JP3212036B2 - 置換アゾール、その製造方法およびその含有組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】ＥＰ−Ａ−３２４３７７、ＥＰ−Ａ−２５
３３１０、ＥＰ−Ａ−２８８３４およびＥＰ−Ａ−３２
３８４１にはイミダゾール、ピロール、ピラゾールおよ
びトリアゾールの誘導体、ならびにそのアンギオテンシ
ンII受容体のアンタゴニストとしての使用が記載されて
いる。

【０００２】アゾール型の新規化合物が、驚くべきこと
に、in vitroおよびin vivoの両者において、アンギオ
テンシンII受容体の高活性なアンタゴニストであること
を発見し、本発明は完成された。

【０００３】本発明は、式Ｉ

【化１３】 〔式中、ａ) Ｘ、ＹおよびＺは互いに同一または異な
り、ＮまたはＣＲ²であり、 ｂ) Ｒ¹は、１．（Ｃ₂〜Ｃ₁₀）−アルキル、２．（Ｃ₃
〜Ｃ₁₀）−アルケニル、３．（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−アルキニ
ル、４．ＯＲ³、５．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、
６．（Ｃ₄〜Ｃ₁₀）−シクロアルキルアルキル、７．
（Ｃ₅〜Ｃ₁₀）−シクロアルキルアルケニル、８．（Ｃ₅
〜Ｃ₁₀）−シクロアルキルアルキニル、９．−(ＣＨ₂)_m
−Ｂ−(ＣＨ₂)_n−Ｒ⁴、１０．ベンジル、１１．ｂ）
１、２、３もしくは９において定義された基がＣＯ₂Ｒ³
によりモノ置換された基、１２．ｂ）１、２、３もしく
は９において定義された基の水素原子の１個から全部が
フッ素で置換された基、または１３．ｂ）１０において
定義された基のフェニル基が、ハロゲン、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−
アルコキシおよびニトロからなる群よりの１個もしくは
２個の同一もしくは異なった基で置換された基、であり ｃ) Ｒ²は１．水素、２．ハロゲン、３．ニトロ、４．
Ｃ_vＦ_2v+1、５．ペンタフルオロフェニル、６．シア
ノ、７．フェニル、８．フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アル
キル、９．（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、１０．（Ｃ₃〜Ｃ
₁₀）−アルケニル、１１．フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₆）−ア
ルケニル、１２．１−イミダゾリル−（ＣＨ₂)_m−、１
３．１,２,３−トリアゾリル−（ＣＨ₂)_n−、１４．テ
トラゾリル−（ＣＨ₂)_m−、１５．−（ＣＨ₂)_O-1−ＣＨ
Ｒ⁷−ＯＲ⁵、１６．−（ＣＨ₂)_O−Ｏ−ＣＯ−Ｒ³、１
７．−（ＣＨ₂)_O−Ｓ−Ｒ⁶、１８．−Ｓ（Ｏ)_r−Ｒ⁶、
１９．−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−ＣＨＲ³−ＯＲ⁶、２
０．−ＣＨ₂＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−ＣＯ−Ｒ⁸、２１．−Ｃ
Ｏ−Ｒ⁸、２２．−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ⁷、２３．−（ＣＨ₂)_m−ＣＨ(ＣＨ₃）−ＣＯ−Ｒ⁸、
２４．−（ＣＨ₂)_O−ＣＯ−Ｒ⁸、２５．−（ＣＨ₂)_O−
Ｏ−Ｃ（＝Ｗ）−ＮＨ−Ｒ⁹、２６．−（ＣＨ₂)_O−ＮＲ
⁷−Ｃ（＝Ｗ）−ＯＲ⁹、２７．−（ＣＨ₂)_O−ＮＲ⁷−Ｃ
Ｏ−ＮＨＲ⁹、２８．−（ＣＨ₂)_O−ＮＲ⁷−ＳＯ₂Ｒ⁹
２９．−（ＣＨ₂)_O−ＮＲ⁷−Ｃ（＝Ｗ）−Ｒ⁹、３０．
−（ＣＨ₂)_nＦ、３１．−（ＣＨ₂)_n−Ｏ−ＮＯ₂、３
２．−ＣＨ₂−Ｎ₃、３３．−（ＣＨ₂)_n−ＮＯ₂、３４．
−ＣＨ＝Ｎ−ＮＲ⁵Ｒ⁷、３５．フタルイミド−（ＣＨ₂)
_n−、

【化１４】 ４０．フェニル−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、

【化１５】 ４２．−（ＣＨ₂)_n−ＳＯ₂−ＮＲ⁷−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、
４３．−（ＣＨ₂)_o−ＳＯ₂Ｒ⁹、４４．ｃ）７もしくは
８において定義された基のフェニル基が、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、メトキシ、トリフルオロメチル、ＣＯＲ³
およびフェニルからなる群よりの１個もしくは２個の同
一もしくは異なった基で置換された基、４５．ｃ）９、
１０もしくは１８に定義された基の水素原子の１個から
全部がフッ素で置換された基、または４６．ｃ）１３に
おいて定義された基が、メトキシカルボニルおよび（Ｃ
₁〜Ｃ₄）−アルキルからなる群よりの１個もしくは２個
の同一もしくは異なった基で置換された基であり、 ｄ) Ｒ³は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、４．フェニル、
５．ベンジル、または６．ｄ）２において定義された基
の水素原子の１個から全部がフッ素で置換された基であ
り、 ｅ) Ｒ⁴は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、４．（Ｃ₂〜Ｃ₄）
−アルケニル、または５．（Ｃ₂〜Ｃ₄）−アルキニルで
あり、 ｆ) Ｒ⁵は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₆）−シクロアルキル、４．フェニル、ま
たは５．ベンジルであり ｇ) Ｒ⁶は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、４．（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール、５．ベンジル、６．部分または完全
水素化されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₉)−異項環アリール、
７．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルカノイル、８．ｇ）４もしくは
６に定義した基が、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキ
シ、ニトロ、シアノ、ＣＯＲ³およびトリフルオロメチ
ルからなる群より選ばれる１個もしくは２個の同一もし
くは異なった基で置換された基、ＮＲ¹¹Ｒ¹²または

【化１６】 であるか、または９．異項環アリール部分が部分もしく
は完全水素化されていてもよい(Ｃ₁〜Ｃ₉）−異項環ア
リール−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルキルであり、 ｈ) Ｒ⁷は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、４．（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、５．フェ
ニル、または６．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−異項環アリールであ
り、 ｉ) Ｒ⁸は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、４．フェニル−
（ＣＨ₂)_q−、５．ＯＲ⁵、６．ＮＲ¹¹Ｒ¹²、または７．

【化１７】 であり、 ｊ) Ｒ⁹は１．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、２．１−アダ
マンチル、３．１−ナフチル、４．１−ナフチルエチ
ル、５．フェニル−（ＣＨ₂)_q−、または６．ｊ）１に
おいて定義された基の水素原子の１個から全部がフッ素
で置換された基であり、 ｋ) Ｒ¹⁰はシアノ、ニトロまたはＣＯ₂Ｒ⁷であり、 ｌ) Ｒ¹¹およびＲ¹²は互いに同一または異なり、１．
水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、３．フェニル、
４．ベンジル、または５．α−メチルベンジルであり、
ｍ) ＤはＮＲ¹³、ＯまたはＣＨ₂であり、 ｎ) Ｒ¹³は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたはフェ
ニルであり、 ｏ) Ａは、８〜１０個の環内原子を有し、その９個ま
でが炭素原子であり、６個までの同一もしくは異なった
基Ｒ¹⁴で置換されていてもよい融合二環性異項環基、ま
たは−（ＣＨ₂)_n-1−（ＣＨＲ⁶−ＣＨ₂)_O-1−Ｒ¹⁵であ
り、 ｐ) Ｒ¹⁴は１．ハロゲン、２．オキソ、３．ニトロ
ソ、４．ニトロ、５．アミノ、６．シアノ、７．ヒドロ
キシル、８．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、９．（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルカノイル、１０．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルカノ
イルオキシ、１１．ＣＯ₂Ｒ³、１２．メタンスルホニル
アミノ、１３．トリフルオロメタンスルホニルアミノ、
１４．−ＣＯ−ＮＨ−ＯＲ⁹、１５．−ＳＯ₂−ＮＲ
⁶Ｒ⁷、１６．−ＣＨ₂−ＯＲ⁷、１７．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−異
項環アリール−（ＣＨ₂)_q−、１８．（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−ア
ロイル、

