1) 25
Esimerkki 82 : 4'-r(2-n-Propvvli-4-metwli-6-( 1 -isopropvvli-imidatsol-4-vvli1-bentsimidatsol-1 - wlO-metvvli]-bifenvvli-2-karbokswlihappo 30
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-isopropyyli- imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappo- . tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
105547 78
Saanto: 84 % teoreettisesta Sulamispiste: 285-286°C
Rf-arvo: 0,55 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 5 Esimerkki 83 4l-r(2-n-ProDvvli-4-metvvli-6-(1-isopropwli-imidatsol-4-vvin-bentsimidatsol-1-vvlil-metvvlfl-2-/ 1 H-tetratsol-5-vvlO-bifenvvli 10 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1 -isopro-pyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja natriumatsidista dimetyyliformamidissa.
Saanto: 18 % teoreettisesta Sulamispiste: amorfi 15 Rrarvo: 0,29 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) C31H32N8 (516,66)
Massaspektri: m le = 516
Esimerkki 84 20 4,-f(2-n-Propvvli-4-metvvli-6-( 1 -n-hekswli-imidatsol-4-vvli)-bentsimidatsol-1 -vvli)-metvvli]-bifenwli-2-karbokswlihappo
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-n-heksyyli™ 25 imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
V
• ·
Esimerkki 85 79 105547 4'-r(2-n-Propvvli-4-metvvli-6-( 1 -bentsvvli-imidatsol-4-vvli Vbentsimidatsol-1 -vvl0-metvvlil-bifenwli-2-karboksvvlihappo 5
Valmistettu esimerkin 1 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-bentsyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)-metyyli]-bifenyyli-tert.butyyliesteristä ja trifluorietikkahaposta metyleenikloridissa.
10 Esimerkki 86 4'-r(2-n-Propvvli-4-metvvli-6-f 1 -n-heksvvli-imidatsol-4-vvliVbentsimidatsol-1 -vvlO-metvvin-2-(1H-tetratsol-5-wli)-bifenvvli 15 Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-n-heksyyli-imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaano-bifenyylistä ja nat riumatsidista dimetyyliformamidissa.
Esimerkki 87 20 4,-r(2-n-Propvvli-4-metvvli-e-f 1 -bentswli-imidatsol-4-vvli1-bentsimidatsol-1 -wli1-metvvli1-2-( 1 H-tetratsol-5-wliVbifenvvli
Valmistettu esimerkin 10 mukaisesti 4'-[(2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-bentsyyli-25 imidatsol-4-yyli)-bentsimidatsol-1 -yyli)-metyyli]-2-syaanobifenyylistä ja nat-riumatsidista dimetyyliformamidissa.
•«
Esimerkki 88 so 105547 4’ ff 2-n-propvvl i -4-metvvl i -6-( 1 -metwli-1 H-bentsimidatsol-2-wli Vbentsimidatsol- 1-wlil-metwli1-bifenwli-2-karbonihaDPo-tertbutvvliesteri 5 a) 4-butyryyliamino-3-metyyli-5-nitro-bentsoehappo 2,80 g (10,0 mMol) 4-butyryyliamino-3-metyyli-5-nitro-bentsoehappo-metyyli-esteri- sekoitetaan seoksessa, jossa oli 20 ml 1N natronlipeää, 40 ml etanolia 10 ja 5 ml dikloorimetaania yön yli huoneen lämpötilassa. Lopuksi tislattiin orgaaninen liuotin pois, jäännös ohennettiin noin 30 ml.lla vettä ja tehtiin happamaksi jääetikalla. Saostunut raakatuote erotettiin imulla, pestiin pienellä määrällä vettä ja kuivattiin.
Saanto: 2,08 g (78 % teoreettisesta), 15 C12N14N205 (266,25)
Rf-arvo: 0,14 (piigeeli, dikloorimetaani/etanoli = 19:1)
Massaspektri: (M-H)' =165 b) 4-butyryyliamio-3-metyyli-N-(2-metyyliamino-fenyyli)-5-nitrobentsamidi 20 1,33 g (5,0 mMol) 4-butyryyliamino-3-metyyli-5-nitro-bentsoehappoa liuotettiin 20 ml.aan absoluuttista dimetyyliformamidia, sitten lisättiin 1,61 g (5,0 mMol) O-ibentsotriatsol-l-yylij-N.N.N’.N'-tetrametyyli-uroniumtetrafluoriboraattia (TBTU) ja 2,0 ml (14,4 mMol) trietyyliamiinia ja sekoitettiin huoneen lämpötilas-25 sa 15 minuuttia. Lopuksi lisättiin 1,00 g (5,0 mMol) 2-metyyliamino-fenyyliamii-nimonofosfaattia ja sekoitettiin edelleen yön yli huoneen lämpötilassa. Sitten haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin noin 40 ml:aan vettä, liukenemattomat ' kiintoaineet erotettiin imulla ja pestiin pienellä määrällä vettä. Puhdistus suori tettiin pylväskromatografialla piigeelillä (eluointiaine: dikloorimetaani, jossa on 30 2 -10 % etanolia).
