CN101765590A

CN101765590A - 1，(3)，5-取代的咪唑、它们在治疗高血压中的用途以及它们的制备方法

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Publication number: CN101765590A
Application number: CN200880100474A
Authority: CN
Inventors: 约翰·马特索卡斯; 迈克尔·马拉古达基斯; 迪米特里奥斯·弗拉克埃科斯
Original assignee: Eldrug SA
Current assignee: Eldrug SA
Priority date: 2007-05-24
Filing date: 2008-05-23
Publication date: 2010-06-30
Anticipated expiration: 2028-05-23
Also published as: IL202293A0; MX2009012755A; EP2162441B1; AU2008252485A1; BRPI0811264A2; WO2008142576A3; CA2687975A1; JP2010527987A; CN101765590B; EP2162441A2; US20100166837A1; KR20100031113A; US8563586B2; RU2009148050A; WO2008142576A2

Abstract

本发明提供了新的亲水性或亲脂性的1，5和1，3，5-取代的咪唑化合物，其用作适于透皮递送的血管紧张素II AT1受体拮抗剂。本发明还提供了包含此类化合物的药物组合物，制备化合物的方法和中间体，以及它们在治疗高血压和心血管疾病的方法中的用途。

Description

1，(3)，5-取代的咪唑、它们在治疗高血压中的用途以及它们的制备方法

本发明涉及1，5-和1，3，5-取代的咪唑衍生物。该化合物用作血管紧张素II AT1受体拮抗剂，并在治疗高血压和其它心血管疾病中具有治疗作用。本发明还涉及制备所要求保护的衍生物的合成方法。

发明背景

在正常血压和高血压受试者中，肾素-血管紧张素系统(rennin-angiotensinsystem，RAS)在调节心血管内环境稳定和电解质/流体平衡方面起重要的作用^1-6。血管紧张素II(AII)，为一种在RAS中通过血管紧张素-转化酶(ACE)由血管紧张素I得到的八肽，其是已知的最有效的血管收缩剂之一。也发现AII为心肌梗塞后心脏、脉管肥大和心室改造(ventricular remodeling)中涉及的生长因子。因此，RAS已经成为治疗心血管疾病的重要靶点。通过抑制ACE降低AII水平是治疗高血压的很好的方法，这通过ACE抑制剂成功地作为抗高血压药得到证实。然而，由于ACE抑制剂可能增加缓激肽的水平且导致副作用如干咳和血管性水肿(如一些AII拮抗剂中出现的那样)，在其受体位点可拮抗AII的药物已经被认为对于阻断RAS是较特异的方法。虽然AII的肽类似物(如sarilesin和sarmesin)通过竞争性与受体结合来抑制AII的作用，但是它们作为临床试剂的应用仍受限，因为它们作用时间短、生物利用度差和部分激动活性。然而，这些I型和II30型AII拮抗剂在我们手中对于鉴定药效基团和涉及AII非肽拟似物已经成分非常有用的工具。DuPont发现第一个有效的和口服活性非肽AII拮抗剂氯沙坦在该领域中引起的广泛的研究兴趣。在过去几年中，一些专利和出版物描述了新的AII受体拮抗剂，包括坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦、他索沙坦和依普罗沙坦，已经证明它们安全且有效地用于治疗高血压和其它心血管疾病。

近几年来，我们的工作一直致力于肽激素AII、竞争性拮抗剂sarmesin以及其它环肽衍生物的构象分析。具有不同抗高血压效果的sarmesin与AT1受体拮抗剂的比较研究提供了有关构象与生物活性之间的关系的线索。

(A)血管紧张素I受体拮抗剂：咪唑5位的负电荷和烷基或酯/羧基的作用

血管紧张素II为八肽激素(Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)，其为有效的动脉血管收缩药，其通过与细胞膜上存在的特定受体相互作用而发挥作用。利用血管紧张素受体拮抗剂阻断血管紧张素II的作用，从而治疗高血压和充血性心力衰竭和其它心血管疾病以及相关的疾病，如糖尿病肾病。基于修饰ANG II的肽结构的先驱工作得到了有效的修饰肽(Sarilesin，沙拉新(Saralasin)，Sarmesin)，它们在体外表现出有力的和选择性ANG II受体拮抗作用。然而，然而这些试剂在体内的作用由于它们快速代谢为非活性化合物而被严重削弱。因此，研究关注于鉴别和开发非肽ANG II受体拮抗剂，而这些拮抗剂需要同时抵抗肽类拮抗剂的代谢失活且对于ANG II受体具有选择性。

1982年，Takeda(日本)提交了一份专利申请，其中公开了发现非肽ANGII受体拮抗剂。这些初始化合物的活性较低但表现出良好的选择性。在接下来的几年中，通过修饰肽的工作得到了更加详细的认识，且DuPont加入到开发Takeda的早期先导的广泛的研究中。这些努力通过DuP753(氯沙坦)的开发得到了回报，现在DuP753用于治疗多种高血压病症。氯沙坦的抗高血压活性很强，这是因为其在体内通过羟基甲基转化为羧酸根而产生了长效代谢产物(EXP 3174)，其提供了亲和所需的负电荷。同样，缬沙坦(CGP 48933)是含有与EXP 3174中类似的羧酸根基团的有效的血管紧张素受体拮抗剂。事实上，EXP 3174、CGP 48933和另一种血管紧张素拟似物SK 108566的共同特征是在不同芳香模板上间隔相似距离存在两个酸性基团(acid groups)。

许多其它公司已经在开发它们自己的血管紧张素拟似物，以竞争分享抗高血压药的巨大的世界范围的市场。在这些分子中有7个拮抗剂已上市。缬沙坦是氯沙坦之后第二个上市的分子，而Irbersartan、依普罗沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、他索沙坦和奥美沙坦10随后开始生产。

市场上的血管紧张素抑制剂

氯沙坦的咪唑环的再定向和丁基(脂肪族)和CH₂OH-基团的位置改变提供了用于在麻醉的大鼠和兔中治疗高血压的新化合物。基于对氯沙坦的咪唑环的5个可能方向中4个的研究，观察到其中联苯基部分与咪唑N原子相连而不是与杂环的C原子相连的化合物具有最高的活性。根据该认识，我们开发了一系列的化合物以尝试得到在氯沙坦中观察到的高生物活性。当在大鼠分离子宫测试和麻醉的兔中研究时，氯沙坦的咪唑环的2和5-位上的取代基的位置变化提供了具有明显体外活性的化合物。用保护基(如Trt，Cl-Trt，苄基和衍生物)进一步保护四唑增加了亲脂性且进一步增加了在麻醉的大鼠和兔中的活性持续时间。在通过透皮递送的动物模型中，亲脂化合物有效降低了血压。

除了依普罗沙坦以外，大多数上述非肽拮抗剂是基于对氯沙坦的一个或多个片段的修饰。因此，市场上的化合物之间存在许多结构相似性。

(a)它们通常具有联苯基骨架；

(b)第一个苯基(“间隔基”)与氮杂环相连，且第二个苯基(“末端”)与酸性基团相连，如羧基、四唑、磺酰脲、三氟甲磺酰胺(triflamide)或取代的磺酰胺；

(c)大多数与联苯基四唑(BPT)相连的杂环具有使氢键合到相应受体上的邻接基团，如羧基、碱性氮基团、内酰胺氧；

(d)所有的分子具有与杂环相连的烷基链；认为这些烷基链与AT1受体中的亲脂口袋相匹配。

(B)药物的皮肤递送

向患者给药的最广泛使用的途径为通过口(口服)的药片或通过将其作为肌内或静脉内注射直接递送。然而，亲脂分子能够通过皮肤递送，正如在多种皮肤方案中即是如此。事实上，除了通常的营养脉管，例如动脉、毛细血管和静脉，皮肤含有大量的皮下静脉丛，它们能够容纳大量的血液。通过皮肤递送药物直接进入静脉，能够分流门脉循环并消除在肝中的首过代谢(firstpass metabolism)作用，由此消除来自活性代谢产物的副作用。

除皮肤制剂外，还开发了其它体系药物作为透皮贴片(transdermalpatches)。例如，1981年FDA批准的第一个透皮硝酸甘油贴片，且由于其方便得到了广泛地认可。最近，2003年FDA批准了奥昔布宁的透皮制剂。如下表所示，现在至少8个不同类的药物被制备成透皮贴片，且它们通过皮肤缓慢、恒定和延长释放各自的药物。

药物	适应症
药物	适应症	硝酸甘油	由于冠状动脉疾病的胸痛
可乐定	高血压、阿片脱瘾	硝酸甘油	由于冠状动脉疾病的胸痛
可乐定	高血压、阿片脱瘾	雌激素/孕酮	避孕
睾酮	男性性腺功能减退症	雌激素/孕酮	避孕
睾酮	男性性腺功能减退症	尼古丁	戒烟
东莨菪碱	眩晕、运动病	尼古丁	戒烟

药物	适应症
药物	适应症	奥昔布宁	膀胱过度活动
芬太尼	癌性疼痛	奥昔布宁	膀胱过度活动

透皮硝酸甘油贴片已经使用了许多年用于预防心绞痛(由于冠状动脉疾病由运动引起的胸痛)。那些贴片具有浸透有硝酸甘油的聚合物基质或硅酮凝胶。药物储器与皮肤之间的半透膜导致恒定递送硝酸甘油。该作用在30分钟内开始，且在60-180分钟内看到最大效果，且持续作用8-14小时。

Catapres-TTS为多层膜，0.2mm厚，含有可乐定作为活性试剂。迄今为止，该制剂是唯一一个通过皮肤提供抗高血压药物的制剂。而且，可乐定贴片已经用于在服用阿片的患者中降低戒断症状。递送的药物的量正比于所用贴片的大小。其具有4层：(a)聚酯膜支持层，(b)可乐定、矿物油、聚异丁烯和胶体二氧化硅的药物储器，(c)控制可乐定递送速率的微孔聚丙烯膜，和(d)粘合制剂。该贴片设计成以恒定的速率释放可乐定7天。在5％的患者中观察到过敏性接触敏感。

可乐定的结构

Ortho Evra开发了用于提供激素避孕的透皮避孕贴片。每天每贴片递送20g的乙炔雌二醇和150g的诺孕曲敏(norelgestonin)。该贴片每周更换一次。在随机研究中，该贴片的避孕效果与口服避孕相似，但该贴片的顺应性明显更好。在1.9％的女性中出现由于在施用位点的反应导致停止贴片。

睾酮的透皮递送在1994年首次可获得，其作为阴囊贴片。此后开发了更多的用于裸露皮肤的睾酮贴片。它们的主要优点是在大多数患者中保持稳定的血清睾酮浓度。睾酮也可通过皮肤递送，2000年FDA批准了含酒精的凝胶制剂。它们用途的唯一适应症是替代性治疗男性性腺功能减退症。

透皮尼古丁体系能够以几种剂量递送尼古丁，且已经用于戒烟。随机研究已经表明与单独行为干涉相比，伴随较高剂量范围的尼古丁贴片的行为干涉可加倍戒断速率。

东莨菪碱贴片已经用于预防运动病，作为手术前药物或用于降低生殖泌尿道或胃肠道的过度运动。东莨菪碱贴片应该施用于耳后，其在预期需要使用前的2-3小时施加。它们3天内可以递送最多1mg的东莨菪碱。

奥昔布宁通过阻断毒蕈碱受体松弛膀胱平滑肌，且已经在膀胱过度活动(冲动尿失禁、尿频、夜尿)的患者中使用。2003年FDA批准了奥昔布宁的透皮制剂。随机研究已经表明透皮奥昔布宁与口服制剂一样有效，但直接将药物递送到皮肤静脉中降低了口干的发生率。在14％使用奥昔布宁贴片的患者中观察到局部瘙痒症，而安慰剂中为4％。

芬太尼为仅有的用于在癌性疼痛的患者中使用的透皮制剂。在使用贴片的12-14小时开始止痛，且在移除贴片的16-24小时持续止痛。

血管紧张素的非肽拟似物：从血管紧张素的肽到环状和非肽拟似物

将血管紧张素转化为其非肽拟似物拮抗剂的方法包括下述步骤：a)肽(工具)，b)肽模型(配体-受体相互作用)，c)环肽(药物先导)，和d)非肽拟似物(药物)。

a)肽(工具)