【化１８】 または２１．（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリールであり、 ｑ) Ｒ¹⁵は１．水素、２．（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、
３．（Ｃ₃〜Ｃ₈）−シクロアルキル、４．（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール、５．（Ｃ₇〜Ｃ₁₃）−アロイル、
６．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、７．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−ア
ルカノイルオキシ、８．（Ｃ₁〜Ｃ₉）−異項環アリー
ル、９．ＣＯ₂Ｒ³、１０．ハロゲン、１１．シアノ、１
２．ニトロ、１３．ＮＲ⁶Ｒ⁷、１４．ヒドロキシル、１
５．−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨＲ⁵−ＣＯ₂Ｒ³、１６．スル
ホ、１７．−ＳＯ₃Ｒ³、１８．−ＳＯ₂−ＮＲ⁷−ＣＯ−
ＮＲ⁶Ｒ⁹、１９．−ＮＲ⁷−ＣＯ−ＮＲ⁶−ＳＯ₂−ＣＨ₂
−Ｒ⁵、２０．−Ｃ（ＣＦ₃)₂ＯＨ、２１．ホスホノオキ
シ、２２．−ＰＯ₃Ｈ₂、２３．−ＮＨ−ＰＯ（ＯＨ)₂、
２４．−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、２５．−ＣＯ−Ｒ⁸、２６．−Ｃ
Ｏ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、２７．−ＣＲ²⁰(ＯＨ）−ＰＯ（Ｏ
Ｈ)₂、２８．ｐ）２０に定義された基、

【化１９】 ３２．５−テトラゾリル−ＮＨ−ＣＯ−、３３．−ＣＯ
−ＮＨ−ＮＨ−ＳＯ₂ＣＦ₃、

【化２０】 ４０．−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ¹⁹、または４１．ｑ）
４において定義された基が、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、ＮＲ⁶Ｒ⁷およびヒドロキシルからなる群よりの１個
もしくは２個の同一もしくは異なった基で置換された基
であり、 ｒ) ＢはＯ、ＮＲ⁷またはＳであり、 ｓ) ＷはＯまたはＳであり、 ｔ) Ｌは（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルカンジイルであり、 ｕ) Ｒ¹⁶はＣＯ₂Ｒ³またはＣＨ₂ＣＯ₂Ｒ³であり、 ｖ) Ｒ¹⁷は水素、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル
または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシであり、 ｗ) Ｒ¹⁸は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルまたはフェ
ニルであり、 ｘ) Ｒ¹⁹は１．（Ｃ₁〜Ｃ₈）−アルキル、２．（Ｃ₃〜
Ｃ₈）−シクロアルキル、３．フェニル、４．ベンジ
ル、または５．ｘ）１において定義された基の水素原子
の１個から全部がフッ素もしくは塩素で置換された基で
あり、 ｙ) Ｔは１．単結合、２．−ＣＯ−、３．−ＣＨ₂−、
４．−Ｏ−、５．−Ｓ−、６．−ＮＲ²¹−、７．−ＣＯ
−ＮＲ²¹、８．−ＮＲ²¹−ＣＯ−、９．−Ｏ−ＣＨ
₂−、１０．−ＣＨ₂−Ｏ−、１１．−Ｓ−ＣＨ₂−、１
２．−ＣＨ₂−Ｓ−、１３．−ＮＨ−ＣＲ²⁰Ｒ²²−、１
４．−ＮＲ²¹−ＳＯ₂−、１５．−ＳＯ₂−ＮＲ²¹−、１
６．−ＣＲ²⁰Ｒ²²−ＮＨ−、１７．−ＣＨ＝ＣＨ−、１
８．−ＣＦ＝ＣＦ−、１９．−ＣＨ＝ＣＦ−、２０．−
ＣＦ＝ＣＨ−、２１．−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、２２．−ＣＦ
₂−ＣＦ₂−、２３．−ＣＨ（ＯＲ³)−、２４．−ＣＨ
（ＯＣＯＲ⁵)−、２５．−Ｃ（＝ＮＲ²³)−または２
６．−Ｃ（ＯＲ²⁴)(ＯＲ²⁵)−であり、 ｚ) Ｒ²⁰およびＲ²²は互いに同一または異なり、水
素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、フェニル、アリルもしく
はベンジルであり、 ａ′) Ｒ²¹は水素、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、ベンジル
もしくはアリルであり、 ｂ′) Ｒ²³は１．ＮＲ²⁰Ｒ²¹、２．ウレイド、３．チ
オウレイド、４．トルエン−４−スルホニル、または
５．ベンゼンスルホニルアミノであり ｃ′) Ｒ²⁴およびＲ²⁵は互いに同一または異なり、
（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであるか、または両者で−（Ｃ
Ｈ₂)_qを示し、 ｄ′) ＱはＣＨ₂、ＮＨ、ＯまたはＳであり、 ｅ′) ｍは０〜５の整数であり、 ｆ′) ｎは１〜５の整数であり、 ｇ′) ｏは１〜１０の整数であり、 ｈ′) ｑは０または１であり、 ｉ′) ｒは０、１または２であり、 ｊ′) ｖは１〜６の整数である〕 で示される化合物、およびその生理学的に耐容性のある
塩に関する。

【０００４】アルキル、アルケニルおよびアルキニルは
直鎖状でも分岐状でもよい。同じことがそれから誘導さ
れる基、たとえばアルカノイルまたはアルコキシにもい
える。

【０００５】シクロアルキルはアルキル置換された環も
包含する。

【０００６】（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリールはたとえば、フ
ェニル、ナフチルまたはビフェニリル、好ましくはフェ
ニルである。同じことがそれらから誘導される基、たと
えばアロイルまたはアラールキルについてもいえる。

【０００７】（Ｃ₁〜Ｃ₉）−異項環アリールは、とく
に、フェニルまたはナフチルから誘導され、１個もしく
は２個以上のＣＨ基がＮで置換されおよび／または少な
くとも２個の隣接したＣＨ基がＳ、ＮＨもしくはＯで置
換されている基である（５員芳香環の形成）。二環性基
の融合点の一方または両者の原子が窒素原子であっても
よい（インドリジニルの場合のように）。

【０００８】これらの例には、フラニル、チエニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、フタラジニル、キノキサリニル、
キナゾリニル、シノリニルがある。

【０００９】基Ａがそれから誘導される融合異項二環化
合物ＡＨは、とくに、８〜１０個の環原子を有し、その
９個までの環原子が炭素原子であり、その隣接する２個
の原子が両環に共通の構成要素である二環系を意味す
る。これらの一方または両者は形式的にはベンゼンから
誘導され、その中の１個または２個のＣＨ基がＮ、Ｏ⁺
およびＳ⁺で置換されおよび／または２個の隣接ＣＨ基
がＳ、ＮＨもしくはＯで置換（５員芳香環の形成）され
ている。Ａはたとえば、ベンゾチオフェン、ベンゾキノ
リン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナ
ゾリン、シノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオゾー
ル１,１−ジオキシド、クマリン、クロマン、ベンゾキ
サゾール、ベンズイソキサゾール、ベンゾジアジン、ベ
ンゾトリアゾール、ベンゾトリアジン、ベンゾキサジ
ン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、イミダゾ
ピラジン、イミダゾピリダジン、イミダゾチアゾール、
ピラゾロピリジン、チエノピリジンおよびピロロピリミ
ジンの基である。上記異項二環化合物ＡＨは、一部また
は完全に水素化されていてもよい。しかしながら、ＡＨ
の一方の環は芳香性を残していることが好ましく、この
場合とくにベンゾ融合異項二環化合物ＡＨが好ましい。

【００１０】含硫および／または部分飽和基の場合、二
環化合物はたとえば、ベンゾ−１,２,３−トリアジノン
の基の場合のように、オキソ置換されていてもよい。

【００１１】Ａは同素環式または異項環式残基のいずれ
かにより、アルカンジイル架橋Ｌで連結していてもよ
い。

【００１２】式Ｉの化合物の生理学的に耐容性のある塩
は、Remington's Pharmaceutical Sciences、第１７
版、１４１８頁（１９８５）に記載されているような、
その有機および無機の両塩を意味する。物理的および化
学的安定性ならびに溶解性に基づいて、酸基に対しては
とくにナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアンモ
ニウム塩が好ましく、塩基性の基に対してはとくに、塩
酸、硫酸、リン酸、カルボン酸またはスルホン酸たとえ
ば酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマール
酸、酒石酸およびｐ−トルエンスルホン酸との塩が好ま
しい。

【００１３】式Ｉの好ましい化合物は式Ｉにおいて、 ａ） ＸがＮ、ＹがＣＲ²、ＺがＣＲ²であるか、 ｂ） ＸがＣＲ²、ＹがＮ、ＺがＣＲ²であるか、 ｃ） ＸがＣＲ²、ＹがＣＲ²、ＺがＮであるか、または ｄ） Ｘ、ＹおよびＮがそれぞれＮである、化合物であ
る。