Saanto: 0,76 g (41,4 % teoreettisesta), C19N22N404 (370,40) ·· Rf-arvo. 0,28 (piigeeli, dikloorimetaani/etanoli = 19:1) ei 105547
Massaspektri: (M-H)' = 369 (M+Na)+ = 393 c) N-[2-metyyli-4-(1 -metyyli-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)-6-nitrofenyyli]-butyyriami-5 di 0,74 g (2,0 mMol) 4-butyryyliamino-3-metyyli-N-(2-metyyliamino-fenyyli)-5-nitro-bentsamidi kuumennettiin 10 ml:n kanssa jääetikkaa 30 minuuttia lämpötilassa 100°C. Tämän jälkeen haihdutettiin kuiviin, jäännös sekoitettiin noin 10 20 ml: Ha vettä ja tehtiin heikosti emäksiseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella.
Tämän jälkeen uutettiin kolme kertaa aina 15 ml:lla jääetikkaesterillä ja uutteet haihdutettiin kuivauksen jälkeen. Näin saatu raakatuote puhdistettiin pylväs-kromatografialla (piigeeli; dikloorimetaani, jossa oli 1 - 5 % etanolia).
Saanto: 0,64 g (91 % teoreettisesta), 15 C19N20N4O3 (352,38)
Rf-arvo: 0,24 (piigeeli, dikloorimetaani/etanoli = 19:1)
Massaspektri: (M-H)' = 351 (M+Na)+ = 375 20 d) N-[2-amino-6-metyyli-4-(1 -metyyli-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)-fenyyli-butyyri-amidi 0,56 g (1,6 mMol) N-[2-metyyIi-4-( 1 -metyyli-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)-6-nitro-fenyylij-butyyriamidia hydrattiin 40 ml:ssa etanoli/dikloorimetaani (3:1) lisää-25 mällä 10 %:sta palladium/hiiltä huoneen lämpötilassa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, liuotin tislattiin pois tyhjössä ja näin saatu raakatuote saatettiin reagoimaan edelleen ilman puhdistusta.
Saanto: 0,54 g (raaka),
Ci9N22N40 (322,40) 30 Rf-arvo: 0,18 (piigeeli, dikloorimetaani/etanoli = 19:1) 105547 82 e) 4'-{[2-butyryyliamino-3-metyyli-5-(1 -metyyli-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)-fenyyliamino]metyyli}-difenyyli-2-karbonihappo-tert.butyyliesteri 0,48 g (1,5 mMol) N-[2-amino-6-metyyli-4-(1 -metyyli-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)-5 fenyylij-butyyriamidia ja 0,52 g (1,5 mMol) 4'-bromimetyyli-difenyyli-2-karboni-happo-tert.butyyliesteriä sekoitettiin 5 ml.ssa N-etyyli-di-isopropyyliamiinia 2 tuntia lämpötilassa 100°C. Tämän jälkeen haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja tuote puhdistettiin pylväskromatografialla piigeelillä (eluointiaine: petrolieetteri, jossa on 20 - 40 % etikkaesteriä).
10 Saanto: 0,39 g (44 % teoreettisesta), C37N40N4O3 (588,72)
Rf-arvo: 0,23 (piigeeli, dikloorimetaani/etanoli = 19:1)
Massaspektri: (M-H)‘ = 587 (M+Na)+ = 611 15 f) 4'[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1 -metyyli-1 H-bentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyl]-metyyli]-difenyyli-2-karbonihappo-tert.butyyliesteri 0,35 g (0,6 mMol) 4'-{[2-butyryyliamino-3-metyyli-5-(1-metyyli-1 H-bentsimidat-20 sol-2-yyli)-fenyyliamino]metyyli}-difenyyli-2-karbonihappo-tert.butyyliesteriä kuumennettiin 10 ml:ssa jääetikkaa 30 minuuttia lämpötilassa 100°C. Tämän jälkeen haihdutettiin kuiviin, jäännös liuotettiin noin 10 ml:aan vettä ja tehtiin « heikosti alkaliseksi väkevällä ammoniakkiliuoksella. Tämä seos uutettiin 3 kertaa aina 10 ml:lla etikkaesteriä, uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutet-25 tiin.
Saanto: 0,27 g (78 % teoreettisesta) amorfinen kiintoaines, C37N3eN402 (570,74)
Rf-arvo: 0,26 (piigeeli, dikloorimetaani/etanoli = 19:1)
Massaspektri: (M-H)' = 569 30 (M+Na)+ = 593 (Μ+ΗΓ =571 (M+CI)- =605/607 ·