血管紧张素II

Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸

血管紧张素II由8个氨基酸组成。结构-活性研究已经表明了残基Arg²、Tyr⁴、His⁶、Phe⁸和C-末端羧基对于活性的重要性。由于代谢降解，肽拮抗剂(如Sarilesin和Sarmesin)不能用作抗高血压的药物。因此，肽激素血管紧张素可仅用作设计作为药物的非肽拟似物的工具。

b)肽模型(配体-受体相互作用)

构象模型

1994年，开发了包含芳香环簇的血管紧张素II的模型，且因此从三联氨基酸Tyr⁴-His⁶-Phe⁸得到电荷传递网(charge relay system)。这3个氨基酸是血管紧张素II表现出激动活性的重要要求。肽激动剂和拮抗剂之间的骨架结构的对比核磁共振研究表明激动剂显示环簇集并形成电荷传递网。该簇集也存在于竞争性拮抗剂Tyr(Me)⁴ANG II(Sarmesin)中，其没有电荷传递网的电势以及酪氨酸根阴离子的形成，而该酪氨酸根阴离子为在提出的模型中表现激动剂活性的重要要求。而且，当使用分子模型技术和叠加研究时，所提出的ANG II的构象与最近发现的非肽ANG II受体拮抗剂EXP-3174及其类似物叠合。最后，环簇集构象得到了新的受限ANG II环类似物[Sar¹，Lys³，Glu⁵]ANG II的涉及和合成的支持，在大鼠子宫测试和麻醉兔中检测时该类似物具有激动活性。该有效的环类似物采用整体环簇集作为主要分子特征设计而成。基于对于ANG II具有生物活性的要求(存在Phe、Tyr和His)的结构活性关系，能够推出形成环簇集和随后的电荷传递网的能力是对于ANG II表现出生物活性的关键空间电子分子特征。

理论计算进一步改善了该模型，且改善的模型包括Asp¹-Arg²和Arg²-Tyr⁴之间的静电相互作用。

c)环肽(药物先导)

在所示的所有环状结构中，仅有环(3-5)[Sar¹，Glu³，Lys⁵]ANG II维持环簇集，即在相同平面上的Phe，Tyr，His侧链表现出生物活性。如根据模型所期待的，环(3-5)[Sar¹，Glu³，Lys⁵，Ile⁸]ANG II表现出拮抗活性。所有其它的由于没有整体簇集而为非活性的。

血管紧张素II环状肽

d)非肽拟似物(药物)

基于计算机辅助模型研究，其中对于活性需要组氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸侧链(即，咪唑、苯酚、苯丙氨酸)和酸性基团如四唑或COOH，本发明提供了下式化合物：

更具体地，本发明意欲提供新的1，5-和1，3，5-取代的咪唑衍生物，其用作血管紧张素IIAT1受体拮抗剂，且在治疗高血压和其它心血管疾病中具有治疗作用。更特别地，但不排他，本发明意欲提供适合于透皮给药的亲脂性(单烷基化和二烷基化的)1，5-和1，3，5-取代的咪唑。

发明内容

本发明的第一方面涉及式I化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

X为烷基、烯基、-(CH₂)_vCOOR¹或CH＝CH-(CH₂)_vCOOR¹，其中v为0-10；或

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；

R¹为H、烷基、芳烷基、三苯甲基、卤素、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH₃)-OCOO-环己基、环酸酐(cylcoanhydride)或甲基-5-甲基-[1，3]-二氧戊环(dioxolane)；

Y为H、CH₂O-烷基、CH₂S-烷基、CH₂-卤素、CH₂OH、CH₂SH、CHO、COOH或卤素；

W₁和W₂各自独立地为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基(biphenyl)或单苯基(monophenyl)；

Z为四唑基或COO-；

Z₁为H、三苯甲基、卤代三苯甲基、CH₂Ph、COOH、COO-烷基或CH(Ph)₂，其中各个Ph基团任选被一个或多个卤素取代；且

E为阴离子。

本发明的第二方面涉及式II或式III化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

X为烯基、-(CH₂)_vCOOR¹或CH＝CH-(CH₂)_vCOOR¹，其中v为0-10；或

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；或

当Z₁为卤代三苯甲基、COOH、COO-烷基、CH₂(C₆H₄-Hal)或CH(Ph)₂，其中各个Ph基团任选被一个或多个卤素取代时，X为烷基；

R¹为H、烷基、芳烷基、三苯甲基、卤素、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH₃)-OCOO-环己基、环酸酐或甲基-5-甲基-[1，3]-二氧戊环；

Y为H、CH₂O-烷基、CH₂S-烷基、CH₂-卤素、CH₂OH、CH₂SH、COOH、卤素或CHO；

W₁为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基或单苯基；

Z为四唑基或COO-；且

Z₁为H、三苯甲基、卤代三苯甲基、CH₂Ph、COOH、COO-烷基或CH(Ph)₂，其中各个Ph基团任选被一个或多个卤素取代。

本发明的第三方面涉及药物组合物，其包含本发明的化合物以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。

本发明的第四方面涉及本发明化合物或其可药用盐在制备用于治疗高血压或心血管疾病的药物中的用途。

本发明的第五方面涉及上述定义的化合物，其用于医药。

本发明的第六方面涉及一种在受试者中治疗高血压或心血管疾病的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐。

本发明的第七方面涉及一种制备本发明化合物的方法。具体而言，本发明提供了与现有技术方法不同的更有效的方法，现有技术的方法包括多个步骤、效率较差的合成方案。尤其是，本发明提供了提供了优选的合成方案，得到关键的1，5-咪唑骨架作为药物先导。已经开发了通用的且选择性的烷基化方案，其通过下述方案促进了1，5-二取代的咪唑的合成：选择性烷基化4(5)-丁基咪唑的N-1咪唑氮，其中N-3咪唑氮暂时被三苯甲基保护。用在联苯基部分具有不同药效团的溴化物干净且选择性地烷基化N-1位得到有力的SAR工具以优化结构。

发明详述

如上所述，本发明的第一方面涉及如上定义的式I或式II或式III的化合物，其具有作为血管紧张素II受体拮抗剂的治疗作用。

具体地，本发明包括合成血管紧张素II受体拮抗剂，其具有下述内容的一项或多项：

(1)氯沙坦(Losartin)的烷基(丁基)被酯或羧基替代以相对于已知的非肽血管紧张素II拮抗剂加入另一个对于较高亲和力所需的负电荷；

(2)-CH₂OH和丁基(或其酯/羧基替代)在咪唑中相对于氯沙坦是互换的(reversed)；和/或

(3)四唑基被三苯甲基部分或苄基衍生物保护以增加亲脂性和作用的持续时间。

特别地，本发明使用尿刊酸(urocanic acid)，其为合成氯沙坦类似物(其中丁基和羟基甲基互换)的基础。在基于尿刊酸的类似物中，当丁基被丙酸(或其酯)或丙烯酸(或其酯)基团替代时，该互换保持。与具有丁基的类似物相比，引入羧基或酯基增加了类似物对于其受体的亲和力并增加了抑制作用。而且，尿刊酸作为起始原料使得通过1，5-二取代的咪唑以四步高产率步骤经济有效地合成了强效的AT1拮抗剂。亲水化合物通过羧基的酯化和四唑基的三苯甲基化转化为亲脂化合物，从而使得其能够透皮递送。

在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；

W₁和W₂各自独立地为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基或单苯基；

Z为四唑基或COO-；

E为阴离子。

本文所用的术语“烷基”包括饱和直链和支链烷基。优选地，所述烷基为C_1-20烷基，更优选地为C_1-15烷基，更优选地为C_1-12烷基，更优选地为C_1-6烷基，更优选地为C_1-3烷基。尤其优选的烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。

本文所用的术语“环烷基”是指环状烷基。优选地，所述环烷基为C_3-12环烷基。

本文所用的术语“芳基”是指取代的(单-或多-)或未取代的单芳香或多芳香体系，其中所述多芳香体系可以为稠合或非稠合的。优选地，术语“芳基”包括具有6-10个碳原子的基团，如苯基、萘基等。术语“芳基”与术语“芳香基团”同义。

术语“芳烷基”用作如上给出的术语烷基和芳基的结合。优选的芳烷基包括CH₂Ph和CH₂CH₂Ph等。

本发明的一个优选方面涉及式I或II化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；

R¹为H、烷基、芳烷基、三苯甲基、卤素、卤代烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、烷氧基、芳氧基、烷氧基烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、硝基、四唑基、噁二唑基、三唑基、OCH(CH₃)-OCOO-环己基或环酸酐；

Y为H、CH₂O-烷基、CH₂S-烷基、CH₂OH、CH₂SH或CHO；

W₁和W₂各自独立地为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基或单苯基；

Z为四唑基或COO-；

Z₁为H、三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基或CH(Ph)₂；且

E为阴离子。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式I化合物。

在一个优选的实施方案中，所述阴离子E^-为卤离子，更优选地为Br^-。

在另一个优选的实施方案中，所述化合物为式II化合物。

在一个优选的实施方案中，W₁＝W₂。

在一个尤其优选的实施方案中，W₁为

在另一个尤其优选的实施方案中，W₁为

优选地，n为1、2或3，更优选地为1或2，甚至更优选地为1。

在一个优选的实施方案中，Y为H、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂OEt、CH₂SH、CH₂SMe、卤素或CH₂SEt。更优选地，Y为H、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂OEt、CH₂SH、CH₂SMe或CH₂SEt。甚至更优选地，Y为CH₂OH。

优选地，R为H、F、Br、I或Cl。甚至更优选地，R为H或Cl。

在一个优选的实施方案中，Z₁为H、三苯甲基、卤代三苯甲基、苄基或二苯甲基(dibenzyl)，更优选地为H、三苯甲基、卤代三苯甲基或苄基。

在另一个优选的实施方案中，Z₁为H、三苯甲基、氯代三苯甲基或二苯甲基或苄基，更优选地为H、三苯甲基、氯代三苯甲基或苄基。

在一个优选的实施方案中，X为CH＝CH-COOR¹、CH₂CH₂COOR¹或COOR¹。

在另一个优选的实施方案中，X为^tBu且Z₁为卤代三苯甲基、苄基或CHPh₂。

在一个优选的实施方案中，R¹为H或烷基。更优选地，R¹为H、Me或Et。

在一个更优选的实施方案中，所述化合物为式M化合物

式M

其中：

X为CH＝CH-COOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如上所定义。

在一个更优选的实施方案中，所述化合物为式N化合物

式N

其中：

X为CH₂CH₂COOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如上所定义。

在一个更优选的实施方案中，所述化合物为式O化合物

式O

其中：

X为CH＝CHCOOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如上所定义。

在一个更优选的实施方案中，所述化合物为式P化合物

式P

其中：

X为CH₂CH₂COOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如上所定义。

在一个更优选的实施方案中，所述化合物为式Q化合物

式Q

其中：

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如上所定义。

在一个更优选的实施方案中，所述化合物为式R化合物

其中：

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如上所定义。

在另一个实施方案中，本发明涉及一类新的尿刊酸的1，3-双-(联苯基)-咪唑-5-羧酸酯和1，3-双-(苯基)-咪唑-5-羧酸酯，分别表示为式M′、N′、O′和P′。

式M′，N′，O′，P′

其中：

R＝H、卤素；

X＝-CH＝CH-COOR¹(式M′，O′)、-CH₂-CH₂-COOR¹(式N′，P′)；

Z₁＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基、CH(Ph)₂、2-氯三苯甲基；

R¹＝H、CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、-Bz、-CH₂Bz。

在另一个实施方案中，本发明涉及一类新的1，3-双-(联苯基)-5-丁基咪唑和1，3-双-(苯基)-5-丁基咪唑，分别表示为式Q′、R′。

式Q′，R′

其中：

R＝H、卤素；

Z₁＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基、CH(Ph)₂、2-氯三苯甲基。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过用三苯甲基保护N-3而用溴亚甲基联苯基(或单苯基、三苯甲基、四唑基)选择性烷基化N-1的方法。