【００１４】式Ｉのさらに好ましい化合物は、式Ｉにお
いて ａ) Ｒ¹は １．（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−アルキル、２．（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−ア
ルケニル、３．（Ｃ₃〜Ｃ₁₀）−アルキニル、４．（Ｃ₃
〜Ｃ₈）−シクロアルキル、５．ベンジル、または６．
請求項１に記載のように置換されたベンジルであり、 ｂ) Ｒ²は１．水素、２．ハロゲン、３．ニトロ、４．
Ｃ_vＦ_2v+1、５．ペンタフルオロフェニル、６．シア
ノ、７．フェニル、８．フェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アル
キル、９．（Ｃ₁〜Ｃ₁₀）−アルキル、１０．（Ｃ₃〜Ｃ
₁₀）−アルケニル、１１．フェニル−（Ｃ₂〜Ｃ₆）−ア
ルケニル、１２．１−イミダゾリル−（ＣＨ₂)_m−、１
３．１,２,３−トリアゾリル−（ＣＨ₂)_O−、１４．テ
トラゾリル−（ＣＨ₂)_m−、１５．−（ＣＨ₂)_O-1−ＣＨ
Ｒ⁷−ＯＲ⁵、１６．−（ＣＨ₂)_O−Ｏ−ＣＯＲ³、１７．
−ＣＯＲ⁸、１８．−（ＣＨ₂)_O−ＣＯ−Ｒ⁸、１９．−
Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、２０．−ＣＨ＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−ＣＨＲ³
−ＯＲ⁶、２１．−ＣＨ₂＝ＣＨ−(ＣＨ₂)_m−ＣＯ−
Ｒ⁸、２２．−（ＣＨ₂)_O−ＮＨ−ＣＯ−ＯＲ⁹、２３．
−（ＣＨ₂)_O−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁹、２４．−（ＣＨ₂)
_nＦ、２５．−（ＣＨ₂)_O−ＳＯ₃Ｒ⁹、２６．−（ＣＨ₂)
_n−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁹または２７．ｂ）７、
８、９、１０もしくは１３において定義した基が、この
種類の基についての各場合に請求項１のｃ）４６、４６
もしくは４４に定義したように置換された基であり、 ｃ) Ｒ⁸は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₅）−アルキル、ＯＲ⁵また
はＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはモルホリノであり、 ｄ) Ｔは１．単結合、２．−ＣＯ−、３．−ＣＯＮＲ
²¹−、４．−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、５．−ＮＲ²¹−ＣＯ−、
６．−Ｏ−ＣＨ₂−、７．−ＣＨ₂−Ｏ−、８．−Ｓ−Ｃ
Ｈ₂−、９．−ＣＨ₂−Ｓ−、１０．−ＮＨ−ＣＨ₂−、
１１．−ＣＨ₂−ＮＨ−または１２．−ＣＨ＝ＣＨ−で
あり、また他の基および数は上に定義した通りである。

【００１５】殊に好ましい化合物は式Ｉにおいて、 ａ) Ｒ¹は（Ｃ₃〜Ｃ₇）−アルキル、（Ｃ₃〜Ｃ₇）−ア
ルケニルまたは（Ｃ₃〜Ｃ₇）−アルキニルであり、 ｂ) Ｒ²は１．塩素、２．臭素、３．Ｃ_vＦ_2v+1（ｖは
１、２または３である）、４．ペンタフルオロフェニ
ル、５．−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、６．（ＣＨ₂)_O-1−ＣＨＲ⁷−Ｏ
Ｒ⁵、７．（ＣＨ₂)_O−Ｏ−ＣＯ−Ｒ³、８．−ＣＯＲ⁸、
９．−（ＣＨ₂)_O−ＣＯ−Ｒ⁸、１０．−ＣＨ₂−ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ⁸、１１．−（ＣＨ₂)_O−ＮＨ−ＳＯ₂−Ｒ⁹、１
２．−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＲ³−ＯＲ⁶、１３．テトラゾリ
ル−（ＣＨ₂)_m−、１４．−（ＣＨ₂)_nＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ
Ｏ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、１５．−（ＣＨ₂)_O−ＳＯ₃Ｒ⁹またはヒ
ドロキシルで任意に置換されている（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アル
キルであり、 ｃ) Ｒ³は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 ｄ) Ｒ⁶は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルカノイル、上記請求項１のｇ）４、６もし
くは９において定義された基がハロゲン、ヒドロキシ
ル、メトキシ、ニトロ、シアノ、ＣＯ₂Ｒ³およびトリフ
ルオロメチルからなる群よりの１個もしくは２個の同一
もしくは異なった基で置換された基、または（Ｃ₁〜
Ｃ₉）−異項環アリールであり、 ｅ) Ｒ⁷は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、（Ｃ₁〜
Ｃ₉）−異項環アリールまたは（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール
−（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであり、 ｆ) Ｒ⁸は水素、（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、ＯＲ⁵また
はモルホリノであり、 ｇ) Ｒ⁹はＣＦ₃、（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルまたはフェ
ニルであり、 ｈ) Ｒ¹⁴は１．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、２．（Ｃ₁〜
Ｃ₄）−アルコキシ、３．シアノ、４．アミノ、５．ニ
トロソ、６．ニトロ、７．フッ素、８．塩素、９．臭
素、１０．ヒドロキシル、１１．ＣＨ₂ＯＲ⁷、１２．
（Ｃ₁〜Ｃ₉）−異項環アリール−ＣＨ₂−、１３．（Ｃ₁
〜Ｃ₄）−アルカノイルオキシ、１４．（Ｃ₁〜Ｃ₄）ア
ルカノイル、１５．ベンゾイル、

【化２１】 １７．−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷または１８．テトラゾリルで
あり、 ｉ) Ｒ¹⁵は１．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル、２．（Ｃ₆〜
Ｃ₁₂）−アリール、３．（Ｃ₁〜Ｃ₃）−アルカノイルオ
キシ、４．（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルコキシ、５．（Ｃ₁〜
Ｃ₉）−異項環アリール、好ましくは５−テトラゾリ
ル、６．シアノ、７．ニトロ、８．ヒドロキシル、９．
−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、１０．−ＳＯ₃Ｒ³、１１．塩素、１２．
臭素、１３．ベンゾイル、１４．−ＣＯ₂Ｒ³、１５．−
ＣＯ−ＮＨ−Ｒ⁶、１６．−ＮＲ⁶Ｒ⁷、１７．−ＣＯ−
Ｒ⁸、１８．−ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、

【化２２】 ２１．−ＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、２２．−ＰＯ₃
Ｈ、２３．−ＣＯ−ＣＨＲ⁵−ＣＯ₂Ｈ、２４．−ＮＨ−
ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ₂−ＣＨ₂−Ｒ⁵、２５．５−テトラゾ
リル−ＮＨ−ＣＯ−、

【化２３】 または３４．ｉ）２において定義された基の上記で規定
したように置換された基であり、 ｊ) ＱはＣＨ₂、ＮＨまたはＯであり、 ｋ) Ｒ¹⁸は水素、メチルまたはエチルであり、 ｌ) Ｔは単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯ−ま
たは−ＯＣＨ₂−であり、その他の基および変数は先に
定義した通りの化合物である。

【００１６】式(Ｉ)において、記号Ｒ²、Ｒ⁹、Ｒ¹⁴、Ｒ
¹⁵、Ｚ、Ｘ、Ｙ、Ｌおよびｑが以下の意味： ａ） Ｒ²は塩素、臭素、−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、−ＣＯＲ⁸また
は−（ＣＨ₂)_nＳＯ₂−ＮＨ−ＣＯＮＲ⁶Ｒ⁹であり、 ｂ） Ｒ⁹は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであり、 ｃ） Ｒ¹⁴はテトラゾリルであり、 ｄ） Ｒ¹⁵は−ＣＯ₂−Ｒ³、−ＳＯ₂−ＮＲ⁶Ｒ⁷、−Ｓ
Ｏ₂−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ⁶Ｒ⁹、または−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
Ｈ−ＳＯ₂−ＣＨ₂−Ｒ⁵であり、 ｅ） ＺはＮであり、 ｆ） ＸおよびＹはいずれもＣＲ₂であり、 ｇ） ｑは０であり、 ｈ） ＬはＣＨ₂である、 を有する化合物はとくにきわめて好ましい。

【００１７】本発明はまた、式Ｉの化合物を製造するに
あたり、式II

【化２４】 （式中、Ｒ¹、Ｘ、ＹおよびＺは上に定義した通りであ
る）で示される化合物を式III Ｕ−Ｌ−(Ｏ)_q−Ａ (III) （式中、Ｌ、Ａおよびｑは上に定義した通りであり、Ｕ
は離脱基である）で示される化合物でアルキル化し、一
時的に導入された保護基を必要に応じて除去し、得られ
た式Ｉの化合物を必要に応じてその生理学的に耐容性の
ある塩に変換する方法に関する。

【００１８】適当な離脱基は好ましくは求核基(nuclofu
gic group, Angew. Chem. ７２，７１，１９６０参
照）、たとえばハロゲン、ｏ−トルエンスルホネート、
メシレートまたはトレフレートである。