Claims (3)

83 105547
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja, joilla on yleiskaava 5 R, /—V CH2—^ ^ (I)
10 R* jossa R1 on klooriatomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai trifluorimetyyliryh-mä, R2 on 5-, 6- tai 7-jäseninen alkyleeni-iminoryhmä, jossa metyleeniryhmä voi 15 olla korvattu karbonyyli- tai sulfonyyliryhmällä, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia tai fenyyliryhmällä mono- tai disubstituoitu maleiinihappoimidoryhmä, jolloin substituentit voivat olla samanlaisia tai erilaisia, mahdollisesti 1-asemassa alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai syklo-20 alkyyliryhmällä substituoitu bentsimidatsol-2-yyli- tai 4,5,6,7-tetrahydrobents-imidatsol-2-yyliryhmä, jolloin fenyyliydin edellä mainituissa bentsimidatsoliryh-missä lisäksi voi olla substituoitu fluoriatomilla, metyyli- tai trifluorimetyyliryh- « mällä, imidatso[2,1 -b]tiatsol-6-yyli-, imidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli-, 5,6,7,8-tetra-hydroimidatso[1,2-a]pyridin-2-yyli-, imidatso[1,2-a]pyrimidin-2-yyli-, imidatso-25 [4,5-b]pyridin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridin-2-yyli-, imidatso[1,2-c]pyrimidin-2-yyli-, imidatso[1,2-a]pyratsin-2-yyli-, imidatso[1,2-b]pyridatsin-2-yyli-, purin-8-yyli-, imidatso[4,5-b]pyratsin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridatsin-2-yyli- tai imidatso[4,5-d]pyridatsin-2-yyliryhmä, pyridyyliryhmä tai 30 1-asemassa alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmällä substituoitu imidatsol-4-yyliryhmä, joka lisäksi hiilirungossaan voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 105547 R3 on alkyyliryhmä, jossa on1 - 5 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 3-5 hiiliatomia ja R4 on karboksi- tai 1H-tetratsolyyliryhmä, 5 niiden fysiologisesti hyväksyttävät suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa, tunnettu siitä, että 10 a) yhdiste, joilla on yleiskaava l’ Λ" Rr+ \] (") 15 jossa R., ja R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, toinen ryhmistä Xj tai Y, on ryhmä, joilla on yleiskaava
20 -NRg-CHj-^ ^^ ^ R4 ja toinen ryhmistä X^ tai Υή on ryhmä, joilla on yleiskaava 25 \ / -NH-c-R3 :] jolloin R3 ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä,
30 R8 on vetyatomi tai R3CO-ryhmä, jolloin R3 on edellä määritelty, Z1 ja Z2, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, on mahdollisesti substituoitu aminoryhmän tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu hydroksi-:·. tai merkaptoryhmän tai 105547 Ζλ ja Ζ2 on yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi- tai alkyleeniditio-ryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, jolloin kuitenkin toinen ryhmistä X·, tai Y., on ryhmä, jolla on yleiskaava
5 COR3 -N-CH2—^ y—^ y tai r4 10 z, z, \ / - NH - C - R3 syklisoidaan ja mahdollisesti näin saatu vastaava N-oksidi pelkistetään tai 15 b) bentsimidatsoli, jolla on yleiskaava
20 H jossa R! - R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan bifenyyliyhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava
25 Za-CH;—^ ^ ^ (IV) R* : jossa R4 on edellä määritelty ja 30 Z3 on nukleofiilinen poistuva ryhmä, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R4 on karboksiryhmä, yhdiste, jolla on yleiskaava 105547 R!