其中：

Y＝H、HOCH₂-、CH₃OCH₂-、C₂H₅OCH₂-、HSCH₂-、CH₃SCH₂-、C₂H₅SCH₂-

R＝H、卤素(C1、Br、I、F)、(C₁-C₆)烷基；

X＝-CH＝CH-COOR¹、-CH₂-CH₂-COOR¹、-COOR¹；

Z＝COOH、COOR¹

-四唑基

-四唑基-Z₁

Z₁＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基、CH(Ph)₂；

R¹＝H、CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、-Bz、-CH₂Bz、(C₂-C₅)烯基、(C₂-C₅)炔基。

本发明的另一方面涉及式II或式III化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

X为烯基、-(CH₂)_vCOOR¹或CH＝CH-(CH₂)_vCOOR¹，其中v为0-10；或

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；或

W₁为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基或单苯基；

Z为四唑基或COO-；且

在一个优选的实施方案中，W₂为

在另一个优选的实施方案中，W₂为

优选地，n为1、2或3，更优选地为1或2，甚至更优选地为1。

在一个优选的实施方案中，Y为H、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂OEt、CH₂SH、CH₂SMe、COOH或卤素或CH₂SEt。更优选地，Y为H、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂OEt、CH₂SH、CH₂SMe或CH₂SEt。甚至更优选地，Y为CH₂OH。

在一个优选的实施方案中，R为H、Br、F、I或Cl。甚至更优选地，R为H或Cl。

在一个优选的实施方案中，Z₁为H、三苯甲基、卤代三苯甲基、二苯甲基或苄基，更优选地为H、三苯甲基、卤代三苯甲基或苄基。

在另一个优选的实施方案中，Z₁为H、三苯甲基、氯代三苯甲基、二苯甲基或苄基，更优选地，Z₁为H、三苯甲基、氯代三苯甲基或苄基。

在一个优选的实施方案中，X为烷基，且Z₁为卤代三苯甲基、COOH、COO-烷基或CH(Ph)₂，其中各个Ph基团任选被一个或多个卤素取代。优选地，对于该实施方案，X为^tBu。

在一个优选的实施方案中，R¹为H或烷基。在一个优选的实施方案中，R¹为H、Me或Et。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式A化合物

式A

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H、氯代三苯甲基、苄基或三苯甲基；

Y如上所定义。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式B化合物

式B

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如上所定义。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式C化合物

式C

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H、氯代三苯甲基、苄基或三苯甲基；

Y如上所定义。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式D化合物

式D

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如上所定义。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式E化合物

式E

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如上所定义。

在一个优选的实施方案中，所述化合物为式F化合物

式F

其中：

R＝H或卤素

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如上所定义。

对于上述式A-F化合物，优选地Y＝H、HOCH₂-、CH₃OCH₂-、C₂H₅OCH₂-、HSCH₂-、CH₃SCH₂-、C₂H₅SCH₂。

在另一个实施方案中，本发明涉及一类新的1-联苯基-5-咪唑酯，表示为式A′、B′、C′。

式A′，B′，C′

其中：

Y＝H、HOCH₂-、CH₃OCH₂-、C₂H₅OCH₂-、HSCH₂-、CH₃SCH₂-、C₂H₅SCH₂-；

R′＝H、卤素(Cl、Br、I、F)或(C₁-C₆)烷基；

X＝-CH＝CH-COOR¹(式A′)、-CH₂-CH₂-COOR¹(式B′)、-COOR¹(式C′)；

Z′＝-COOR¹，

-四唑基

-四唑基-Z′₁；

R¹＝H、CH₃、-CH₂CH₃、-CH₂CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₂CH₃、-Bz、-CH₂Bz(C₂-C₅)烯基、(C₂-C₅)炔基；

Z′₁＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基、CH(Ph)₂。

在另一个实施方案中，本发明涉及一类新的1-单苯基-5-咪唑酯，表示为式D′、E′、F′。

式D′，E′，F′

其中：

R′＝H、卤素(Cl、Br、I、F)、(C₁-C₆)烷基；

Z′＝-COOR¹，

-四唑基

-四唑基-Z′₁

Z′₁＝H、三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基、CH(Ph)₂；

X＝-CH＝CH-COOR¹(式D′)、-CH₂-CH₂-COOR¹(式E′)、-COOR¹(式F′)；

在另一个实施方案中，本发明涉及在被麻醉兔动物模型中治疗高血压的方法，包括口服给药本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及通过透皮给药治疗高血压。

在本发明的一个更优选的实施方案中，所述化合物为如下所示式A、B、C、D、E、F、M、N、O、P、Q或R化合物。

各式化合物的详细说明

式A化合物

其中在5位为CH＝CH-COOR ₁ 且在1位为联苯基

式A

式B化合物

其中在5位为CH ₂ CH ₂ COOR ₁ 且在1位为联苯基

式B

式C化合物

其中在5位为COOR ₁ 且在1位为联苯基

式C

式D化合物

其中在5位为CH＝CHCOOR ₁ 且在1位为单苯基

式D

式E化合物

其中在5位为CH ₂ CH ₂ COOR ₁ 且在1位为单苯基

式E

式F化合物

其中在5位为COOR ₁ 且在1位为单苯基

式F

活性

合成了新的基于1，5-二取代咪唑的血管紧张素II(AII)受体AT1拮抗剂，其相对于氯沙坦，咪唑的1，4位的丁基和羟基亚甲基是互换位置的，并在麻醉的兔中评价它们的受体亲和力和拮抗活性。我们的AII受体AT1拮抗剂的设计基于血管紧张素II和Sarmesin(其中主要的构象定义为Tyr⁴的苯酚、His⁶的咪唑、苯基和Phe⁸的羧酸根的环簇集(J.Med.Chem.1999，42，1714))的模型。

与具有5-甲基或稠合环的化合物相比，具有5-丁基取代基的化合物表现出较高的抗-高血压活性。最有前景的候选化合物利用对AT1和AT2受体的体外结合研究进行进一步评估，以检测它们的特异性以及与体内研究的相关性。尤其是，化合物5-丁基-2-羟基甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑20，且特别是5-丁基-1-羟基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑22在实验模型中是高度强效的。化合物22(具有未保护四唑基)对于AT1受体表现出与氯沙坦相似的亲和力，而化合物20(具有被三苯甲基保护的四唑)表现出较低的亲和力。结果表明氯沙坦的咪唑模板上的丁基和羟基甲基的再定向对于AT1受体保持高度的亲和力，且1，4位取代基的空间(spacing)是非常重要的。

这些化合物及其中间体的二烷基化对于受体活性产生了更高的亲和力，且增加了拮抗活性。因此，通过对化合物20和22及其中间体扩增(extensive)烷基化得到的1，3-二烷基化的4(5)-取代的咪唑，增加了对于血管紧张素II受体产生更好亲和力所需的负电荷，以及产生了对于透皮给药所需的更高亲脂性。

治疗用途

已经发现本发明化合物抑制血管紧张素II活性，且因此用于治疗高血压和其它心脏疾病。

本文所用的表述“药物的制备”包括本发明化合物直接用作药物，以及其在对于其它治疗试剂的筛选过程中的用途，或在制备此类药物的任一阶段的用途。

在一个优选的实施方案中，所述药物为适于局部或透皮给药的形式。更优选地，所述药物为透皮贴片的形式。

在另一个优选的实施方案中，所述药物为口服、静脉内或皮下给药剂型。

本发明的另一方面涉及一种在受试者中治疗高血压或心血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药治疗有效量的如上定义的式I或式II或式III的化合物或其可药用盐。

优选地，所述化合物通过透皮给药，更优选地通过透皮贴片的方式给药。

优选地，所述受试者为人。

本发明的另一方面涉及如上定义的式I或式II或式III的化合物，其用于医药。

本发明的另一方面涉及如上定义的式I或式II或式III的化合物，其用于治疗高血压或心血管疾病。

药物组合物

本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及可药用稀释剂、赋形剂或载体或其混合物。虽然本发明化合物(包括它们的可药用盐、酯和可药用溶剂合物)可以单独给药，但通常它们与药物载体、赋形剂或稀释剂混合给药，尤其是对于治疗人时。药物组合物可以为人用药和兽用药用于人或动物。

对于本文所述的多种不同形式的药物组合物的此类适宜赋形剂的实例可见于“Handbook of Pharmaceutical Excipients，第2版，(1994)，A Wade和PJWeller编。

对于治疗用途可接受的载体或稀释剂在药学领域是公知的，且描述于，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中。

适宜的载体的实例包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。适宜的稀释剂的实例包括乙醇、甘油和水。

对于药物载体、赋形剂或稀释剂的选择可以根据打算给药的途径和标准药物实践。除载体、赋形剂或稀释剂外，药物组合物可包含任何适宜的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、助溶剂。

适宜的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、玉米甜味剂、天然的和合成的胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

适宜的润滑剂的实例包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

在药物组合物中可以包含防腐剂、稳定剂、色素和甚至香味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸的酯。也可以使用抗氧化剂和助悬剂。

盐/酯

本发明化合物可以以盐或酯存在，尤其是可药用的盐或酯。

本发明化合物的可药用盐包括适宜的酸加成盐或其碱盐。适宜的药用盐的综述见于Berge等人，J Pharm Sci，66，1-19(1977)。盐通过下述方法得到，例如与强无机酸如矿物酸，如硫酸、磷酸或氢卤酸得到盐；与强有机羧酸，如未取代的或取代的(如，被卤素取代)具有1-4个碳原子的烷羧基，如乙酸得到的盐；与饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸得到的盐；与羟基羧酸例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸得到的盐；与氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸得到的盐；与苯甲酸得到的盐；或与有机磺酸，如未取代的或取代的(例如，被卤素取代的)(C₁-C₄)-烷基-或芳基-磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸得到的盐。

酯利用有机酸或醇/氢氧化物(取决于被酯化的官能团)而形成。有机酸包括羧酸，如未取代的或取代的(如，被卤素取代)含1-12个碳原子的烷羧酸，如乙酸；饱和或不饱和二元羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻苯二甲酸或四邻苯二甲酸；羟基羧酸，例如抗坏血酸、羟乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸；或有机磺酸，如未取代的或取代的(例如，被卤素取代)(C₁-C₄)-烷基-或芳基-磺酸，如甲磺酸或对甲苯磺酸。适宜的氢氧化物包括无机氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝。醇包括未取代的或取代的(如被卤素取代的)含1-12个碳原子的烷醇。

对映异构体/互变异构体

在之前讨论的本发明所有方面中，本发明包括本发明化合物的所有适宜的对映异构体和互变异构体。本领域技术人员会识别具有光学性质(一个或多个手性碳原子)或互变异构特性的化合物。相应的对映异构体和/或互变异构体可以通过本领域已知的方法拆分/制备。

立体异构体和几何异构体

一些本发明化合物可以作为立体异构体和/或几何异构体存在-例如它们可具有一个或多个不对称和/或几何中心，且可以以两种或更多种立体异构和/或几何异构的形式存在。本发明包括那些抑制剂的所有单个立体异构体和几何异构体，及其混合物。权利要求中所用的术语包括这些形式，只要所述形式保持适宜的功能活性(不必达到相同的程度)。

本发明也包括试剂或其可药用盐的所有适宜的同位素变体。本发明药物或其可药用盐的同位素变体如下定义：其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子量与天然存在的原子量不同的原子替代。可以掺入到本发明药物及其可药用盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。本发明药物及其可药用盐的一些同位素变体，例如，其中掺入放射性同位素如³H或¹⁴C的那些，用于药物和/或底物组织分布研究。氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素由于它们制备和检测简便是尤其优选的。而且，用同位素如氘(即²H)取代由于更好的代谢稳定性可提供一些优点，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，且因此在一些情况中是优选的。本发明的药物及其可药用盐的同位素变体通常可通过常规方法使用适适宜试剂的适当同位素变体制备。

溶剂合物

本发明还包括溶剂合物形式的本发明化合物。权利要求中所用的术语包括这些形式。

多晶型

本发明进一步涉及多种晶型、多晶型和无水(含水)晶型的本发明化合物。在药物工业中已经确立了化合物可以通过稍微改变合成制备这些化合物时使用的纯化或分离方法而分离出这些晶型中的任何一种。