【００１９】式IIの前駆体の製造方法はとくに、米国特
許第４,３５５,０４４号、ＥＰ−Ａ−３２４,３７７お
よびＥＰ−Ａ−３２８,８４１に記載されている。

【００２０】他の方法はG. L′abbe, Chem. Rev. 69，3
45(1969)，T. Srodsky；“TheChemistry of the Azido
Group", Wiley, New York, 1971，331頁；H. Wamhoff：
“Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S. Katrit
zky編：Pergamon Press, New York(1984)に記載されて
いる。

【００２１】式IIのアゾールのアルキル化には、たとえ
ば適当なベンジルハライド、トシレート、メシレートも
しくはトリフレートまたは適当なアルキルハライド、ト
シレート、メシレートもしくはトリフレートが適当であ
る。

【００２２】これらの誘導体たとえばベンジル性ＣＨ₃
基を有するベンゾフラン、ベンゾチオフェンおよびイン
ドールの合成は、とくにR. P. Dicksonら：J. Med Che
m. 29：1637(1986)および同誌、29：1643(1986)に記載
されている。適当なヒドロキシベンゾトリアゾールはR.
Geigerら：Chem. Ber. 103：788(1970)の方法によって
製造できる。ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、
ベンゾジアジン、ベンゾピロン、ベンゾチアゾロン、ベ
ンゾトリアジン、ベンズオキサゾジン、ベンズオキサゾ
ールの製造は上に引用した版の“Comprehensive Hetero
cyclic Chemistry", S. Katritzky編，Pergamon Press,
New York(1984)に概述されている。E. Abigneteら：He
terocyclic Chem. 26：1875(1989), A. Krubsackら：J.
Org. Chem. 41：3399(1976)およびF. Santerら：Mh. C
hem. 99：715(1968)の方法によれば他の異項環化合物を
得ることができる。

【００２３】アルキル化は原理的には既知の方法により
類似の様式で実施される。

【００２４】式IIのアゾール誘導体は、たとえば塩基の
存在下に金属化される。好ましい塩基は式ＭＨの金属水
素化物、たとえば水素化リチウム、ナトリウムもしくは
カリ ウムで溶媒としてたとえばＤＭＦもしくはＤＭＳＯが用
いられるか、または式ＭＯＲ（式中、Ｒはメチル、エチ
ルまたはｔ−ブチルである）の金属アルコキシドを用
い、反応は相当するアルコール、ＤＭＦもしくはＤＭＳ
Ｏ中で行われる。この方法で形成されるアゾールの塩は
非プロトン性溶媒たとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯに溶解
し、適当量のアルキル化剤を加える。

【００２５】アゾール誘導体の脱プロトン化の別の可能
性にはたとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中での炭酸カリウ
ムとの反応がある。

【００２６】反応は室温以下の温度から反応混合物の沸
点までの温度、好ましくは＋２０℃から反応混合物の沸
点の間で、約１〜１０時間行われる。

【００２７】本発明の式Ｉの化合物は、アンギオテンシ
ンII受容体に対してアンタゴニスト作用を有し、したが
って、アンギオテンシンII依存性の高血圧症の処置に使
用できる。その他の利用の可能性には、心不全、心保
護、心筋梗塞、心肥大、動脈硬化、腎障害、腎不全なら
びに脳の血管障害たとえば一過性虚血発作および卒中が
ある。

【００２８】レニンは、アスパルチルプロテアーゼ群に
属する蛋白分解酵素であり、様々な刺激（容量枯渇、ナ
トリウム欠乏、β−受容体刺激）の結果として、腎の傍
糸球体細胞により血流中に分泌される。そこで、それ
は、肝によって分泌されるアンギオテンシノーゲンをデ
カペプチドのアンギオテンシンＩに切断する。前者はア
ンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってアンギオテ
ンシンIIに変換される。アンギオテンシンIIは直接、血
管収縮によって血圧を上昇させるので、血圧の調節に主
要な役割を果たす。さらに、それは副腎からのアルドス
テロンの分泌を刺激し、これにより、ナトリウム分泌の
抑制を介して細胞外液体容量を増大させ、したがって血
圧の上昇に寄与する。

【００２９】後受容体作用は、とくに、ホスホイノシト
ール代謝回転の刺激（Ｃａ²⁺放出）、プロテインキナー
ゼＣの活性化、およびＣＡＭＰ依存性ホルモン受容体の
促進である。

【００３０】式Ｉの化合物のアンギオテンシンII受容体
に対する親和性は、ウシ副腎の球状層膜上の受容体から
の¹²⁵Ｉ−アンギオテンシンIIまたは³Ｈ−アンギオテン
シンIIの置換の測定によって決定できる。この目的に
は、切断した膜をｐＨ７.４の緩衝液中に懸濁する。イ
ンキュベーション時における放射性リガンドの分解を防
止するために、ペプチダーゼ阻害剤、アプロチニンを加
える。さらに、比活性７４TBq／mmolのトレーサー(Amer
sham Buchlerから市販されている)約１４,０００cpm
と、トレーサーの５０％を結合する量の受容体蛋白質を
使用する。反応は、１００μlの緩衝液＋アプロチニ
ン；アンギオテンシンIIまたは受容体アンタゴニストを
含有または含有しない緩衝液５０μl、およびトレーサ
ー５０μlの混合物に、膜懸濁液１５μlを加えて開始さ
せる。２５℃で６０分間インキュベートしたのち、結合
および遊離放射性リガンドをSkatron^R細胞コレクター上
Whatman^RＧＦＩＣフィルターによる濾過検定により分離
する。

【００３１】非特異的結合はフィルターを０.３％ポリ
エチレンイミンｐＨ＝１０(Sigma, No. ３１４３）で処
理して防止する。放射性リガンドを受容体から置換する
強さはγ−シンチレーションカウンター中で放射能を測
定して求められる。５０％のリガンドを置換するのに要
する阻害剤の濃度であるＩＣ₅₀値は、Chemら：J. Theo
r, Biol. ５９：２５３（１９７０）の方法によって求
める。式(Ｉ)の化合物については、ＩＣ₅₀値は１×１０
^-4〜１×１０^-9Ｍの範囲である。

【００３２】式(Ｉ)の化合物のアンタゴニスト作用の測
定には、麻酔Sprague-Dawleyラットにおいてアンギオテ
ンシンIIによって誘発される血圧上昇に対するそれらの
作用を測定することが可能である。使用される麻酔薬は
ナトリウムチオバルビタール(Trapanal^R, Byk Gulde
n)、i.p. １００mg／kgの投与量である。i.v. 投与は頚
静脈に行われる。血圧は頚動脈で測定される。動物はま
ず、低い血圧レベルに到達するように酒石酸ペントリニ
ウム（１０mg／kg i.m. )で前処置する（神経節遮
断）。ＡＮＧ II（Hypertensin^R, ＣＩＢＡ）を０.１ml
／１００ｇの容量で１０分置きにi.v. 投与する。用量
は０.５μg／kgとする。式(Ｉ)の化合物は蒸留水に溶解
し、０.１〜１；１０および１００mg／kgの投与量で静
脈内または十二指腸内に投与する。

【００３３】式(Ｉ)の化合物は０.１〜１００mg／kgの
範囲において活性である。

【００３４】本発明はまた、式Ｉの化合物および他の活
性物質、たとえば利尿剤または非ステロイド性抗炎症活
性物質からなる医薬組成物に関する。式Ｉの化合物はま
た、レニン−アンギオテンシン系に対する診断補助剤と
しても使用できる。

【００３５】医薬組成物は、式Ｉの活性物質の有効量
と、場合により他の活性物質を、無機または有機の医薬
的に使用可能な賦形薬とともに含有する。経鼻的、経静
脈内、皮下または経口的使用が可能である。活性物質の
投与量は、温血動物種、体重、年齢および投与様式に依
存する。

【００３６】本発明の医薬組成物は、それ自体公知の、
溶解、混合、顆粒化またはコーティング工程によって製
造される。

【００３７】経口的使用のための形態には、活性化合物
をこの目的に慣用される添加物たとえば賦形薬、安定剤
または不活性希釈剤と混合し、慣用方法で適当な剤形、
たとえば錠剤、コート錠、硬質ゼラチンカプセル、水
性、アルコール性もしくは油性懸濁液、または水性、ア
ルコール性もしくは油性溶液に変換する。使用できる不
活性ビヒクルの例には、アラビアゴム、マグネシア、炭
酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、グルコース、
ステアリルフマレートマグネシウムまたはデンプンとく
にトーモロコシデンプンがある。この製造は乾式および
湿式顆粒の両者によることができる。適当な活性賦形薬
または溶媒の例には植物油または動物油たとえばヒマワ
リ油および魚肝油がある。

