DE69309280T2 - Imidazoläther mit a ii antagonistischer wirkung - Google Patents

Imidazoläther mit a ii antagonistischer wirkung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Imidazolether und -thioether mit A-II-Antagonisten-Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung als therapeutische Mittel.
  • Das Renin-Angiotensin-System (RAS) ist eine proteolytische Kette, die eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks spielt und offensichtlich beim Beginn und der Beibehaltung einiger cardiovaskulärer Störungen, wie Bluthochdruck und Herzdekompensation, eine Rolle spielt.
  • Das Octapeptidhormon Angiotensin II (A II), das Endprodukt von RAS, bildet sich hauptsächlich in dem Blut nach dem Abbau von Angiotensin I, der durch das ACE-Enzym erfolgt, welches im Endothelium der Blutgefäße, der Lungen, der Niere und vieler anderer Organe lokalisiert ist. Ein solches Hormon übt eine starke vasokonstriktorische Wirkung auf Arterien, bedingt durch seine Wechselwirkung mit spezifischen Rezeptoren, die an der Zellmembran lokalisiert sind, aus.
  • Einer der möglichen Wege RAS zu kontrollieren, ist der A- II-Antagonismus auf Rezeptorebene. Es ist bekannt, daß einige Peptidanaloge von A II (beispielsweise Saralasin, Sarmesin) die Wechselwirkungen des Hormons kompetitiv blockieren, jedoch ist ihre Verwendung sowohl experimentell als auch klinisch durch die partielle Agonisten-Aktivität und durch das Fehlen der Aktivität bei oraler Verabreichung beschränkt.
  • Kürzlich wurde über eine Reihe von Derivaten berichtet, die nicht Peptidstruktur besitzen und die II-Antagonisten- Aktivität aufweisen.
  • Beispiele dieser Verbindungen werden beschrieben in EP 253 310, EP 324 377, EP 424 317, EP 419 048, EP 446 062, EP 403 159, EP 427 463, EP 434 249 und in den Papieren von J.V. Duncia et al., J. Med. Chem. 33, 1312, (1990), 33, 1330 (1990), 34, 2525 (1919); J. Weinstock et al., J. Med. Chem. 34, 1514 (1991); A.P. Thomas et al., J. Med. Chem., 35, 877 (1992); D. Middlemiss et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1, 711 (1991).
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Imidazolderivate mit einer Aryl(heteroaryl)oxy(thio)alkyl- oder Aryl(heteroaryl)alkoxy(alkylthio)alkyl-Gruppierung in der 5-Stellung.
  • Diese neuen Verbindungen besitzen A-II-Antagonisteneigenschaften und können daher bei verschiedenen cardiovaskulären Störungen, wie Bluthochdruck, akuten und chronischen Herzdekompensationen, intraocularem Überdruck und bei einigen Nierenkrankheiten verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (I):
  • worin:
  • E O oder S bedeutet;
  • R C&sub1;-C&sub5;-geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl bedeutet;
  • X H, F, Cl, Br, I, CF&sub3; bedeutet;
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet;
  • m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
  • A ausgewählt wird aus Phenyl-, Thiophen-, Furan- und Pyridinringen und B ausgewählt wird aus Phenyl, Furan, Oxazol, Isoxazol, Furazan, Furodiazol, Thiophen, Thiazol, 1,3,4- Thiadiazol, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazolen und Tetrazolen, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, dies sind 5- oder 6-gliedrige aromatische carbocyclische Ringe, die gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt aus N, O, S enthalten, und Substituenten R&sub1;, R&sub2; bzw. R&sub3; tragen können, bedeuten;
  • R&sub1; Wasserstoff, Halogen, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl, eine Sulfonsäuregruppe oder eine Tetrazolgruppe der Formel
  • worin R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeuten kann;
  • R&sub2; Wasserstoff oder eine COOR&sub4;-Gruppe (worin R&sub4; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeutet), CN, SO&sub3;H, PO&sub3;H oder eine Tetrazolgruppe bedeutet;
  • R&sub3; Wasserstoff oder eine Gruppierung der Formel II
  • B'(R'&sub2;,R'&sub3;) (II)
  • bedeutet, worin:
  • B', R'&sub2; die gleichen Bedeutungen besitzen, wie sie oben für B und R&sub2; angegeben wurden; R'&sub3; H bedeutet;
  • mit der Maßgabe, daß wenn A Phenyl ist, sich R&sub1; von H unterscheidet.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Salze der Verbindungen der Formel I mit organischen und anorganischen Säuren und Basen. Diese Salze umfassen die Ammoniumsalze, Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, die Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium und Magnesium, die Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, N-Methyl-D- glucamin, die Salze mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin und ähnliche. Die Salze mit organischen und anorganischen Säuren umfassen Salze mit Chlorwasserstoff-, Kohlenwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Toluolsulfon-, Malein-, Fumar-, Kampfersulfonsäuren und ähnliche.