前药

本发明还包括前药形式的本发明化合物。这些前药通常为下述本发明化合物，其中一个或多个适宜的基团被修饰使得当向人或哺乳动物受试者给药后该修饰逆转。该逆转通常是通过这些受试者中天然存在的酶进行的，尽管可能与该前药同时给药第二种试剂使得在体内进行逆转。该修饰的实例包括酯(例如，上述那些中的任何一种)，其中逆转可以通过酯酶等进行。其它这种体系对于本领域技术人员是已知的。

给药

本发明的药物组合物可适于口服、直肠、阴道、胃肠外、肌内、腹膜内、动脉内、鞘内、支气管内、皮下、真皮内、透皮、静脉内、经鼻、含服或舌下途径给药。

对于口服给药，尤其适用于压缩片剂(compressed tablets)、丸剂、片剂、凝胶、滴剂和胶囊。优选地，这些组合物每剂含有1-250mg，且更优选地10-100mg的活性成分。

其它形式的给药包括溶液或乳液，其通过静脉内、动脉内、鞘内、皮下、真皮内、腹膜内或肌内注射给药，且其从无菌或可灭菌溶液制备。本发明的药物组合物也可以为栓剂、阴道栓剂、悬浮剂、乳剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶、喷雾、溶液或扑粉的形式。

另一种透皮给药是使用皮肤贴片。例如，可将活性成分掺入到由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳剂组成的乳膏中。活性成分也可以以1-10％重量的浓度掺入到由白蜡或白软石蜡基质以及视需要的稳定剂和防腐剂组成的软膏中。

注射剂型每剂可包含10-1000mg，优选10-250mg的活性成分。

组合物可以以单位剂型配制，即含有单位剂量，或多剂量或亚剂量的分离部分的形式。

剂量

本领域技术人员能够简单地确定向受试者给予的即时组合物的适合剂量，而不用过多的实验。通常，医师将确定对于个体患者最合适的准确剂量，且其依赖于多种因素，包括所用具体化合物的活性，化合物的代谢稳定性和作用时间，患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，具体疾病的严重程度，和个体正在接受的治疗。本文公开的剂量是示例性的平均情况。当然，在个体情况中，使用更高或更低的剂量范围可能是有利的，且其在本发明的范围内。

根据需要，给予的试剂的剂量为0.01-30mg/kg体重，如0.1-10mg/kg，更优选地0.1-1mg/kg体重。

血管紧张素受体阻断剂的透皮用途

在西方社会中，仅有约一半的高血压患者正在接受治疗，且被治疗的患者中仅有1/3的血压得到了良好的控制。产生这样的结果的主要原因是治疗缺乏患者顺应性。在文献中几乎没有涉及改善卫生保健目标的方法。其中，认为较低的剂量对于改善病人顺应性是至关重要的。透皮制剂尤其具有优点，因为它们可以以延长的时间(高达1周)递送抗高血压药。

除了可乐定贴片，目前使用的没有含抗高血压药的其它制剂。更新的抗高血压药物，如血管紧张素II受体阻断剂与其它类型抗高血压药物的效果相当，且具有非常好的耐受性(副作用的发生与安慰剂相似)。而且，使用它们的相关适应症为心力衰竭、糖尿病、蛋白尿慢性肾病和左心室肥大。由于干咳(男性中7％，女性中15％)或血管性水肿不能耐受ACE抑制剂的患者受益于血管紧张素II受体阻断剂。

已经证明本发明的血管紧张素II受体阻断剂在兔中在控制血管紧张素II-导致的高血压中与氯沙坦效果相当。而且，申请人已经表明这些亲水化合物可以通过将高亲脂性基团(如三苯甲基或氯代三苯甲基)加入到四唑药效团中而转化为非常亲脂的分子。咪唑5位或吲哚3位的羧基酯化也增加了亲脂性。4(5)-取代的咪唑的二烷基化进一步增加了亲和力和亲脂性。

在向患有血管紧张素II-导致的高血压的兔中静脉内给药时，亲水和亲脂的两种制剂均已经表现出具有相似的抗高血压功效。

因此，本发明还涉及血管紧张素II受体阻断剂通过下述方法转化为亲脂分子：四唑基用三苯甲基部分保护以及酯化咪唑5位的羧基，且本发明还涉及这些分子在透皮递送血管紧张素II阻断剂中的用途。初步实验已经表明在通过输注血管紧张素II产生高血压的有知觉的兔中，当向裸露皮肤施用15mg本发明的亲脂血管紧张素II受体阻断剂与凡士林的混合物时，血压能够降低20mmHg，保持2个小时。

方法

本发明的另一方面涉及一种制备本发明化合物的方法。

至今，为了得到最终产物需要冗长的步骤。通常，低产率和形成立体异构体增加了合成的总成本。一个此类的实例为强效氯沙坦类似物的合成，其描述于Wahhab等人(Drug Research，43，11，1993)。然而，申请人最近的研究在已建立的生物测试中已经大幅改善了这些先导结构的活性，而且改善了合成方法以提供适合大规模生产的更短步骤、区域选择性、高产率的方法。而且，通过新方法的二烷基化，以及将亲水化合物转化为亲脂化合物，增加了拮抗活性并使其能够透皮递送。

因此，本发明的一个方面涉及4步、高产率合成基于1，5-咪唑的AT1受体拮抗剂。四唑被三苯甲基(或其衍生物)三苯甲基化将化合物转化为用于透皮递送的亲脂前药形式。

尤其是，Barlos方法(Barlos和Gatos等人，1999)的使用使得当用三苯甲基氯代三苯甲基化时排他地保护了1，5-烷基咪唑的N1咪唑。随后通过Br-Bip-Tet-Tr的烷基化以先前没有报道的简单且常规的方式将药效团联苯基四唑引入到所需的咪唑环的N3位。该方案大大缩减了从市售1，5-丁基咪唑或1，5-烷基酯咪唑出发合成强效的基于1，5-咪唑的AT1受体拮抗剂所需的步骤。

6步顺序(三苯甲基化、烷基化、双脱三苯甲基化、四唑三苯甲基化、羟基甲基化、脱三苯甲基化)是从1，5-丁基咪唑制备所需强效氯沙坦类似物22的高度区域选择性、高产率的方法。该方法明显改善了低产率、12步且产生多个异构体的现有技术的方法。本发明还提供了通过在5位丁基进行适当地修饰设计和合成其它对于第二受体具有双重活性的强效的AT1受体拮抗剂的通用方法。

本发明还提供了方便的一锅合成法，其用于通过1，5-咪唑骨架合成亲脂性ATI受体拮抗剂。尤其是，该一锅合成法包括4个不同步骤：(i)三苯甲基化；(ii)烷基化；(iii)两个三苯甲基的脱三苯甲基化；和(iv)四唑的选择性三苯甲基化。而且，5位烷基链被羧基替换。羧基的酯化和四唑的三苯甲基化将亲水化合物转化为适于透皮递送的亲脂化合物。本发明也描述了4(5)-咪唑二烷基化衍生物，其具有连接到咪唑环的1和3位的氮的联苯基四唑三苯甲基部分。

4个不同步骤：三苯甲基化、烷基化、两个三苯甲基的脱三苯甲基化和四唑的选择性氯代三苯甲基化，可以如下以一锅合成法进行：

含有N-1三苯甲基化的咪唑衍生物14，15，27的有机相(DCM)用5％NaHCO₃，H₂O洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。将溴化衍生物10或11加入到干燥的含有N-1三苯甲基咪唑的有机相中，使得在N-3位烷基化(14a，15a，14b，27a)。在同一锅中利用50％TFA的DCM溶液进行脱三苯甲基化。蒸发溶剂和TFA，得到油状物质(16，17，24，28)。将产物16和17溶于DCM中，然后加入DIPEA和氯三苯甲基氯用于选择性氯代三苯甲基化四唑部分。混合物用5％NaHCO₃和H₂O洗涤。通过快速柱色谱法纯化，得到最终咪唑烷基化的产物18，19。

选择性烷基化咪唑N1(对于短步骤、高效合成化合物20)后产生的关键中间体物质18事实上可以从4(5)丁基或烷基咪唑获得。虽然主要的目标产物需要至少6步，但该关键中间体18可以以一锅合成法获得，其包括4步，然后羟基甲基化和常规的脱三苯甲基化，得到主要化合物。一个实例是从关键中间体物质18一锅法合成亲脂物质20。

本发明的一个方面涉及一种制备如上定义的式I化合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(i)将式III化合物与三苯甲基氯反应，得到式IIIa化合物；

(ii)将所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z-Z₁反应，得到式IV化合物；

(iii)将所述式IV化合物转化为式I化合物。

优选地，步骤(ii)包括将所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁反应，其中Z′为四唑基且Z′₁为三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基或CH(Ph)₂，得到式

IVa化合物

以及将所述式IVa化合物转化为式I化合物。

在一个优选的实施方案中，Z′₁为三苯甲基。

在另一个优选的实施方案中，Z′₁为苄基。

在一个优选的实施方案中，步骤(ii)在碳酸钾存在下，且Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁与化合物IIIa的比例至少为3∶1的条件下进行。

更优选地，步骤(iii)包含下述步骤：

(iii)(a)将所述式IVa化合物转化为式IVb化合物；

(iii)(b)用2-氯三苯甲基氯处理所述式IVb化合物，得到式IVc化合物；

(iii)(c)将所述式IVc化合物转化为式I化合物。

优选地，步骤(iii)(c)包括用甲醛处理所述式IVc化合物，得到式I化合物，其中Y为CH₂OH。

优选地，步骤(ii)和(iii)以一锅法进行。

本发明的另一个方面涉及一种制备如上定义的式II化合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(i)将式III化合物与三苯甲基氯反应，得到式IIIa化合物；

(ii)将所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z-Z₁反应，得到式V化合物；

(iii)将所述式V化合物转化为式VI化合物；

(iv)将所述式VI化合物转化为式II化合物。

优选地，对于该实施方案，步骤(ii)包括将式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁反应，其中Z′为四唑基且Z′₁为三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基或CH(Ph)₂，得到式Va化合物

以及将所述式Va化合物转化为式VIa化合物，以及将所述式VIa化合物转化为式II化合物。

在一个优选的实施方案中，Z′₁为三苯甲基。

在另一个优选的实施方案中，Z′₁为苄基。

优选地，对于该实施方案，步骤(ii)在碳酸钾存在下，且Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁与化合物IIIa的比例为约1∶1的条件下进行。

优选地，步骤(iv)包含下述步骤：

(iv)(a)将所述式VIa化合物转化为式VIb化合物；

(iv)(b)用2-氯三苯甲基氯处理所述式VIb化合物，得到式VIc化合物；

(iv)(c)将所述式VIc化合物转化为式II化合物。

优选地，步骤(iv)(c)包括用甲醛处理所述式VIc化合物，得到式I化合物，其中Y为CH₂OH。

式III化合物可通过类似方法制备。

Cltr相比于Trt的优点

与三苯甲基相比，Cltr作为含氮基团(伯胺和仲胺、咪唑、四唑等)中的保护基较不稳定(Barlos和Gatos等，1999)。与三苯甲基碳正离子(carbonations)相比，氯原子至三苯甲基的苯环中的引入通过脱保护后超共轭产生更加稳定的碳正离子。因此，该基团相比于三苯甲基对酸更加不稳定，且在体内环境中更容易除去，得到活性物质22。因此，20和22之间的活性的高度不同支持了在体外实验中期望使用无三苯甲基的22。亲脂性四唑三苯甲基化合物20不能以与22相同的程度与AT1受体结合，因为药效团四唑被氯代三苯甲基保护了。

体内实验中20，22之间活性的最小差异(再次有利于22)可以如下解释：通过20中高度酸敏感的Cltr 25部分的缓慢脱保护，得到了为活性成分的游离的四唑化合物22。