【００３８】皮下または静脈内投与用には、活性化合物
またはその生理学的に耐容性の塩を、所望によりこの目
的に慣用される物質たとえば可溶化剤、乳化剤または他
の補助剤とともに、溶液、懸濁液または乳化液に変換す
る。適当な溶媒の例としては、水、生理食塩溶液または
アルコール、たとえばエタノール、プロパンジオールも
しくはグリセロール、ならびに糖溶液たとえばグルコー
スもしくはマンニトール溶液、または上述の様々な溶媒
の混合物がある。

【００３９】略号一覧表 ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＡＩＢＮ：α,α−アゾビス−イソブチロニトリル ＥＩ：電子衝撃 ＤＣＩ：解離化学イオン化 ＲＴ：室温 ＥＡ：酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ） ＤＩＰ：ジイソプロピルエーテル Ｈ：ｎ−ヘプタン

【００４０】実施例１ １−〔（２−カルボキシ−ベンゾ〔ｂ〕フラン−５−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ
シメチル−イミダゾール ａ） ５−メチルベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボン酸
エチルエステル ２−ヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド１２ｇ
（０.０８８mol)を無水ＤＭＦ１５０mlに溶解する。炭
酸カリウム１４.６ｇ（０.１０５mol）を加え、ついで
クロロ酢酸エチル９.５ｇ（０.０８８mol）を滴加す
る。３時間還流したのち、混合物をＨ₂Ｏ ５００mlで希
釈し、酢酸エチルで３回抽出し、水で４回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮する。酢酸エチル／シクロ
ヘキサン（１：５）を用いＳｉＯ₂上クロマトグラフィ
ーに付すと、７.６ｇの油状物が生成する。 ＭＳ（ＥＩ）＝２０４（Ｍ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
４）〕＝０.４１

【００４１】ｂ） ５−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕フラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ａ）からの化合物７.６ｇ（３７mmol)を２００mlのＣＣ
ｌ₄中、６.６ｇのＮＢＳおよび３００mgのＡＩＢＮとと
もに還流下に１０時間煮沸する。冷却後、Ｈ₂Ｏを加え
る。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮す
る。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：４）を用い、Ｓ
ｉＯ₂上クロマトグラフィーに付すと、油状物５.４ｇが
生成する。 ＭＳ（ＥＩ）＝２８２、２８４（Ｍ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
４）〕＝０.３８

【００４２】ｃ） １−〔（２−エトキシカルボニルベ
ンゾ〔ｂ〕フラン−５−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミ
ダゾール（ＥＰ−Ａ２５３,３１０に記載のようにして
製造）１ｇ（５.３mmol）をメタノール２０mlに溶解
し、メタノール５ml中ナトリウム１２７mgの溶液を加え
る。３０分後に、混合物を濃縮し、ＤＭＦ４０ml中に溶
解する。ｂ）からの化合物１.５ｇ（５.５mmol）を加
え、２５℃で１４時間撹拌する。混合物を２００mlのＨ
₂Ｏ中に注ぎ、ついでＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＨ₂
Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。ＥｔＯＡ
ｃ／シクロヘキサン（１：１）を用い、ＳｉＯ₂上でク
ロマトグラフィーに付すと、０.７３ｇの油状物が生成
する。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝３９１（Ｍ⁺＋Ｈ） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
２）〕＝０.２９

【００４３】ｄ） １−〔（２−カルボキシベンゾ
〔ｂ〕フラン−５−イル）メチル〕−２−ブチル−４−
クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール ｃ）からの化合物０.７９ｇ（２.５mmol）をエタノール
２０ml中、２０mlの２Ｎ ＮａＯＨとともに還流下に煮
沸する。２時間後、混合物を水中に取り、２Ｎ ＨＣｌ
でｐＨを３.５に調整し、ジクロロメタンで抽出する。
乾燥し、濃縮すると標記化合物０.３１ｇが無定形の粉
末として得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝３６３（Ｍ⁺＋Ｈ） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
１）〕＝０.０３

【００４４】実施例２ １−〔（２−カルボキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール ａ） ４−トリルチオアセトアルデヒドエチルアセター
ル エタノール１００ml中ｐ−チオクレゾール６２ｇを、エ
タノール２５０ml中ナトリウム１２.５ｇの溶液に、０
℃で滴加する。ヨー化ナトリウム１５ｇを加え、ついで
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール９８.５ｇ
を滴加し、還流下に４時間煮沸する。冷却後、混合物を
水１ｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＭｇＳＯ₄で乾
燥後、濃縮し、蒸留する。 沸点１１８°（０.０１torr)、収量９２.９ｇ

【００４５】ｂ） ５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ３２０ｇのＰ₂Ｏ₅をオリトリン酸２４６mlと混合し１３
０℃に加熱する（１時間）。１８０℃でａ）からの化合
物９２.９ｇを、毛細管を用い、ポリリン酸の表面下に
５ｍｍＨｇで加える。生成物は留出する。油状物２６ｇ
が得られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝１３５（Ｍ⁺）

【００４６】ｃ） ２−アセチル−５−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン ｂ）からの化合物２６ｇとアセチルクロリド１３.５ｇ
のＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５０ml中溶液を、２３.４ｇのＡｌＣｌ
₃の７８０ml ＣＨ₂Ｃｌ₂中懸濁液に滴加する。９０分後
に、暗緑色の溶液を氷冷希ＨＣｌ中に注ぎ、有機相を分
離し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。生成物２５.５ｇ
が油状物として得られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝１７８（Ｍ⁺）

【００４７】ｄ） ５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボン酸 １１.７ｇのＮａＯＨを５８mlのＨ₂Ｏに溶解し、１０℃
で１４.１ｇの臭素を加える。０℃で、２−アセチル−
５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン５.２ｇのジオキサ
ン５０ml中溶液を加える。９０分後に、混合物を５Ｎ
ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄
で乾燥し、ついで濃縮する。ＥｔＯＡｃと磨砕し、つい
で吸引濾過する。結晶３ｇが得られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝１９２（Ｍ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１０：１）〕＝
０.３７

【００４８】ｅ） ５−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボン酸エチルエステル ｄ）からの化合物３ｇを２.５Ｎエタノール性塩酸（５
０ml）中、還流下に２.５時間煮沸する。濃縮すると油
状物２.２７ｇが得られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝２２０（Ｍ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１０：１）〕＝
０.８２

【００４９】ｆ） ５−ブロモメチルベンゾ〔ｂ〕チオ
フェン−２−カルボン酸エチルエステル ｅ）からの化合物２.２７ｇとＮＢＳ １.８３ｇによ
り、例１ｂ）と同様に操作して、油状物１.７７ｇが得
られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝２９８＋３００（Ｍ⁺）

【００５０】ｇ） １−〔（２−エトキシカルボニルベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−５−イル）メチル〕−２−ブチ
ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール １.１ｇの２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルイミダゾールとｆ）からの化合物１.７７ｇを実施
例１ｃ）と同様に処理すると、標記化合物０.５ｇが油
状物として得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝４０７（Ｍ＋Ｈ） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
１）〕＝０.２

【００５１】ｈ） １−〔（２−カルボキシベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−５−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール ｇ）からの化合物を実施例１ｄ）と同様に処理すると、
標記化合物、融点１９５℃（分解）、０.２６ｇが得ら
れる。

【００５２】実施例３ １−〔（２−カルボキシインドール−５−イル）メチ
ル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール ａ）ｐ−トリルヒドラジン３０ｇ（０.１８９mol）を１
Ｎ ＨＣｌ ６００mlに溶解し、４０〜５０℃に加熱す
る。ピルビン酸エチル２３ｇを加える。２時間後沈殿を
吸引濾過し、乾燥する（真空）。生成物３７ｇが得られ
る。 ＭＳ（ＥＩ）＝２２０（Ｍ⁺）

【００５３】ｂ） ５−メチルインドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル １３０ｇのＰ₂Ｏ₅をオルトリン酸１１１mlに加える。冷
却後、ａ）からの化合物３７ｇを加え、混合物を８０℃
に加熱する。反応が始まると、温度は１３０℃に上昇す
る。混合物を冷却し、ついで氷−水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相をＮａＨＣＯ₃（１Ｎ），Ｈ₂Ｏお
よび飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
濃縮する。生成物をｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結
晶する。融点１５８℃の生成物１１.７ｇが得られる。

【００５４】ｃ） １−アセチル−５−メチルインドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル 無水ＤＭＦ１００ml中ｂ）からの化合物１１.７ｇに水
素化ナトリウム（油中５０％）２.６ｇを加える。つい
でアセチルクロリド４.５ｇを加え、混合物を３.５時間
撹拌する。Ｈ₂Ｏ中に注いだのち、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。有機相をＨ₂Ｏで３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回、
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。ＳｉＯ₂上クロ
マトグラフィーに付すと標記化合物６ｇが油状物として
得られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝２４５（Ｍ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
４）〕＝０.２３