^XnVRs u-o—(v) *4 jossa R! - R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4' on hydrolyysilla, termolyysilla tai hydrogenolyysilla karboksiryhmäksi muun-10 nettavissa oleva ryhmä, muunnetaan vastaavaksi karboksiyhdisteeksi tai d) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R4 on 1 H-tetratsolyyli-ryhmä, yhdisteestä, jolla on yleiskaava «Av· k-Q Q m R”4 20 jossa R^ R2 ja R3 tarkoittaa samaa kuin edellä ja R4” on 1 - tai 3-asemassa suojaryhmällä suojattu 1 H-tetratsolyyliryhmä, lohkaistaan suojaryhmä pois tai 25 e) yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleiskaava I, jossa R4 on 1 H-tetratsolyyliryhmä, yhdiste, jolla on yleiskaava 30 <*> NC • r 87 105547 jossa - R3 tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan typpivetyhapon tai sen suolojen kanssa tai 5 f) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa R2 on edellä määritelty bentsimidatsol-2-yyli-, imidatso[4,5-b]pyridin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyri-din-2-yyli-, imidatso[4,5-b]pyratsin-2-yyli-, imidatso[4,5-c]pyridatsin-2-yyli-, imi-datso[4,5-d]pyridatsin-2-yyli tai purin-8-yyli-ryhmä, yhdiste, jolla on yleiskaava
10 R\,a 1 cl E (X) c.^DAy U»1 T2 jossa 15 ei yksikään, yksi tai kaksi ryhmistä A1t B1( Ci tai Di on typpiatomi ja muut ryhmät ryhmistä A1t B1p Ci tai Di tarkoittavat metiiniryhmiä, Rii on vety- tai fluoriatomi, metyyli- tai trifluorimetyyliryhmä ja toinen ryhmistä X2 tai Y2 on R13-NH-ryhmä ja toinen ryhmistä X2 tai Y2 on ryhmä, jolla on yleiskaava
20 R, Ru
25 R, jolloin R1t R3 ja R4 tarkoittaa samaa kuin edellä, : toinen ryhmistä R13 ja R14 on vetyatomi ja toinen ryhmistä R13 ja R14 on vety- atomi, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia tai sykloalkyyliryhmä, jossa on 30 3-7 hiiliatomia, Z5 ja Ζβ, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, on mahdollisesti substituoitu aminoryhmä tai mahdollisesti alemmalla alkyyliryhmällä substituoitu hydroksi-·· tai merkaptoryhmä tai 105547 Z5 ja Ζβ on yhdessä happi- tai rikkiatomi, mahdollisesti alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, substituoitu iminoryhmä, alkyleenidioksi- tai alkyleenidi-tioryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, syklisoidaan ja mahdollisesti näin saatu vastaava N-oksidi pelkistetään ja näin 5 saatu yhdiste mahdollisesti sen jälkeen hydrolysoidaan tai tarpeen mukaan reaktiossa a) - f) reaktiivisten ryhmien suojaksi käytetyt suoja-ryhmät poislohkaistaan ja/tai 10 mahdollisesti sen jälkeen näin saatu yleiskaavan I mukaisen yhdisteen 1-, 3-isomeeriseos isomeerierotuksella erotetaan 1 - ja 3-isomeereikseen tai näin saatu yhdiste, jolla on yleiskaava I, muunnetaan suolakseen, erityisesti farmaseuttiseen käyttöön fysiologisesti hyväksyttäväksi suolakseen epäorgaa-15 nisen tai orgaanisen hapon tai emäksen kanssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4'-[[2-n-propyyli-4-metyyli-6-(1-metyylibentsimidatsol-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli]metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappoa tai sen suolaa, tunnettu siitä, että käytetään 20 vastaavia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa 4'-[2-n-etyyli-4-metyyli-6-(4,5,6,7-tetrahydro-imidatsol[1,2-a]pyridin-2-yyli)-bentsimidatsol-1-yyli)metyyli]-bifenyyli-2-karboksyylihappoa tai sen suolaa, tunnettu siitä, että 25 käytetään vastaavia lähtöaineita. 1 · « 89 105547
FI920486A 1991-02-06 1992-02-05 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja FI105547B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4103492A DE4103492A1 (de) 1991-02-06 1991-02-06 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4103492 1991-02-06
DE4117121A DE4117121A1 (de) 1991-02-06 1991-05-25 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4117121 1991-05-25
DE4137812 1991-11-16
DE4137812A DE4137812A1 (de) 1991-02-06 1991-11-16 Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI920486A0 FI920486A0 (fi) 1992-02-05
FI920486A FI920486A (fi) 1992-08-07
FI105547B true FI105547B (fi) 2000-09-15