本发明提供了类似物的合成，其中与氯沙坦相比，所述类似物在咪唑环周围的取代情况不同。因此，烷基链和羟基甲基具有不同的环境位置(topographical position)以最优化模拟丁基链与AII中Ile⁵的异丙基的亲脂叠合，并且用来探索羟基甲基转化为活性代谢产物中的羧酸根的位置的重要性。同时，引入其它的联苯基(单苯基)四唑部分，如二烷基化的衍生物，增加了负电荷，因此增加了对于血管紧张素II受体的亲和力。烷基化使用溴联苯基中间体在4(5)-烷基咪唑环的N-1位选择性实现，或在环的N-1和N-3氮原子上实现。使用已经建立的方法制备联苯基中间体5，10和11(反应方程式1)。其它溴联苯基中间体在本发明中用于烷基化4(5)咪唑。烷基化的实例在下面提供。

利用Barlos方法将三苯甲基选择性引入到4(5)-丁基咪唑环的N-1位是促进随后在N-1位选择性烷基化咪唑环的关键步骤。强效AII非肽拟似物22和23的合成描述于反应方程式2中。首先，化合物14和15通过使用三苯甲基氯三苯甲基化4(5)-丁基咪唑来制备。该反应在咪唑环的N-1位选择性引入了三苯甲基。咪唑的N-3位被三苯甲基部分保护，从而使得其能够在下一步在N-1位选择性烷基化该环。烷基化试剂根据设计的靶点改变，从而使得在N-3位引入其它所需的药效团。在该工作中，所用的烷基化试剂为反应方程式1中描述的溴化联苯基四唑衍生物10。用溴化物10烷基化14和15在室温进行几个小时，然后同时脱保护两个三苯甲基，得到化合物16和17，其为TFA盐。这些盐用DIPEA中和，然后选择性氯代三苯甲基化四唑部分，分别得到18和19。用2-氯三苯甲基保护四唑是羟基甲基化前的必须步骤。在2位选择性羟基甲基化1，5-二取代的咪唑衍生物18和19，得到化合物20和21，产率分别为37％和47％。用50％TFA处理化合物20和21方便地实现脱三苯甲基化，分别得到22和23。更有效地合成化合物22利用溴甲基四唑衍生物11，通过描述于反应方程式2中的更短途径使25脱苄基化而得到。也使用苯并咪唑26以示例性说明该通用烷基化方法(反应方程式3)。用三苯甲基氯三苯甲基化26得到化合物27。化合物27随后被烷基化、脱三苯甲基化和羟基甲基化，得到29。在羟基甲基化苄基-保护的联苯基四唑基咪唑的情况中，产率总体上良好(50-70％)。通过在四唑上使用苄基保护，可以在羟基甲基化反应中使用更高的温度(140℃)。苄基与2-氯三苯甲基保护基相比热稳定性高很多。后者在温度高于105℃时开始裂解，在该温度达到最大羟基甲基化/最小脱三苯甲基化的平衡。使用10％钯/碳通过氢解干净地移除苄基，得到最终化合物30。

尤其是，本发明提供了血管紧张素II受体拮抗剂的有效合成，其中：(a)连接至咪唑环的羟基甲基和丁基与氯沙坦相比处于不同的环境位置。根据我们的叠合模型，这种环境变化会使丁基链空间上更加接近Ile⁵的异丙基，(b)四唑被三苯甲基部分或苄基衍生物保护，其增加了亲脂性、生物利用度和作用时间；(c)丁基被甲基、稠合的苯并基团和烷基酯替换(substituted)至咪唑的4，5-位进一步证实丁基或酯基在活性中的重要性，(d)4(5)-烷基咪唑的咪唑环被二烷基化以增加对于更好亲和力所需的负电荷。

结构活性与生物活性的关系：检测了几类基于咪唑的AII拮抗剂。实例包括在咪唑环的5位具有丁基或甲基烷基链和在咪唑环的4，5位具有稠合苯基的那些化合物。合成化合物表现的生物活性可以通过设计它们使用的叠合模型解释。丁基衍生物18、20、22、25比甲基衍生物21，23更有效，表明该链对于模拟Sarmesin中的Ile⁵的异丙基可能是最佳的。基于我们的受体模型构象的模拟研究表明丁基与AII中Ile侧链重叠。与甲基相比，丁基由于诱导效应还是更好的电子供体，这可能是对于最大亲和力的另一个因素。苯并咪唑衍生物28、29、30(其中咪唑的烷基被稠合至咪唑的苯并基团替换)的效果更差，表明电子供体烷基对于最大活性的重要性。苯并基团的共振效应降低了咪唑环的电子密度，其是更高活性的必要条件。

在丁基咪唑衍生物中，在2位具有羟基甲基的那些化合物(22、20、25)与没有该部分的18相比更加有效。在氯沙坦中，该基团转化为羧酸根，得到活性代谢产物EXP 3174。我们的叠合研究表明，咪唑羧酸根模拟了酪氨酸的苯酚阴离子(phenolate)，这是对于活性重要的药效团，因为其提供了用于受体亲和的负电荷。而且，在我们的测试中，化合物22、20、25表现出相似的活性，22的活性稍好。分别具有氯代三苯甲基和苄基四唑保护的20和25类似物的可能的脱保护表明它们可以作为20的前药。它们的体内效果顺序为20＞25，表明在体内环境形成游离四唑的脱保护速率不同，这解释了所观察到的不同的效果。氯代三苯甲基是酸敏感性基团，其在酸环境中容易移除(Barlos等人^34-37)，而苄基是更稳定的保护基，其也可以在体内测试的化学和酶环境中裂解(虽然较困难)为游离的四唑。

体外结合研究表明22具有与原型氯沙坦相似程度的亲和力，而20的亲和力较低，表明对于与AT1受体结合游离的四唑基是必需的。所有这些发现表明使用酸敏感性氯代三苯甲基作为四唑保护基在体外实验中产生较慢的脱保护，且在体内实验中产生较快的脱保护，这可解释化合物22和20的结合亲和力不同但体内活性相似。上述SAR的发现还表明羟基甲基与丁基链环境位置的互换对于分子活性没有明显影响。

本发明通过下述非限制性实施例进行进一步的描述。

实施例

1.实验方法

缩写

所用的缩写符合IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(Eur.J.Biochem.1984，138，9；J.Biol.Chem.1989，264，663)规定。缩写：AcN，乙腈；DCM，二氯甲烷；AcOH，乙酸；Et₂O，乙醚；EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氢呋喃；TFA，三氟乙酸；TEA，三乙胺；DMSO，二甲亚砜；DIPEA，N，N′-异丙基乙胺；NBS，N-溴代琥珀酰亚胺。

分析方法MP/NMR/HPLC

熔点使用Electrothermal 9100熔点仪测定，且未校正。红外谱记录在Perkin-Elmer 1 6PC分光光度计上。1H(400MHz)NMR谱在CDCl₃或DMSO-d₆中用Bruker Avance DPX-400波谱仪得到。化学位移以(ppm)值使用四甲基硅烷作为内标得到，且偶合常数(J)以赫兹(Hz)为单位给出。液相色谱所示溶剂体系的加速流(快速色谱)在硅胶(230-400目，Merck)上进行。所有中间体和最终产物用装配600E体系控制器和996二极管阵列检测器的Waters HPLC体系检测纯度。分析在反相柱(Lichrosorb C18，250x4mm)上进行，使用线性梯度的乙腈(AcN)/水，0.1％水性制备型三氟乙酸(TFA)，流速为1mL/分钟。微量分析在Carlo Erba EA 1108CHNS元素分析仪上进行。

制备方法

最终化合物(22)和(33)在相同的HPLC体系中纯化。使用具有7m填充材料的Lichrosorb RP-18反相制备柱(250x10mm)。将粗产物溶于MeOH中，通过离心使澄清，且溶液通过具有500L样品管的Rheodyne 7125注射器注射。使用步进线性梯度乙腈(AcN)(0.1％TFA水溶液)/水(0.1％TFA水溶液)进行分离，经60分钟，流速3mL/分钟。在230和254nm监测洗脱液，且主要产物的洗脱时间通常在25-30分钟区域。收集含主要产物峰的馏分，使用旋转蒸发仪移除乙腈。冻干后，将产物保存于-20℃。起始原料购自Aldrich，且以收到状态使用。

NMR波谱-对于所选化合物的实验方法

将化合物22溶于DMSO溶剂中(5mg/0.4mL)，使用TMS作为化学位移参照，使用Bruker AC 300仪器在298K进行1D¹H NMR和2D实验(DQF-COSY，ROESY)。使用Bruker软件提供的脉冲序列和相位循环程序收集所有数据。

分子模型

在Silicon Graphics上使用购自Molecular Simulation Incorporated(MSI)的QUANTA软件进行计算机计算。首先最小化22以达到能量最小，然后进行Molecular Dynamics。最小化和Molecular Dynamics中设定的介电常数为45。对于MD模拟使用1fs的时间步长。模拟方案由2个最小化周期构成(最速下降和共轭梯度)，首先固定溶质，然后使所有原子自由移动。在完全模拟过程中，使用由NMR得到的距离并使用10Kcal mol-1

-1的力常数进行限制。无限制的Monte Carlo构象研究辅助限制下的Molecular Dynamics实验以扩充构象空间，并增加产生更低能量构象异构体的可能，其与ROE数据一致。

下述反应方程式进一步详细描述合成。

反应方程式1

反应方程式1：试剂和条件：(a)Mg，THF，室温，2小时；(b)4，4-二甲基-2-(2-甲氧基苯基)噁唑啉(3)，THF，室温，3小时；(c)Py/POCl₃，10℃至100℃，3小时；(d)NaN₃，(N-Bu)₃SnCl，Tol，110℃，96小时；(e)2N HCl的H₂O溶液∶THF 1∶3，室温，16小时；(f)Trt-Cl，DIPEA，DCM，室温，1小时；(g)Bzl-Br，DIPEA，DCM，室温，1小时；(h)NBS，DBP，CCl₄，回流，6小时。

反应方程式2：试剂和条件：(a)Trt-Cl，TEA，DCM，室温，1小时；(b)联苯基四唑(10)，DCM；(b’)联苯基四唑(11)；(c)1.50％TFA的DCM溶液，Et3SiH，室温，1小时；2.DIPEA，DCM，室温，1/2小时；(d)Cltr-Cl，DIPEA，DCM，室温，1小时；(d’)HCHO 37％，140℃，8小时；(e)HCHO 37％，DIPEA，105℃，16小时；(e’)10％Pd/C，AcOH，H₂，室温，24小时；(f)50％TFA的DCM溶液，Et₃SiH，室温，1小时。

反应方程式3

反应方程式3：试剂和条件：(a)Trt-Cl，TEA，DCM，室温，1小时；(b)联苯基四唑(11)，DCM；(c)1.50％TFA的DCM溶液，Et₃SiH，室温，1小时；2.DIPEA，DCM，室温，1/2小时；(d)HCHO 37％，140℃，8小时；(f)10％Pd/C，AcOH，H₂，室温，24小时。

合成步骤

用三苯基甲基保护咪唑环的N-3的通用方法：向所需的咪唑衍生物(12)、(13)或(26)(80.5mmol)在无水DCM(240mL)中的溶液中缓慢加入TEA(27.9mL，201.25mmol)和三苯基甲基氯(25.2g，88.5mmol)。混合物在室温搅拌1小时。真空下移除溶剂，加入水，并用EtOAc萃取内含物。有机层用5％NaHCO₃(x3)和水(x2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并移除溶剂，得到化合物(14)，(15)，(27)，其进一步通过从异丙基醚中结晶而纯化。

3-(三苯基甲基)-5-丁基咪唑(14)：产率88％；mp 97-100℃；¹H NMR(CDCl₃)7.35-7.14(m，16H)，6.52(s，1H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，1.62(p，J＝7.6Hz，2H)，1.36(h，J＝7.6Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。

3-(三苯基甲基)-5-甲基咪唑(15)：产率89％；mp 220-222℃；¹H NMR(CDCl₃)7.35-7.16(m，16H)，6.54(s，1H)，2.22(s，3H)。