【００５５】ｄ） １−アセチル−５−ブロモメチルイ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル 実施例３ｃ）からの化合物６ｇとＮＢＳ４.３ｇを実施
例１ｂ）と同様に処理すると標記化合物３.６ｇが油状
物として得られる。 ＭＳ（ＥＩ）＝３２３＋３２５（Ｍ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
４）〕＝０.２１

【００５６】ｅ） １−〔（２−エトキシカルボニルイ
ンドール−５−イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロ
ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール０.６ｇと実施例３ｄ）からの化合物１.１ｇを実
施例１ｃ）と同様に処理すると標記化合物１６０mgが油
状物として得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝３９０（Ｍ＋Ｈ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン（１：
１）〕＝０.２

【００５７】１−〔（２−カルボキシインドール−５−
イル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール 実施例３ｅ）からの化合物１６０mgを実施例１ｄ）と同
様に処理すると、標記化合物４０mgが樹脂状物として得
られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝３６２（Ｍ＋Ｈ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（２：１）〕＝
０.２７

【００５８】実施例４〜１１の化合物は実施例１と同様
にして合成された。これらの化合物は以下の一般式を有
する。

【化２５】

【００５９】

【表１】

【００６０】３−（５−メチルインドール−１−イル）
プロピオニトリル（実施例９参照） ジオキサン１００ml中トリメチルベンジルアンモニウム
ヒドロキシド４mlとアクリロニトリル１０mlに５−メチ
ルインドール１３ｇ（０.１mol)を、撹拌しながら加え
る。ついで混合物を８０℃に２時間加熱したのち、室温
に３日間放置する。次にきわめて薄い酢酸を加えて塩基
を中和する。ついでＥＡ（３×３０ml）での抽出を行
う。有機相を合してＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、真空中で濃縮
する。残留物をＳｉＯ₂上、溶出液としてＤＩＰを用
い、クロマトグラフィーに付した。Ｒ_f〔ＤＩＰ〕＝０.
３

【００６１】実施例５、６および７における基Ａのエス
テル化条件 ５−メチル−２,３−ジカルボキシベンゾ〔ｂ〕チオフ
ェン（実施例５）２０ｇを、３％硫酸含有無水メタノー
ル４００ml中で６時間還流下に煮沸する。室温に冷却
後、混合物を氷上に注ぐ。沈殿を濾過し、Ｈ₂Ｏ相をエ
ーテルで３回抽出する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ついで濃
縮すると、エステルが油状物として生成する。

【００６２】実施例１０ａ 実施例１０のエチルエステルの加水分解により標記化合
物１０を得る別法 エタノール２ml中エチルエステル１８０mg（０.３８mmo
l)に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液０.５mlを加え、混合物を２５
℃で２０〜６０時間撹拌する。ついで濃縮し、残留物を
ＳｉＯ₂上、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ８：２を移動相とし
て精製すると、酸が無定形の粉末として生成する。

【００６３】実施例１２ １−〔（３−カルボキシ−２−フェニルイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリジン−６−イル）メチル〕−２−ブチル−
４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール ａ） ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾ
ール Ｈ₂Ｏ中（ＮＨ₄)₂Ｃｅ(ＮＯ₃)₆の１Ｍ溶液３０５mlを、
氷酢酸３５０ml中２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール２０ｇ（０.１０６mol）に、１
０〜１５℃で徐々に加える。２.５時間ＲＴに置いたの
ち、ｐＨを２ＮＫＯＨで４に調整する（塩基の添加時２
０℃）。各回５００mlのＣＨ₂Ｃｌ₂で４回抽出したの
ち、有機抽出液を合し、各回３００mlの飽和ＮａＨＣＯ
₃水溶液で３回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮する
と標記化合物が無色の固体として得られる（１８ｇ）。
融点は９０℃であった。

【００６４】ｂ） １−〔（３−エトキシカルボニル−
２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−６−イ
ル）メチル〕−２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル
イミダゾール ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール
０.２ｇ(１.０７mmol)、６−ブロモメチル−３−エトキ
シカルボニル−２−フェニルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リジン０.３８ｇ（１.０７mmol）および粉末モルキュラ
ーシーブ０.５ｇをＤＭＦ５ml中、６０℃で５時間撹拌
する。ＥＡ１００mlを加えたのち、Ｈ₂Ｏで３回洗浄す
る。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濃縮し、残留物をＳｉＯ
₂上、溶出液としてＥＡ／Ｈ １／１を用いてクロマトグ
ラフィーに付す。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝４６５（Ｍ⁺Ｈ⁺） Ｒ_f〔ＳｉＯ₂；ＥＡ／Ｈ（１：１）〕＝０.１８

【００６５】ｃ） ｂ）からのブロモメチル化合物の製
造および標記化合物ｂ）の加水分解は実施例１または１
０ａと同様に行う。

【００６６】実施例１３の化合物は実施例１２と同様に
して製造される。これらの化合物は以下の一般式を有す
る。

【化２６】

【００６７】

【表２】

【００６８】実施例１５に関して：基本的異項環構造の
製造 ２−エトキシカルボニル−３−フェニル−６−メチルイ
ミダゾ〔３,２−ａ〕ピリジン ａ） フェニルピルビン酸エチルエステル トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート１３.
９ｇ（０.０７３mol)を、ジクロロメタン２００ml中フ
ェニルピルビン酸１０ｇ（０.０６１mol）とジイソプロ
ピルエチルアミン８.６ｇ（０.０７３mol）に加える。
ＲＴに４時間置いたのち、有機相を１０％濃度のクエン
酸溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄
する。ＭｇＳＯ₄で乾燥後、濃縮する。ＳｉＯ₂上、溶出
液としてＥＡ／Ｈ １／５を用いてクロマトグラフィー
に付すと、油状物７ｇが生成する。 Ｒ_f（ＥＡ／Ｈ １／５）＝０.３

【００６９】ｂ） α−ブロモフェニルピルビン酸エチ
ルエステル テトラクロロメタン５０ml中フェニルピルビン酸エチル
エステル(ａ)７ｇ（０.０３６mol）に、５℃で臭素２.
６mlを加える。ついで混合物を１時間加熱沸騰させ、濃
縮し、残留物をＥＡ１００mlに取る。ＥＡ相を２回１０
％濃度のＮａＳＯ₃溶液で、１回水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄
で乾燥する。溶媒を真空中で除去すると化合物９ｇが油
状物として得られる。 ＭＳ（ＤＣＩ）＝２７１（Ｍ＋Ｈ）

【００７０】ｃ） ２−エトキシカルボニル−３−フェ
ニル−６−メチルイミダゾ〔３,２−ａ〕ピリジン α−ブロモフェニルピルビン酸エチル(ｂ)３ｇと２−ア
ミノ−５−メチルピリジン１.２ｇをエタノール５０ml
に取り、２時間沸騰させる。アルコールを留去させたの
ち、残留物をＥＡ１００mlに取る。有機相を１回飽和Ｎ
ａ₂ＣＯ₃溶液で洗浄したのち、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。
濃縮残留物をＳｉＯ₂上で、溶出液としてＥＡ／Ｈ １／
１を用いてクロマトグラフィーに付す。 収量：１.７ｇ Ｒ_f（ＥＡ／Ｈ １／１）＝０.２、ＭＳ（ＤＣＩ）＝２
８１

【００７１】実施例２２ １−〔２−(５−テトラゾリル)−３−クロロベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−６−イルメチル〕−２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール ａ） ３−クロロ−６−メチルベンゾ〔ｂ〕チオフェン
−２−カルボキシアミドＤＭＥ中４Ｎ ＮＨ₃ １００ml
を、ジメトキシエタン中３−クロロ−６−メチルベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−カルボニルクロリド（J. Org.
Chem. ４１：３３９９，１９７６）３０ｇ(１２.３mmo
l）に、０℃で滴加する。３０分後、混合物を濃縮し、
標記化合物をエタノールから結晶化すると１４.５ｇが
得られる。 融点＝１９３℃ Ｒ_f（ＥＡ／Ｈ １／１）＝０.３、ＭＳ（ＤＣＩ）＝２
２６（Ｍ＋Ｈ）

【００７２】ｂ） ３−クロロ−２−シアノ−６−メチ
ルベンゾ〔ｂ〕チオフェン ａ）の標記化合物３ｇ（１３.３mmol）をピリジン４０m
lに取り、０℃でチオニルクロリド６.２ｇ（５３.２mmo
l）を加える。２時間後、混合物を氷冷４Ｎ ＨＣｌ上に
注ぎ、各回５０mlのＥＡで３回抽出する。有機相を合わ
してＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。ＳｉＯ₂上、ＥＡ／
Ｈ １／２を用いてクロマトグラフィーに付すと標記化
合物（１.５ｇ）が得られる。 Ｒ_f（ＥＡ／Ｈ １／１）＝０.７５、ＭＳ（ＤＣＩ）＝
２０８（Ｍ＋Ｈ）