Family

ID=27202166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI920486A FI105547B (fi) 1991-02-06 1992-02-05 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0502314B1 (fi)
JP (1) JP2709225B2 (fi)
AT (1) ATE166346T1 (fi)
BG (1) BG62309B2 (fi)
CA (1) CA2060624C (fi)
CH (1) CH0502314H1 (fi)
CZ (1) CZ287607B6 (fi)
DE (2) DE59209330C5 (fi)
DK (1) DK0502314T3 (fi)
ES (1) ES2118095T4 (fi)
FI (1) FI105547B (fi)
HK (1) HK1011145A1 (fi)
HR (1) HRP940752B1 (fi)
HU (2) HU217084B (fi)
IE (1) IE81111B1 (fi)
IL (1) IL100864A (fi)
LU (3) LU90372I2 (fi)
MX (1) MX9200509A (fi)
NL (2) NL990007I2 (fi)
NO (3) NO301585B1 (fi)
NZ (1) NZ241515A (fi)
PL (1) PL169675B1 (fi)
RU (1) RU2053229C1 (fi)
SG (1) SG50481A1 (fi)
SI (1) SI9210098B (fi)
SK (1) SK279261B6 (fi)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4224133A1 (de) * 1992-07-22 1994-01-27 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4225756A1 (de) 1992-01-22 1994-03-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4224752A1 (de) * 1992-04-11 1994-02-03 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW274551B (fi) * 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
DE4207904A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-16 Thomae Gmbh Dr K Substituierte benzimidazolylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5972990A (en) † 1992-04-10 1999-10-26 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE4315349A1 (de) * 1992-10-06 1994-11-10 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3057471B2 (ja) 1993-06-07 2000-06-26 武田薬品工業株式会社 アンジオテンシンｉｉ介在性諸疾患の予防または治療剤
DE4408497A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-21 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69624253T2 (de) * 1995-10-06 2003-08-07 Novartis Ag, Basel Ati-rezeptorantagonisten zur verhinderung und behandlung des postischemischen nervenversagens und zum schutze ischemischer nieren
TW453999B (en) 1997-06-27 2001-09-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
ES2238770T5 (es) * 1997-10-17 2012-01-17 Ark Therapeutics Limited Utilización de inhibidores del sistema renina-angiotensina para el tratamiento de la hipoxia o de la disminución de la función metabólica.
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
TR200605472T1 (tr) 1998-12-23 2007-02-21 Novartis Ag AT-1 veya AT-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için AT-1 reseptör antagonisti veya AT-2 reseptör modülatörünün kullanımı@
EP1013273A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-28 Novartis AG Use of AT-1 receptor antagonist or AT-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of AT-1 or AT-2 receptors
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PE20020617A1 (es) 2000-08-22 2002-08-05 Novartis Ag Composicion que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina o un sensibilizante a la insulina
DE10153737A1 (de) * 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
EA012329B1 (ru) 2002-01-16 2009-08-28 Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Способ получения практически аморфного телмисартана
EG24716A (en) 2002-05-17 2010-06-07 Novartis Ag Combination of organic compounds
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
DE10306179A1 (de) 2003-02-13 2004-08-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Dipyridamol in Kombination mit Acetylsalicylsäure und einem Angiotensin II-Antagonisten zur Schlaganfall-Prophylaxe
DE10314702A1 (de) * 2003-03-31 2004-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von Telmisartan
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
DE10319592A1 (de) * 2003-05-02 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Behandlung von diabetischer Retinopathie mit Angiotensin II-Rezeptorblockern
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
EP2428516A1 (en) 2003-11-19 2012-03-14 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
GB2414019A (en) * 2004-05-11 2005-11-16 Cipla Ltd One-step preparation of telmisartan by condensation and hydrolysis
JP2008503595A (ja) * 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの調製方法
WO2006046593A1 (ja) 2004-10-27 2006-05-04 Daiichi Sankyo Company, Limited ２以上の置換基を有するベンゼン化合物
ITMI20050801A1 (it) * 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006136916A2 (en) * 2005-06-20 2006-12-28 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure micronized particles of telmisartan and pharmaceutical compositions containing same
WO2007010558A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Matrix Laboratories Limited A process for the preparation of telmisartan