1-(三苯基甲基)-苯并咪唑(27)：产率85％；mp 170-172℃；¹H NMR(CDCl₃)7.79-7.15(m，19H)，7.89(s，1H)。

用溴化的联苯基四唑衍生物烷基化N-3三苯甲基化的咪唑衍生物的N-1和移除三苯甲基的通用方法：向所需的三苯甲基化的咪唑衍生物(14)、(15)或(27)(27.2mmol)在无水DCM(80mL)中的溶液中加入适宜的溴化联苯基四唑保护的衍生物(10)(16.6g，30mmol)或(11)(12.2g，30mmol)。混合物于室温搅拌96小时。真空下移除溶剂，并加入50％TFA的DCM溶液(70mL)和三乙基硅烷(8.8mL，54.4mmol)。于室温搅拌1小时后，反应混合物在真空下浓缩。粗产物用Et₂O研磨，得到(16)和(17)。对于另2个产物的后处理如下进行：将粗产物溶于DCM(60mL)中，并缓慢加入DIPEA(9.35mL，55mmol)。所得混合物于室温搅拌0.5小时。真空下移除溶剂，加入EtOAc，且有机相用5％柠檬酸(x3)和水(x2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并移除溶剂，得到化合物(24)和(28)，其进一步通过用Et₂O研磨而纯化。

5-丁基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸盐(16)：产率53％；mp 68-70℃；¹H NMR(CDCl₃)8.12-7.08(m，10H)，5.08(s，2H)，2.75(t，J＝7.6Hz，2H)，1.75(p，J＝7.6Hz，2H)，1.51(h，J＝7.2Hz，2H)，1.02(t，J＝7.2Hz，3H)。

5-甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸盐(17)：产率60％；mp 107-109℃；¹H NMR(CDCl₃)8.38-7.12(m，10H)，5.12(s，2H)，2.41(s，3H)。

1-[[2′-[(N-苄基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-5-丁基咪唑(24)：产率61％；mp 69-71℃；¹H NMR(CDCl₃)7.65-6.78(m，13H)，5.04(s，2H)，4.84(s，2H)，2.37(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54(p，J＝7.6Hz，2H)，1.35(h，J＝7.6Hz，2H)，0.89(t，J＝7.6Hz，3H)。

1-[[2′-[(N-苄基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]苯并咪唑(28)：产率55％；mp62-64℃；¹H NMR(CDCl₃)7.98-6.74(m，18H)，5.35(s，2H)，4.81(s，2H)。

用2-氯-三苯基甲基保护四唑的通用方法：向所需的三氟乙酸盐(16)或(17)(8.1mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液中缓慢加入DIPEA(5.6ml，32.4mmol)和2-氯-三苯基甲基氯(2.8g，8.9mmol)。混合物于室温搅拌1小时。真空下移除溶剂，加入水，并用EtOAc萃取内含物。有机层用5％柠檬酸(x3)和水(x2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，其用硅胶柱色谱法纯化(对于产物(18)的洗脱液：3％MeOH/CHCl3，对于产物(19)的洗脱液：6％MeOH/CHCl3)。

5-丁基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑(18)：产率62％；mp 87-88℃；¹H NMR(CDCl₃)8.33-6.71(m，10H)，5.03(s，2H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54(p，J＝7.6Hz，2H)，1.34(h，J＝7.4Hz，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)。

5-甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑(19)：产率72％；mp 100-102℃；¹H NMR(CDCl₃)7.53-6.72(m，24H)，5.03(s，2H)，1.98(s，3H)。

羟基甲基化化合物(18)，(19)的咪唑环的通用方法：将所需化合物(18)或(19)(0.94mmol)，甲醛溶液37％(0.25mL，3.3mmol)和DIPEA(0.4mL，2.35mmol)的混合物在Curtius管中于105℃加热16小时。冷却后，将反应分配于水和EtOAc中。有机相用5％柠檬酸(x3)和水(x2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且在真空下浓缩，得到粗产物，其用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：3.5％MeOH/CHCl3)。

5-丁基-2-羟基甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑(20)：产率37％；mp 191-193℃；¹H NMR(CDCl₃)7.95-6.70(m，23H)，5.04(s，2H)，4.45(s，2H)，2.30(t，J＝7.6Hz，2H)，1.50(p，J＝7.6Hz，2H)，1.27(h，J＝7.4Hz，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。

5-甲基-2-羟基甲基-1-[[2′-[[N-(2-氯-三苯基甲基)]四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]咪唑(21)：产率47％；mp 156-158℃；¹H NMR(CDCl₃)7.96-6.72(m，23H)，5.08(s，2H)，4.59(s，2H)，1.99(s，3H)。

羟基甲基化化合物(24)，(28)的咪唑环的通用方法：将所需化合物(24)或(28)(0.33mmol)和甲醛溶液37％(0.1mL，1.17mmol)的混合物在Curtius管中于140℃加热8小时。冷却后，反应分配于水和乙酸乙酯中。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下移除溶剂，得到黄色油状物。粗产物(25)在HPLC体系中纯化。使用经65分钟35-70％B的线性梯度。产物(29)用硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：3.5％MeOH/CHCl3)。

1-[[2′-[(N-苄基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-5-丁基-2-羟基甲基咪唑(25)：产率70％；¹H NMR(CDCl₃)7.66-6.82(m，14H)，5.24(s，2H)，4.96(s.2H)，4.81(s.2H)，2.47(t，J＝7.6Hz，2H)，1.57(p，J＝7.2Hz，2H)，1.38(h，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)。

1-[[2′-[(N-苄基)四唑-5-基]联苯-4-基]甲基]-2-羟基甲基苯并咪唑(29)：产率50％；mp 62-63℃；¹H NMR(CDCl₃)7.82-6.75(m，17H)，5.46(s，2H)，4.96(s，2H)，4.82(s，2H)。

移除2-氯-三苯基甲基的通用方法：在一定量的所需羟基甲基化的咪唑衍生物(20)或(21)(0.3mmol)中加入50％TFA的DCM溶液(0.8mL)和三乙基硅烷(0.05mL，0.3mmol)。在室温搅拌1小时后，反应混合物在真空下浓缩，且残余物从Et₂O中结晶，得到(22)和(23)。

5-丁基-2-羟基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸盐(22)：产率80％；mp 109-111℃；¹H NMR(CDCl₃)7.84-6.93(m，9H)，5.32(s，2H)，4.75(br，s，2H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，1.64(p，J＝7.2Hz，2H)，1.41(h，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。

5-甲基-2-羟基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸盐(23)：产率82％；mp 76-78℃；¹H NMR(CDCl₃)7.84-6.94(m，9H)，5.33(s，2H)，4.77(s，2H)，2.31(s，3H)。

移除苄基的通用方法：向所需化合物(25)或(29)(0.42mmol)在AcOH(3mL)中的溶液中加入10％钯/碳(0.06g)作为催化剂，并向溶液中鼓入氢气。在室温搅拌24小时后，过滤反应混合物以移除催化剂，且滤液在真空下浓缩。残余物在HPLC体系中纯化。对于产物(22)使用经60分钟的线性梯度20-80％B。对于产物(30)使用经60分钟的线性梯度20-50％B。

5-丁基-2-羟基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]咪唑的三氟乙酸盐(22)：产率75％；mp 109-111℃；¹H NMR(CDCl₃)7.84-6.93(m，9H)，5.32(s，2H)，4.75(br，s，2H)，2.59(t，J＝7.4Hz，2H)，1.64(p，J＝7.2Hz，2H)，1.41(h，J＝7.2Hz，2H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)。

2-羟基甲基-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]苯并咪唑的三氟乙酸盐(30)：产率72％；¹H NMR(DMSO-d₆)7.66-7.01(m，12H)，5.59(s，2H)，4.89(s，2H)。

一锅法合成1，5-二取代的咪唑

4个不同的步骤：三苯甲基化、烷基化、两个三苯甲基的脱三苯甲基化和选择性氯代三苯甲基化四唑，可以在如下的一锅反应中进行：将含N-1三苯甲基化的咪唑衍生物14、15、27的有机相(DCM)用5％NaHCO₃，H₂O洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将溴化衍生物10或11加入到干燥的含N-1三苯甲基咪唑的有机相中，使得在N-3位烷基化(14a、15a、14b、27a)。在同一锅中使用50％TFA的DCM溶液进行脱三苯甲基化。蒸发溶剂和TFA，得到油状物质(16、17、24、28)。将产物16和17溶于DCM中，然后加入DIPEA和氯代三苯甲基氯以选择性氯代三苯甲基化四唑部分。混合物用5％NaHCO₃和H₂O洗涤。最终咪唑烷基化产物18、19通过用快速柱色谱法纯化获得。

1.亲脂四唑三苯甲基氯衍生物6的合成

2的合成：将4(5)丁基咪唑(1)(10g，80.5mmol)，三乙胺(27.9ml，201.25mmol)，三苯基甲基氯(25.2g，88.5mmol)和无水二氯甲烷(200ml)混合，并在室温搅拌1小时。反应混合物用5％NaHCO₃和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，且残余物从乙醚中结晶，得到26.5g(90％)白色固体。

3的合成：将(2)(10g，27.2mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)联苯-2-基]四唑(16.6g，30mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液在室温搅拌72小时。混合物在真空下浓缩。用异丙基醚研磨粗产物得到25g的(3)，为灰白色固体。

4的合成：向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(50ml)中加入化合物(3)(25g，29.5mmol)和三乙基硅烷(9.4ml，59mmol)。所得混合物在室温搅拌1小时，在真空下浓缩。用乙醚研磨粗产物，得到8g的(4)(75％)，为灰白色固体。烷基化产物通过使用制备RP-HPLC纯化。

5的合成：向(4)(8g，22.3mmol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液中加入N，N′-二异丙基乙胺(9.5ml，55.8mmol)和2-氯三苯基甲基氯(7.7g，24.5mmol)。混合物在室温搅拌1小时，然后用5％柠檬酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到9.6g(68％)的(5)，为灰白色固体。

6的合成：将(5)(0.6g，0.94mmol)，N，N′-二异丙基乙胺(0.4ml，2.35mmol)和甲醛溶液(37％，0.25ml，3.3mmol)的混合物在Curtious管中于95℃加热16小时。冷却后，反应分配于水和氯仿中，且水相用氯仿萃取。有机萃取物用5％柠檬酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，且在真空中移除溶剂，得到黄色油状物。通过柱色谱法(洗脱液：96.5∶3.5氯仿/甲醇)，得到250mg(40％)的(6)，为灰白色固体。

7的合成：向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(1ml)中加入化合物(6)(250mg，0.37mmol)和三乙基硅烷(0.06ml，0.37mmol)。所得混合物在室温搅拌1小时，并在真空下浓缩，得到黄色油状物，将其从乙醚中结晶，得到115mg(80％)的(7)，为灰白色固体。

2.合成二烷基化的衍生物4

2的合成：将4(5)丁基咪唑(1)(10g，80.5mmol)，三乙胺(27.9ml，201.25mmol)，三苯基甲基氯(25.2g，88.5mmol)和无水二氯甲烷(200ml)混合，并在室温搅拌1小时。反应混合物用5％NaHCO₃和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，且残余物从乙醚中结晶，得到26.5g(90％)，为白色固体。

3的合成：将(2)(10g，27.2mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)联苯-2-基]四唑(33.2g，60mmol)在二氯甲烷(120ml)中的溶液在室温搅拌。72小时后，观察到形成二烷基化的产物(3)。在烷基化反应过程中，单烷基化的产物变为二烷基化的产物。混合物在真空下浓缩。用异丙基醚研磨粗产物，得到25g的(3)，为灰白色固体。

4的合成：向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(60ml)中加入化合物(3)(25g，23.2mmol)和三乙基硅烷(10ml，61mmol)。所得混合物于室温搅拌1小时，在真空下浓缩。用乙醚研磨粗产物，得到10.2g(74％)脱保护的二烷基化的产物(4)，为灰白色固体。烷基化产物的通过使用制备RP-HPLC纯化。

3.基于尿刊酸的AT1受体拮抗剂的合成

URO-1的合成：将尿刊酸(1)(10g，72.4mmol)，甲醇(50ml，1.24mol)和浓硫酸(2ml，36.7mmol)混合，并在回流温度搅拌24小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯，并用5％NaHCO₃和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓度，且残余物从石油醚中结晶，得到9.6g(92％)的白色固体。

URO-2的合成：将(2)(5g，32.9mmol)溶于甲醇中，并加入1.2g的催化剂Pd/碳。将混合物置于氢化设备中保持24小时以进行还原。过滤混合物，并在真空下浓缩，得到4.8g(95％)的黄色油状物。