【００７３】ｃ） １−〔２−（５−テトラゾリル）−
３−クロロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イルメチル〕
−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール トルエン５０ml中、１−〔（２−シアノ−３−クロロベ
ンゾ〔ｂ〕チオフェン−６−イル）メチル〕−２−ｎ−
ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル（２２ｂから実施例１ｂ、ｃと同様にして製造）０.
４ｇ（１.０mmol）およびトリメチル錫アジド０.４２ｇ
（２.０mmol）を２４時間、加熱沸騰させる。ついで混
合物を濃縮し、残留物ＥＡ２０mlに取り、ＲＴでＨＢＦ
₄ ０.６mlおよび飽和ＫＦ溶液１５mlを加える。１２時
間後、さらに２０mlのＥＡを加え、相を分離する。有機
相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮する。ＳｉＯ₂上、ジクロ
ロメタン／メタノールを用いてクロマトグラフィーに付
すと標記化合物が得られる。 Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ５／１）＝０.４、ＭＳ
（ＦＡＢ）＝４３７

【００７４】実施例２３ １−〔（２−フェニル−３−カルボキシイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチル〕−２−ｎ−ブ
チル−４−メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸 ａ） ２−アミノ−２−シアノ酢酸エチルエステル 水３５０mlと飽和炭酸水素ナトリウム溶液２８０ml中、
１−シアノグリオキシル酸エチルエステル−２−オキシ
ム３５ｇ（０.２４６mol）に、亜ジチオンナトリウム１
１９ｇを少量ずつ（１５分）、室温で加える。混合物を
次に、３５℃に１時間加熱したのち、ＮａＣｌで飽和
し、ジクロロメタンで５回抽出する。塩化カルシウムで
乾燥後、有機相を濃縮する。標記化合物１１.８ｇが油
状物として得られる。Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９
／１）＝０.６

【００７５】ｂ） ２−シアノ−２−ｎ−ブチルカルボ
ニルアミノ酢酸エチルエステル ５０mlの乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂および２.３ml（２８.０９mmo
l）のピリジン中化合物２３ａ）３.６ｇ（２８.０９mmo
l）に、−５℃〜０℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ５ml中バレロイル
クロリド３.３９ml（２８.０９mmol）を滴加する。つい
で混合物を室温で１時間撹拌する。有機相を次にＨ₂Ｏ
で３回、飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄し、塩化カルシウ
ムで乾燥し、濃縮する。ＤＩＰから結晶すると標記化合
物１.７ｇが得られる。 Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９／１）＝０.３５ 融点：８７℃

【００７６】ｃ） ３−アミノ−２−ｎ−ブチルカルボ
ニルアミノメチルチオアクリル酸エチルエステル 無水エタノール６０ml中化合物２３ｂ）２.９ｇ（１３.
６７mmol）とトリエチルアミン０.１９ml（１.３６mmo
l）に、凝縮メチルメルカプタン２ml(２７.２６mmol)を
室温で加える。３日後、さらに０.５mlのメチルメルカ
プタンを加える。さらに２４時間室温に置いたのち、さ
らに０.５mlのメチルメルカプタンと０.１９mlのトリエ
チルアミンを注入し、混合物をさらに２４時間室温で撹
拌する。ついで溶媒を除去し、残留物をＤＩＰから結晶
化すると、標記化合物２.４ｇが生成する。 Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＡ ４／１）＝０.３ 融点：１２０℃

【００７７】ｄ） ２−ｎ−ブチル−４−メチルチオイ
ミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル ＣＨ₂Ｃｌ₂２０ml中五塩化リン４.１７ｇ（２０.０mmo
l）に、−７８℃で、ＣＨ₂Ｃｌ₂ １２ml中４−ジメチル
アミノピリジン２.４４ｇ(２０.０mmol）を滴加する。
５分後に、ＣＨ₂Ｃｌ₂ ２５ml中化合物２３ｃ）２.４２
ｇ（１０.０mmol）を滴加する。混合物を放置して温度
を室温に戻し、３０mlのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈する。２時間
後、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液３００mlを氷中で冷却
しながら加え、混合物を１時間撹拌する。ついで相を分
離し、水相をＥＡで３回抽出し、有機相を合して塩化カ
ルシウムで乾燥する。ＳｉＯ₂上、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＡ
（９／１）を用いてクロマトグラフィーに付すと標記化
合物１.４ｇが油状物として得られる。 Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥＡ ９／１）＝０.６、ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）＝２４３(Ｍ⁺＋Ｈ)

【００７８】標記化合物２３への残りの反応工程は実施
例１２ｂ）、１ｂおよび１０ａと同様に行う。 Ｒ_f（ＥＡ／ＭｅＯＨ ５／１）＝０.２、ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）＝４６６（Ｍ＋Ｈ）

【００７９】実施例２４ １−〔（２−フェニル−３−カルボキシイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチル〕−２−ｎ−ブ
チル−４−メチルスルフィニルイミダゾール−５−カル
ボン酸 ａ） １−〔（２−フェニル−３−カルボキシエチルイ
ミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチル〕
−２−ｎ−ブチル−４−メチルスルフィニルイミダゾー
ル−５−カルボン酸エチルエステル ５０％純メタクロロ過安息香酸５２mg(０.１５mmol）
を、ジクロロメタン５ml中１−〔（２−フェニル−３−
カルボキシエチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン−
７−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−メチルチオ
イミダゾールカルボン酸エチルエステル８０mg（０.１
５mmol）に室温で加える。１時間後、混合物を飽和Ｎａ
₂ＣＯ₃溶液で１回、Ｈ₂Ｏで１回洗浄する。有機相を濃
縮し、残留物をＳｉＯ₂上、ＥＡ／Ｈ １／１を溶出液と
して用いクロマトグラフィーに付すと、標記化合物が得
られる。 Ｒ_f（ＥＡ／Ｈ １／１）＝０.１５、ＭＳ（ＦＡＢ）＝
５３８（Ｍ＋Ｈ）４５

【００８０】ｂ） 標記化合物２４は実施例１０ａ）と
同様にして得られる。 Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ５／１）＝０.２、ＭＳ
（ＦＡＢ）＝４８２（Ｍ＋Ｈ）

【００８１】実施例２５ １−〔（２−フェニル−３−カルボキシイミダゾ〔１,
２−ａ〕ピリミジン−７−イル）メチル〕−２−ｎ−ブ
チル−４−メチルスルホニルイミダゾール−５−カルボ
ン酸 ａ） ５０％純メタクロロ過安息香酸１５８ｇ（０.４
６mmol）を、ジクロロメタン１０ml中１−〔（２−フェ
ニル−３−カルボキシエチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピ
リミジン−７−イル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−
メチルチオイミダゾール−５−カルボン酸エチルエステ
ル１２０mg（０.２３mmol）に室温で加える。以後の反
応過程と処理は２４ａ）と同じである。 Ｒ_f（ＥＡ）＝０.６、ＭＳ（ＦＡＢ）＝５５４（Ｍ＋
Ｈ）

【００８２】ｂ） 標記化合物を与える加水分解は実施
例１０ａ）と同様にして行う。 Ｒ_f（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ ５／１）＝０.２、ＭＳ
（ＦＡＢ）＝４９８（Ｍ＋Ｈ）

【００８３】実施例２６および２７の化合物は実施例２
４および２５と同様にして製造する。

【００８４】実施例２８〜３３の化合物は実施例２２と
同様にして製造する。

【００８５】２−フェニル−３−アミド−７−メチルイ
ミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジンの製造（実施例２８の
ために） ＤＭＦ１０ml中に２−フェニル−３−カルベトキシ−７
−メチルイミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン５００mg
（１.７８mmol）、ホルムアミド２１３μl（５.３５mmo
l）およびカリウム三級ブタノラート１２０mgを、１０
０℃で１時間加熱する。ついで混合物をＨ₂Ｏ中に注
ぎ、ｐＨをＮａＨＣＯ₃で８〜９に調整し、吸引濾過を
行う。 Ｒ_f（ＥＡ）＝０.３ ＭＳ（ＤＣＩ）＝２５２（Ｍ＋Ｈ）

【００８６】

【表３】

【００８７】実施例３４

【化２７】 １−〔（２−（４−メトキシカルボニル）ベンズオキサ
ゾリル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−
ホルミルイミダゾール ａ） ２−ブロモメチルベンズオキサゾール−４−カル
ボン酸メチルエステル ２−メチルベンズオキサゾール−４−カルボン酸メチル
エステル(J. Heterocyclic Chem. ２７，３３５，１９
７０の方法によって製造）４５３mg（２.３７mmol）を
クロロベンゼン４０mlに溶解し、ＮＢＳ４２１mg（２.
３７mmol）および過酸化ベンゾイル２０mgを加え、得ら
れた混合物を２時間還流する。これを濃縮し、残留物を
酢酸エチルに取り、飽和ＮａＨＣＯ₃、１０％濃度のＮ
ａ₂ＳＯ₃および飽和ＮａＣｌ溶液で抽出し、Ｎａ₂ＳＯ₄
上で乾燥する。濃縮し、ＳｉＯ₂上ｎ−ヘプタン−酢酸
エチル（２：１）を用いてクロマトグラフィーに付す
と、標記化合物１２８mgが生成する。 融点：１１０〜１１３℃ ＭＳ（ＣＩ）＝２７１（Ｍ＋Ｈ）