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
CA2677661A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
FR2916757B1 (fr) * 2007-05-30 2009-07-17 Servier Lab Nouveaux derives diazeniumdiolates,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
TWI406850B (zh) * 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
WO2009004064A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing telmisartan
WO2009076288A1 (en) * 2007-12-11 2009-06-18 Theravance, Inc. Dual-acting benzoimidazole derivative and their use as antihypertensive agents
EP2103609A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. Catalyzed carbonylation in the synthesis of angiotensin ii antagonists
EP2103588A1 (en) 2008-03-20 2009-09-23 Lek Pharmaceuticals D.D. 2'-Halobiphenyl-4-yl intermediates in the synthesis of angiotensin II antagonists
SI2279159T1 (sl) * 2008-03-20 2014-04-30 Lek Pharmaceuticals D.D. 2-halobifenil-4-il intermediati v sintezi angiotensin II antagonistov
WO2009123483A1 (en) 2008-03-31 2009-10-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Process for preparation of telmisartan
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
EP2123648A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of Telmisartan.
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010004385A1 (en) * 2008-06-17 2010-01-14 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of pure 4'-[4-methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
EP2149566A1 (en) 2008-07-15 2010-02-03 Chemo Ibérica, S.A. A process for the preparation of telmisartan
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010016549A1 (ja) 2008-08-06 2010-02-11 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
EP2443094B1 (en) 2009-06-19 2013-03-20 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of telmisartan
EP2277866A1 (en) 2009-06-22 2011-01-26 Inke, S.A. Process for preparing telmisartan
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
WO2011002425A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgig Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EP2305650A1 (en) 2009-09-21 2011-04-06 Chemo Ibérica, S.A. Novel process for the preparation of telmisartan
CN101798300B (zh) * 2010-02-23 2013-09-25 陈志龙 N-苯基吲哚甲基取代的双苯并咪唑衍生物及其降压等应用
WO2011149438A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Mahmut Bilgic Combination of antihypertensive agents
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA025946B1 (ru) 2010-10-27 2017-02-28 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая телмисартан и амлодипин
JP5898770B2 (ja) 2011-08-26 2016-04-06 ウォックハート リミテッド 心血管疾患の治療方法
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
RS65632B1 (sr) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Ltd Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe
SI3010503T1 (sl) 2013-06-21 2020-07-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novi biciklični inhibitorji bromodomene
EP3010917B1 (en) 2013-06-21 2018-01-31 Zenith Epigenetics Ltd. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6542212B2 (ja) 2013-07-31 2019-07-10 ゼニス・エピジェネティクス・リミテッドＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｌｔｄ． ブロモドメイン阻害剤としての新規キナゾリノン
EP2979691A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Boehringer Ingelheim International GmbH Oral disintegrating tablet
CA2966298A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CA2966449A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
CA2966450A1 (en) 2014-12-17 2016-06-23 Olesya KHARENKO Inhibitors of bromodomains
JP5871294B1 (ja) 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20200316029A1 (en) 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
KR101872726B1 (ko) 2016-07-28 2018-06-29 주식회사 씨트리 텔미사르탄 메탄술폰산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20200026975A (ko) 2017-07-07 2020-03-11 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 고양이에서 전신 질환의 예방 또는 치료를 위한 안지오텐신 ii 수용체 길항제
EP3778587B1 (en) * 2018-03-30 2023-10-04 Orizuru Therapeutics, Inc. Heterocyclic compound
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
CN118265545A (zh) * 2021-10-04 2024-06-28 博尔特生物治疗药物有限公司 不对称双苯并咪唑sting激动剂免疫缀合物及其用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CA2016710A1 (en) * 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
GB8911854D0 (en) * 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IE64514B1 (en) * 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
IE70593B1 (en) * 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
US5196444A (en) * 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами

Also Published As

Publication number Publication date
RU2053229C1 (ru) 1996-01-27
IE920373A1 (en) 1992-08-12
CA2060624C (en) 1999-12-21
DE10299029I2 (de) 2006-06-29
HU9200355D0 (en) 1992-04-28
PL293387A1 (en) 1993-01-25
NL990007I2 (nl) 1999-07-01
CH0502314H1 (fi) 2012-03-15
NL990007I1 (nl) 1999-06-01
CZ287607B6 (cs) 2001-01-17
FI920486A (fi) 1992-08-07
IL100864A (en) 1996-01-19
JPH04346978A (ja) 1992-12-02
DE59209330C5 (de) 2013-10-31
NO301585B1 (no) 1997-11-17
NZ241515A (en) 1994-10-26
LU90372I2 (fr) 1999-05-12
HK1011145A1 (en) 1999-07-02
LU90950I2 (fr) 2002-10-30
PL169675B1 (pl) 1996-08-30
ATE166346T1 (de) 1998-06-15
ES2118095T3 (es) 1998-09-16
HU217084B (hu) 1999-11-29
FI920486A0 (fi) 1992-02-05
SI9210098A (en) 1994-12-31
NO920476D0 (no) 1992-02-05
BG62309B2 (bg) 1999-07-30
DE59209330D1 (de) 1998-06-25
JP2709225B2 (ja) 1998-02-04
IL100864A0 (en) 1992-11-15
AU655794B2 (en) 1995-01-12
HRP940752A2 (en) 1997-04-30
ES2118095T4 (es) 2011-04-07
NL300095I2 (nl) 2002-11-01
LU91802I2 (fr) 2011-05-30
DE10299029I1 (de) 2003-01-23
EP0502314A1 (de) 1992-09-09
EP0502314B1 (de) 1998-05-20
SG50481A1 (en) 1998-07-20
DK0502314T3 (da) 1999-03-29
HU211524A9 (en) 1995-11-28
NO920476L (no) 1992-08-07
NO2011005I1 (no) 2011-05-16
NO2002011I2 (no) 2008-03-03
HRP940752B1 (en) 2001-02-28
HUT60493A (en) 1992-09-28
IE81111B1 (en) 2000-03-08
SK279261B6 (sk) 1998-08-05
NL300095I1 (nl) 2002-09-02
CA2060624A1 (en) 1992-08-07
MX9200509A (es) 1992-08-01
AU1070792A (en) 1992-08-13
SI9210098B (sl) 2000-06-30
CS30692A3 (en) 1992-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI105547B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
US5591762A (en) Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5594003A (en) Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
FI113653B (fi) Menetelmä uusien heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi
US5602127A (en) (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
FI105811B (fi) Menetelmä valmistaa farmakologisesti käyttökelpoisia bentsimidatsoleja
US5565469A (en) Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them
CA2026533A1 (en) Biphenylmethane derivative and pharmacological use
DE4212748A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH061771A (ja) 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
RU2126401C1 (ru) Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием
US5459147A (en) Substituted benzimidazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing these compounds
KR100218820B1 (ko) 벤즈이미다졸 및 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물
IE922288A1 (en) Phenylalkyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20020005

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 218

Extension date: 20170205

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Free format text: C20110007

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 301

Extension date: 20170205

MA Patent expired
SPCR Lapse or expiry of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 301

Effective date: 20140428

SPCR Lapse or expiry of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 218

Effective date: 20150408