URO-3的合成：将油状物(3)(3.9g，25.8mmol)，三乙胺(10.6ml，75.6mmol)，三苯基甲基氯(7.1g，25.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，并在室温搅拌1小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯，并用5％NaHCO₃和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩，残余物从异丙基醚中结晶，得到9.2g(90％)的白奶油色固体(4)。

URO-4的合成：将(4)(5g，12.6mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)联苯-2-基]四唑(7.03g，12.6mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液于室温氮气氛下搅拌72小时。混合物在真空下浓缩。用异丙基醚研磨粗产物，得到7.5g(59％)的三氟乙酸盐(5)，为灰白色固体。柱色谱法(洗脱液：97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到5.6g(50％)的(5)。

URO-5的合成：向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(30ml)中加入化合物(5)(3g，3.5mmol)和三乙基硅烷(3ml，19.6mmol)。所得混合物于室温搅拌1小时，并在真空下浓缩。用乙醚研磨粗产物，得到0.88g的(6)(65％)，为黄色油状物。通过柱色谱法(洗脱液：96.5∶3.5氯仿/甲醇)，得到650mg(47％)的(6)，为黄色油状物，加入N，N′-二异丙基乙胺(1.5ml，9mmol)和2-氯三苯基甲基氯(0.5g，1.8mmol)。混合物于室温搅拌1小时，然后用5％柠檬酸和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。通过柱色谱法(洗脱液：97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到0.82g(68％)的(7)，为灰白色固体。

4.URO-5的二烷基化衍生物的合成

URO-1的合成：将尿刊酸(10g，72.4mmol)，甲醇(50ml，1.24mol)和浓硫酸(2ml，36.7mmol)混合，并于回流温度搅拌24小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，并用5％NaHCO₃和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓度，且残余物从石油醚中结晶，得到9.6g(92％)的白色固体。

URO-2的合成：将(2)(5g，32.9mmol)溶于甲醇中，并加入1.2g的催化剂Pd/碳。将混合物置于氢化设备中保持24小时，以进行还原。过滤混合物，并在真空下浓缩，得到4.8g(95％)黄色油状物。

URO-3的合成：将油状物(3)(3.9g，25.8mmol)，三乙胺(10.6ml，75.6mmol)，三苯基甲基氯(7.1g，25.8mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，并在室温搅拌1小时。将反应混合物溶于乙酸乙酯中，并用5％NaHCO₃和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓度，且残余物从异丙基醚中结晶，得到9.2g(90％)白奶油色固体(4)。

DURO-4的二烷基化衍生物的合成：将(4)(5g，12.6mmol)和N-(三苯基甲基)-5-[4′-(溴甲基)联苯-2-基]四唑(14.06g，25.2mmol)在二氯甲烷(35ml)中的溶液于室温搅拌。72小时后，观察到形成二烷基化的产物(5)。烷基化反应过程中，单烷基化产物变为二烷基化产物。混合物在真空下浓缩。用异丙基醚研磨粗产物，得到7.8g(56％)的(5)，为黄色固体。通过柱色谱法(洗脱液：97.5∶2.5氯仿/甲醇)，得到6.9g(50％)的(5)。

DURO-5的二烷基化衍生物的合成：向50％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(45ml)中加入化合物(5)(4g，3.6mmol)和三乙基硅烷(4ml，26mmol)。所得混合物在室温搅拌1小时，并在真空下浓缩。用乙醚研磨粗产物，得到1.7g的(6)(75％)，为灰黄色固体。烷基化产物通过使用制备RP-HPLC纯化。

起始原料的新合成方法

1.4(5)-丁基咪唑(3)的合成：对于合成4(5)-丁基咪唑最初所选的方法总结于反应方程式6中。己醛(1)使用聚合物负载的溴化物溴化，且得到的溴化醛(2)不用进一步纯化直接使用。

该溴化试剂较贵，但避免了通常使用溴化物需要的繁杂的后处理。溴化醛(2)是稳定的，且易于通过蒸馏纯化。在高压釜中于液氨中与乙酸甲脒的环缩合反应中使用纯化的溴化醛(2)得到所需的咪唑(3)。如其所述，这两个初始步骤提供了对于任何大规模生产可接受的途径。

其它咪唑衍生物

反应方程式6

另一种制备4(5)-丁基咪唑的方法利用市售的4(5)-甲酰基咪唑作为起始原料。丁基可以通过简单的witting/氢化方法加入到5-位。4(5)甲酰基咪唑可以通过温和MnO₂氧化4(5)-羟基甲基咪唑(使用果糖作为起始原料方便地合成)得到(反应方程式7)。

反应方程式7

3.N-四唑基联苯基取代基(7)的合成：所需的苄基卤化物可以通过2种方法制备。腈(4)用三甲基锡叠氮化物(trimethyltin azide)处理得到甲锡烷基(starunyl)四唑衍生物(5)。其常规地转化为三苯甲基衍生物(6)，其用N-溴代琥珀酰亚胺溴化得到卤化物(7)(反应方程式8)。

反应方程式8

或者，将对甲苯基氯(8)转化为酰胺(9)，并用TMSN₃/PPh₃/DEAD处理得到保护的四唑(10)。(10)至(7)的转化如前所述(反应方程式9)。

反应方程式9

体内和体外检测

申请人已经在[Onassis 30 Cardiac Institute]中使用麻醉的兔建立了体内测试，使我们用于评估相关功效。这使得待选择的活性最好的化合物用于进一步评估。

该测试是常规测试，且构成检测AII拮抗剂活性的常规方法。因此，我们评估了体内活性，其使得我们在其它实验(例如，体外实验)中进一步评估活性最好和最适宜的化合物用于进一步评估。对于体内最有效的化合物(所有具有羟基甲基，其已知为最优化亲和力和活性)进行体外实验。没有-CH₂OH基团化合物的体内活性较差，且没有检测体外活性。

用于生物实验的材料和方法

体内实验：在根据之前描述的方法^46，47的研究中使用成年血压正常的雄性新西兰白兔(体重为2.5至3.3kg)。简言之，用戊巴比妥(30mg/kg)麻醉动物，插管并利用小动物的呼吸器(MD Industries，Mobile，Al，USA)机械通入100％氧气。潮气量(tidal volume)为15ml，并调节速率使得血液气体在正常范围内。插入2根聚乙烯导管，一根在颈动脉中，用于通过连接多通道记录仪的传感器(Nihon-Kohden，Model 6000，Japan)连续监测血压，且另一根在颈静脉中，用于给药通过将血管紧张素II(AII)(Hypertensin，CIBA)稀释到5％葡萄糖中的溶液(终浓度为5g/ml)。根据之前的测试，该兔通过注射泵(Harvard Apparatus Pump 22，Harvard Apparatus，Natick.MA，USA)以恒定速率0.2ml/分钟(1g/分钟)输注血管紧张素诱导次最大(submaximal)血管紧张素II-依赖性高血压。每种化合物(包括氯沙坦)首先用0.05ml的DMSO溶解，然后稀释到葡萄糖5％中，终浓度为2mg/mL。建立高血压后5分钟，通过耳静脉2次累积IV推注每种化合物(2和3.5mol)，间隔20分钟。第二次推注后检测血压20分钟，然后停止输注血管紧张素，并再记录血压20分钟，直到实验结束。在相同实验模型中使用推注相同剂量的氯沙坦，作为阳性对照。

体外结合实验：结合缓冲液包含20nM Tris-HCl，100mM NaCl，5mMMgCl₂，并调节pH＝7.4。对于结合研究，在缓冲液中加入0.1％BSA。在实验之间将缓冲液存储于4℃。用于实验的5种药物的浓度为范围为10^-5-10^-9，十倍稀释，且一式三份。所有药物为DMSO溶解的，且当稀释时DMSO浓度不超过1％v/v。对于实验所用的放射性配体为[¹²⁵I]Sar¹，Ile⁸-血管紧张素II，一种适合AT1和AT2受体的非特异性肽。整个过程中保持放射性配体的恒定浓度为0.1nM(40000cpm)。总体结合定义为在没有竞争性化合物时的结合。非特异性结合，在10^-5M氯沙坦存在下为约300cpm。使用两种膜用于结合实验。含有人AT1的膜购自PerkinElmer Life Sciences，Inc.，Boston，MA，USA，且含有AT1或AT2受体的膜由A.Balmforth教授，Biomedical Sciences，University of Leeds友情提供。在每个结合测试中使用23.5μg的膜蛋白。结合测试包括：25μL放射性配体，25μL检测化合物或缓冲液，和50μL膜样品。培养于室温进行至少1.5小时。使用Brandel Cell Harvester在GF/B过滤器(预先浸泡在1％v/v聚乙亚胺中)上收集样品并用冷却的结合缓冲液洗涤。在Packard Rias Star 5405γ计数器上检测过滤器上保留的放射活性。完整细胞的结合测试在与以上给出的类似方式进行(除了所用的缓冲液通过加入(incubation)150mM NaCl调节为等渗)。105细胞在50μl缓冲液中代替膜的使用。过滤器的洗涤也使用等渗缓冲液进行。

2.生物学方法

体内研究

这些化合物的抗高血压效果和效力程度在通过输注AII产生高血压的麻醉的兔中检测。所有化合物在剂量2和3.5mol具有剂量依赖AII拮抗作用，效力顺序为22，20，15，18，23，21，30，29。

对于体内效力将化合物如下分组：4位具有羟基亚甲基的化合物22(游离四唑)，20(四唑被三苯甲基保护)，25(四唑被苄基保护)在该测试中是最有效的抗高血压试剂。它们的体内功效顺序为20＞25，这表明了在体内环境中可能的脱保护形成游离四唑的顺序，这解释了观察到的功效的不同。氯代三苯甲基是在酸环境中容易去除的酸敏感性基团(Barlos等人^34-37)，而苄基是较稳定的保护基，其虽然更困难但也可以在体内测试的化学和酶环境中被去除形成游离四唑。化合物18(四唑被氯代三苯甲基保护，且在4位没有羟基甲基)与20和25相比功效较差，因为其没有羟基甲基，而在氯沙坦中该基团被代谢形成羧酸根提供更高的功效。在2位具有羟基甲基的化合物23(甲基代替丁基，游离四唑)和21(甲基，四唑被氯代三苯甲基保护)的功效较差，表明烷基的长度(丁基vs甲基)对于最大化活性起着重要的作用。化合物30(稠合的苯并咪唑，游离四唑)和具有羟基甲基的21(稠合的苯并咪唑，四唑被氯代三苯甲基保护)的活性最低，表明对于更高的亲和力和活性需要富电子的咪唑环连接给电子丁基及其诱导效应，而不是稠合的苯并咪唑部分。

体外结合研究

从体内研究来看，表明类似物22和20对于进一步研究是最有希望的。两个分子之间唯一的不同在于22在其结构中没有保护性Cltr基团。结合实验利用两种不同来源的含AT1受体的膜制品、一种含AT2受体的膜制品和细胞培养物进行，以检测处于研究中的分子的特异性，并将它们的结合效果与它们在体内观察到的活性进行比较。将含有AT1受体的膜和细胞培养物的实验重复三次且一式三份检测显示相同的结果。发现化合物22对于AT1受体具有高亲和力，其为氯沙坦的亲和力的～1/3(IC₅₀值分别为53.8±6.4nM和16.4±1.6nM)。化合物20对于AT1受体的亲和力低很多(IC₅₀值为～10M)。这可能归因于20由于庞大的氯代三苯甲基部分产生的亲脂特性。实验在DMSO溶液中进行，且因此在进入膜之前20可能不会在水性环境的屏障中广泛分布。为了证实这些分子(如氯沙坦)对于AT2受体没有结合亲和力，在仅含这种受体的双层膜中进行实验。初步实验表明新的衍生物对于与AT2受体结合的[¹²⁵I]Sar¹，Ile⁸-血管紧张素II没有任何竞争性。因此，这些分子与原型氯沙坦明显具有相似的结合和生物特性。

透皮给药

将有意识的兔通过输注血管紧张素II导致高血压。将15mg的本发明的亲脂血管紧张素II受体阻断剂化合物20(或其二烷基化的对应物)与凡士林的混合物施加到裸露的皮肤上。血压降低20mmHg，保持2个小时。