【００８８】ｂ） １−〔（２−（４−メトキシカルボ
ニル）ベンズオキサゾリル）メチル〕−２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール ａ）からの化合物２５５mg（０.９４４mmol）の無水Ｄ
ＭＦ １ml中溶液を、無水ＤＭＦ２ml中２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール１７６mg
（０.９４４mmol）およびＫ₂ＣＯ₃ １３０mg(０.９４４
mmol）の懸濁液に滴加し、得られた懸濁液をＲＴで１時
間撹拌する。これを蒸発乾固し、残留物を酢酸エチルに
取り、水および飽和ＨＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮
する。ＳｉＯ₂上、ＣＨ₂Ｃｌ₂／酢酸エチル（９：１）
を用いてクロマトグラフィーに付すと、所望の化合物１
０３mgが生成する。

【００８９】実施例３５ １−〔（２−（５−メトキシカルボニル）ベンズオキサ
ゾリル）メチル〕−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−
ホルミルイミダゾール ａ） ２−ブロモメチルベンズオキサゾール−５−カル
ボン酸メチルエステル標記化合物は２−メチルベンズオ
キサゾール−５−カルボン酸メチルエステルから、実施
例１４ａ）に示した方法によって製造される。 ＭＳ（ＣＩ）＝２７１（Ｍ＋Ｈ）

【００９０】ｂ） １−〔（２−（５−メトキシカルボ
ニル）ベンズオキサゾリル）メチル〕−２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾール この化合物は、ａ）からの化合物および２−ｎ−ブチル
−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾールを用い実施例
３４ｂ）の方法によって製造される。 ＭＳ（ＣＩ）＝３７６（Ｍ＋Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 403/06 Ｃ０７Ｄ 403/06 409/06 409/06 409/14 409/14 413/06 413/06 471/04 １０８ 471/04 １０８Ｋ 487/04 １４４ 487/04 １４４ (72)発明者 ヘルマン・ゲールハルツ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイ ム・アム・タウヌス．ヴアホルダーヴエ ーク４ (72)発明者 ベルンヴアルト・シエルケンス ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイ ム／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラ ーセ62 (56)参考文献 特開 平３−271288（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−223281（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−316778（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−159778（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−131787（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−146882（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−29376（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−316775（ＪＰ，Ａ) 米国特許4710502（ＵＳ，Ａ) 米国特許4684654（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 29，Ｎｏ．５（1986）ｐ．816−819 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 405/06 C07D 403/06 C07D 409/06 C07D 409/14 C07D 413/06 C07D 471/04 108 C07D 487/04 144 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 ＺはＮであり； ＸとＹは同一又は異なっていてＣＲ²であり、 Ｒ²は独立して塩素、臭素、−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、−ＣＯＲ⁸、
   又はヒドロキシルで置換された(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルで
   あり、 Ｒ⁶は独立して水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁〜
   Ｃ₄)−アルカノイル、又は(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールであ
   り、ここで(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリールは置換されていない
   か、又はハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、ニトロ、
   シアノ、ＣＯ₂Ｒ³及びトリフルオロメチルから選ばれる
   １個若しくは２個の同一若しくは異なった基で置換され
   ［Ｒ³は独立して水素又は(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキルであ
   る］、 Ｒ⁸は独立して水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル又はＯＲ⁵で
   あり［Ｒ⁵は独立して水素、(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキル、(Ｃ
   ₃〜Ｃ₈)−シクロアルキル、フェニル、又はベンジルで
   ある］； Ｒ¹は(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルキル、(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルケニル
   又は(Ｃ₃〜Ｃ₇)−アルキニルであり； Ａはベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベ
   ンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、イミダゾピリジ
   ンおよびイミダゾピリミジンの各基から選ばれる融合二
   環性異項環基であり、置換されていないか、又は３個ま
   での同一若しくは異なった基Ｒ¹⁴若しくは−(ＣＨ₂)_n-1
   −(ＣＨＲ⁶−ＣＨ₂)_o-1−Ｒ¹⁵で置換されていてもよ
   く、 Ｒ¹⁴は独立して(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−ア
   ルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロソ、ニトロ、フッ
   素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ＣＨ₂ＯＲ⁷、(Ｃ₁〜Ｃ
   ₄)−アルカノイルオキシ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルカノイル、
   ベンゾイル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ⁷又はテトラゾリルであ
   り［Ｒ⁷は独立して水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄)−アルキル、又は
   (Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール−(Ｃ₁〜Ｃ₆)−アルキルであ
   る］、 Ｒ¹⁵は独立して(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)−アリール、シアノ、ハロ
   ゲン、ＣＯ₂Ｒ³であるか、又はハロゲン、シアノ、ニト
   ロ、ＮＲ⁶Ｒ⁷及びヒドロキシルから選ばれる１個若しく
   は２個の同一若しくは異なった基で置換された(Ｃ₆〜Ｃ
   ₁₂)−アリールであり； Ｌは(Ｃ₁〜Ｃ₃)−アルカンジイルであり； ｎは独立して１又は２であり； ｏは独立して１又は２であり； ｑは０又は１であり；そしてｒは０、１又は２である〕
   で示される化合物、およびその生理学的に耐容性のある
   塩〔但しＡがインドール基であるときは、当該基は３個
   までの同一又は異なった基Ｒ¹⁴又は−(ＣＨ₂)_n-1−(Ｃ
   ＨＲ⁶−ＣＨ₂)_o-1−Ｒ¹⁵で置換され、基Ｒ¹⁴又は基Ｒ¹⁵
   の少なくとも１つはシアノである〕。
2. 【請求項２】 Ａがベンゾキサゾール、ベンゾチオフェ
   ン、イミダゾピリジン、イミダゾピリミジン、ベンゾフ
   ラン及びインドールから選ばれる基である請求項１記載
   の式Ｉで示される化合物、およびその生理学的に耐容性
   のある塩。
3. 【請求項３】 Ｒ⁵は独立して水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
   アルキルであり；Ｒ⁶は独立して水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）
   −アルキルであり；Ｒ¹⁴は独立してシアノ又はテトラゾ
   リルであり；Ｒ¹⁵は独立して（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリー
   ル、シアノ、塩素、臭素、ＣＯ₂Ｒ³、又はハロゲンで置
   換された（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリールであり；Ｌは−ＣＨ₂
   −であり；そしてｑは０である請求項１記載の式Ｉで示
   される化合物、およびその生理学的に耐容性のある塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が（Ｃ₃〜Ｃ₇）−アルキルである請
   求項３記載の式Ｉで示される化合物、およびその生理学
   的に耐容性のある塩。
5. 【請求項５】 ＺはＮであり； ＸとＹは同一又は異なっていてＣＲ²であり、 Ｒ¹は（Ｃ₃〜Ｃ₇）−アルキルであり； Ｒ²は独立して塩素、臭素、−Ｓ(Ｏ)_rＲ⁶、−ＣＯＲ⁸、
   又はヒドロキシルで置換された（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル
   であり； Ｒ³は独立して水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ
   り； Ｒ⁵は独立して水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキルであ
   り； Ｒ⁶は独立して水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキルであ
   り； Ｒ⁸は独立して水素、(Ｃ₁〜Ｃ₄）−アルキル又はＯＲ⁵
   であり； Ａはベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ベ
   ンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、イミダゾピリジ
   ン、イミダゾピリミジンの各基から選ばれる融合二環性
   異項環基であり、置換されていないか又は３個までの同
   一若しくは異なった基Ｒ¹⁴若しくは−(ＣＨ₂)_n-1−(Ｃ
   ＨＲ⁶−ＣＨ₂)_o-1−Ｒ¹⁵で置換されており； Ｒ¹⁴は独立してシアノ又はテトラゾリルであり； Ｒ¹⁵は独立して（Ｃ₆〜Ｃ₁₂）−アリール、シアノ、塩
   素、ＣＯ₂Ｒ³であるか、又はハロゲンで置換された（Ｃ
   ₆〜Ｃ₁₂）−アリールであり； Ｌは−ＣＨ₂−であり； ｎは独立して１又は２であり； ｏは独立して１又は２であり； ｑは０又は１であり；そしてｒは０、１又は２である、
   請求項１記載の式Ｉで示される化合物、およびその生理
   学的に耐容性のある塩。