NMR和计算机分析方法

所选化合物的说明

22的确认和构象特性：在我们的研究中合成的活性最好的合成类似物22的¹H NMR谱的峰确认通过将1D¹H NMR积分结果与2D DQF-COSY和ROESY实验得到的结果结合而获得。ROEs表现出22的构象特性，总结为：H7-H11，H6-H11和H7-H13/17。H8-H10与联苯基体系的芳香环之间没有ROE表明22的丁基链在空间上与联苯基体系的环不接近，如在氯沙坦中观察到的那样。对于22在限制条件下使用Monte Carlo和Dynamics实验得到随机构象异构体。根据所产生的一些簇集，仅有2个构象异构体与NOE数据相符。这2个构象异构体的差别仅在于咪唑-四唑取向关系不同。在第一个能量较低的构象异构体中，2个芳香环的关系为反式，而在第二个构象异构体中它们为顺式。

22与Sarmesin的C-末端部分的叠合：使用下述匹配方法将2个构象异构体与Sarmesin的C-末端部分叠合：(i)22的咪唑环与相应的His⁶的咪唑；(ii)22的正丁基链与Sarmesin的Ile⁵碳链；(iii)22的四唑与Sarmesin的电子等排的Phe⁸的羧酸根；(iv)22的羟基甲基与Sarmesin的Tyr⁴的酚羟基，和(v)22间隔基苯环与sarmesin的Pro⁷的吡咯烷基。感兴趣地是，22模拟了与氯沙坦相似的Sarmesin中围绕Pro⁷形成的翻转²⁹。构象异构体I表现出更高的叠合，匹配基团的RMS为1.8。22与氯沙坦的叠合能力可以解释其较高的生物活性。该模型能够使我们进一步研究血管紧张素II药效团的空间特性，并设计和合成非肽氯沙坦类似物。对于活性的重要特征是存在至少一个负电荷(由羧酸根提供)。事实上，氯沙坦的抗高血压活性很大，这是由于长效的代谢产物(EXP 3174)，其在体内由于羟基甲基转化为羧酸根而产生，分子特征也符合AT1拮抗剂依普罗沙坦和缬沙坦。因此，设计新衍生物的原理基于通过之前公开报导的叠合研究最佳化丁基链对于sarmesin中Ile⁵的异丙基的拟似性，在4为丁基被烷基酯或烷基羧基替换(substitution)，以及二烷基化咪唑环以增加负电荷。为了实现该目的，修饰咪唑环中的取代，且烷基链位于与氯沙坦咪唑环的相应取代基的不同位置。

结论

总之，本发明提供了新的、新颖的和一般性合成关键1，5-二取代的咪唑中间体的方法，该中间体能够用于合成基于咪唑的AII受体拮抗剂。氯沙坦中丁基和羟基甲基取代基的互换得到较高活性的类似物。合成是区域选择性的、便利的和高产率的，使其成为经济有效的方法。该便利的方法使得方便地引入带有所需药效团的烷基化试剂，其为设计和合成对于不同药物用途有效的物质。而且，本发明使得其它4(5)取代的咪唑能够烷基化，例如在5位具有羧基或酯基的尿刊酸，这对于增加负电荷以及对于受体的亲和力是需要的。本发明还提供了二烷基化的4(5)烷基咪唑或4(5)酸/酯咪唑或稠合的苯并咪唑，进一步增加了对于更好的亲和力所需的负电荷。最后，本发明提供了将所有上述物质转化为透皮给药所需的亲脂形式的转化。

本发明中提供了2步顺序(N-3三苯甲基化，N-1烷基化)，用于在用联苯基或苯基四唑烷基化后，区域选择地、高产率地合成关键中间体1，5-二取代的咪唑。用Trt，Cl-Trt，苄基适当地保护四唑，且随后羟基甲基化提供了亲脂性前药物质，其通过透皮给药长时间高活性地治疗高血压和心血管疾病。而且，提供了简单的2步顺序用于合成用于透皮给药的亲脂性1，3二取代的咪唑。

总之，本发明公开了血管紧张素II的新的强效的亲脂性非肽拟似物，其基于4(5)烷基咪唑、尿刊酸或稠合的苯并咪唑，其通过透皮给药用于治疗高血压和心血管疾病。

本发明的多种修改和变体对于本领域技术人员将是明显的，且没有背离本发明的范围和精神。虽然本发明已经通过具体的优选的实施方案进行描述，但是应该理解所要求的本发明不应不适当地限定为这些具体的实施方案。事实上，对于进行本发明所述的方式的多种改变对于相关领域技术人员是显而易见的，且包括在本发明的范围内。

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Claims

1.式I化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；

W₁和W₂各自独立地为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基或单苯基；

Z为四唑基或COO-；

E为阴离子。

2.权利要求1的化合物，其中阴离子E^-为卤离子。

3.权利要求2的化合物，其中所述卤离子为Br^-。

4.前述权利要求中任一项的化合物，其中W₁＝W₂。

5.前述权利要求中任一项的化合物，其中W₁为

6.权利要求1-4中任一项的化合物，其中W₁为

7.前述权利要求中任一项的化合物，其中n为1。

8.前述权利要求中任一项的化合物，其中Y为H、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂OEt、CH₂SH、CH₂SMe、卤素或CH₂SEt。

9.前述权利要求中任一项的化合物，其中R为H、F、Br、I或Cl。

10.前述权利要求中任一项的化合物，其中Z₁为H、三苯甲基、卤代三苯甲基、二苯甲基或苄基。

11.前述权利要求中任一项的化合物，其中X为CH＝CH-COOR¹、CH₂CH₂COOR¹或COOR¹。

12.前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹为H或烷基。

13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中X为^tBu，且Z₁为卤代三苯甲基、苄基或CHPh₂。

14.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式M化合物

式M

其中：

X为CH＝CH-COOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如权利要求1所定义。

15.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式N化合物

式N

其中：

X为CH₂CH₂COOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如权利要求1所定义。

16.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式O化合物

式O

其中：

X为CH＝CHCOOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如权利要求1所定义。

17.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式P化合物

其中：

式P

其中：

X为CH₂CH₂COOMe；

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如权利要求1所定义。

18.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式Q化合物

式Q

其中：

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如权利要求1所定义。

19.权利要求1的化合物，其中所述化合物为式R化合物

式R

其中：

R为H或卤素；

Z₁为H、三苯甲基、2-氯三苯甲基或苄基；且

Y如权利要求1所定义。

20.式II或式III的化合物，或其可药用盐

其中

R为H、卤素；

X为烯基、-(CH₂)_vCOOR¹或CH＝CH-(CH₂)_vCOOR¹，其中v为0-10；或

R和X连接从而形成稠合的苯并咪唑体系；或

W₁为-(CH₂)_n-K-Z-Z₁，其中n为1-5；

K为联苯基或单苯基；

Z为四唑基或COO-；且

21.权利要求20的化合物，其中W₂为

22.权利要求20的化合物，其中W₂为

23.权利要求20-22中任一项的化合物，其中n为1。

24.权利要求20-23中任一项的化合物，其中Y为H、CH₂OH、CH₂OMe、CH₂OEt、CH₂SH、CH₂SMe、COOH或卤素或CH₂SEt。

25.权利要求20-24中任一项的化合物，其中R为H、Br、F、I或Cl。

26.权利要求20-25中任一项的化合物，其中Z₁为H、三苯甲基、卤代三苯甲基、二苯甲基或苄基。

27.权利要求20-26中任一项的化合物，其中X为CH＝CH-COOR¹、CH₂CH₂COOR¹或COOR¹。

28.权利要求20-27中任一项的化合物，其中R¹为H、Me或Et。

29.权利要求20的化合物，其中所述化合物为式A化合物

式A

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H、氯代三苯甲基、苄基或三苯甲基；

Y如权利要求20所定义。

30.权利要求20的化合物，其中所述化合物为式B化合物

式B

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如权利要求20所定义。

31.权利要求20的化合物，其中所述化合物为式C化合物

式C

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H、氯代三苯甲基、苄基或三苯甲基；

Y如权利要求20所定义。

32.权利要求20的化合物，其中所述化合物为式D化合物

式D

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如权利要求20所定义。

33.权利要求20的化合物，其中所述化合物为式E化合物

式E

其中：

R＝H或卤素；

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如权利要求20所定义。

34.权利要求20的化合物，其中所述化合物为式F化合物

式F

其中：

R＝H或卤素

R¹＝H、CH₃或-CH₂CH₃；

Z₁＝H或三苯甲基；

Y如权利要求20所定义。

35.药物组合物，其包含权利要求1-34中任一项所定义的化合物或其可药用盐，以及可药用稀释剂、赋形剂或载体。

36.权利要求35的药物组合物，其为透皮贴片的形式。

37.权利要求1-34中任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗高血压或心血管疾病的药物中的用途。

38.权利要求37的用途，其中所述药物为适于局部或透皮给药的形式。

39.权利要求38的用途，其中所述药物为透皮贴片的形式。

40.权利要求37的用途，其中所述药物为适于口服、静脉内或皮下给药的形式。

41.一种在受试者中治疗高血压或心血管疾病的方法，所述方法包括向受试者给药治疗有效量的权利要求1-34中任一项的化合物或其可药用盐。

42.权利要求41的方法，其中透皮、皮下或静脉内给药所述化合物。

43.权利要求42的方法，其中通过透皮贴片的形式透皮给药所述化合物。

44.权利要求41-43中任一项的方法，其中所述受试者为人。

45.一种制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(i)式III化合物与三苯甲基氯反应，得到式IIIa化合物；

(ii)所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z-Z₁反应，得到式IV化合物；

(iii)将所述式IV化合物转化为式I化合物。

46.权利要求45的方法，其中步骤(ii)包括将所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁反应，其中Z′为四唑基且Z′₁为三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基或CH(Ph)₂，得到式IVa化合物

以及将所述式IVa化合物转化为式I化合物。

47.权利要求46的方法，其中Z′₁为三苯甲基或苄基。

48.权利要求45的方法，其中步骤(ii)在碳酸钾存在下，且Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁与化合物IIIa的比例为至少3∶1的条件下进行。

49.权利要求45的方法，其中步骤(iii)包括下述步骤：

(iii)(a)将所述式IVa化合物转化为式IVb化合物；

(iii)(b)用2-氯三苯甲基氯处理所述式IVb化合物得到式IVc化合物；

(iii)(c)将所述式IVc化合物转化为式I化合物。

50.权利要求49的方法，其中步骤(iii)(c)包括用甲醛处理所述式IVc化合物，得到式I化合物，其中Y为CH₂OH。

51.一种制备如权利要求20中所定义的式II化合物的方法，所述方法包括下述步骤：

(i)将式III化合物与三苯甲基氯反应，得到式IIIa化合物；

(ii)将所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z-Z₁反应得到式V化合物；

(iii)将所述式V化合物转化为式VI化合物；

(iv)将所述式VI化合物转化为式II化合物。

52.权利要求51的方法，其中步骤(ii)包括使所述式IIIa化合物与Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁反应，其中Z′为四唑基且Z′₁为三苯甲基、氯代三苯甲基、苄基或CH(Ph)₂，得到式Va化合物，

53.权利要求52的方法，其中Z′₁为三苯甲基。

54.权利要求52的方法，其中Z′₁为苄基。

55.权利要求52的方法，其中步骤(ii)在碳酸钾存在下，且Br-(CH₂)_n-K-Z′-Z′₁与化合物IIIa的比例为约1∶1的条件下进行。

56.权利要求52的方法，其中步骤(iv)包括下述步骤：

(iv)(a)将所述式VIa化合物转化为式VIb化合物；

(iv)(b)用2-氯三苯甲基氯处理所述式VIb化合物得到式VIc化合物；

(iv)(c)将所述式VIc化合物转化为式II化合物。

57.权利要求56的方法，其中步骤(iv)(c)包括用甲醛处理所述式VIc化合物，得到式I化合物，其中Y为CH₂OH。

58.权利要求44的方法，其中步骤(ii)和(iii)以一锅法进行。

59.权利要求1-34中任一项中所定义的化合物，其用于医药。

60.权利要求1-34中任一项中所定义的化合物，其用于治疗高血压或心血管疾病。