  • Beispiele von C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl; bevorzugt ist Butyl.
  • Beispiele von C&sub2;-C&sub5;-Alkenylgruppen sind Vinyl, Allyl, Isoprenyl, 2-Butenyl, 3-Pentenyl.
  • Beispiele von C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylgruppen sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin A(R&sub1;) einen Aryl- oder Heteroarylring, ausgewählt aus Phenyl, Thiophen, Furan und Pyridin, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Hydroxyl-, Carboxyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl- oder Tetrazolgruppe bedeutet.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin A(R&sub1;) einen Aryl- oder Heteroarylring, ausgewählt aus Phenyl, Thiophen, Furan und Pyridin, gegebenenfalls substituiert mit einem Halogenatom, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, einer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-, Hydroxyl-, Carboxyl-, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl- oder Tetrazolgruppe bedeutet, und R&sub2; Wasserstoff oder eine COOR&sub4;-Gruppe bedeutet, worin R&sub4; die oben gegebene Definition besitzt; R&sub3; Wasserstoff oder einen Aryl- oder Heteroarylring, ausgewählt aus Phenyl, Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol gegebenenfalls substituiert mit einer Carboxyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Tetrazolgruppe bedeutet; n 1 oder 2 bedeutet; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die folgenden:
  • 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(3- carboxythien-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(3-carboxythien-2-yl)methoxymethyl)-4-chlor-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl)-methyl]-1H- imidazol
  • 2-Butyl-5-[(3-carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl-4-chlor-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]-methyl]-1H- imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(pyridin-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-(2-pyridyloxymethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(3- carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(2- carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(4- carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(2- carboxyphenoxy)methyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-1-[[2-(2-carboxyphenyl)thien-5-yl]methyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-1-[[4-(2-carboxyfuran-3-yl)phenyl]methyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl)-1-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(2-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylfuran-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylthien-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wie in dem Schema I, in dem drei mögliche Verfahren (A, B und C) beschrieben werden, hergestellt werden. SCHEMA I
  • Gemäß dem Verfahren A werden 5-Hydroxyalkyl- oder 5-Mercaptoalkylimidazole der allgemeinen Formel (III), worin B, E, R, R&sub3;, X, n die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und worin R&sub2; CN, COOR&sub4; (worin R&sub4; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeutet), oder eine geeignet geschützte Tetrazol-, Sulfonsäure- oder Phosphorsäuregruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
  • Y-(CH&sub2;)m-A(R&sub1;) (IV)
  • worin Y Halogen, Tosyl, Mesyl bedeutet und m, A, R&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt. Die Reaktion wird geeigneterweise in Anwesenheit von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden oder -hydriden, unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel, wie THF, DMF etc. oder Gemischen aprotischer Lösungsmittel und Wasser, wenn im Phasenübergang gearbeitet wird, durchgeführt.
  • Bei dem Verfahren B können die Verbindungen (I) ebenfalls aus geeigneten Imidazolen der allgemeinen Formel (V) durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
  • A(R&sub1;)-(CH&sub2;)m-EH (VI)
  • worin A, R&sub1;, m, E die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, in Anwesenheit von Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -hydriden, unter Verwendung geeigneter Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Alternativ können gemäß dem Verfahren C die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel (VII) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in geeigneten Lösungsmitteln bei den bereits beschriebenen Bedingungen hergestellt werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erhalten werden, worin R, X, n, E, m, A, R&sub1; die oben gegebenen Bedeutungen besitzen.
  • Die darauffolgende Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
  • Y-CH&sub2;-B(R&sub2;,R&sub3;) (VIII)
  • worin B, R&sub2;, R&sub3;, Y die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, ergibt die Verbindungen der Formel (I) im Gemisch mit den entsprechenden Regioisomeren, die leicht durch chromatographische Verfahren oder Kristallisation gewonnen werden können.
  • Die Herstellung von Verbindungen, worin R&sub1; oder R&sub2; unabhängig Carboxyl- oder Tetrazolgruppen bedeuten, kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Wenn R&sub1; oder R&sub2; eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, kann die Verbindung (I) einer sauren (mit Chlorwasserstoff-, Trifluoressig-, Ameisen-, Essigsäuren in protischen Lösungsmitteln, wie Wasser-niedrig-Alkohol-Gemischen, oder in aprotischen Lösungsmitteln, wie CH&sub2;Cl&sub2;, Dioxan) oder alkalischen Hydrolyse (mit Alkalihydroxiden in Wasser-Niedrigalkohol-Gemischen bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 80ºC) unterworfen werden.
  • Wenn R&sub1; oder R&sub2; eine CN-Gruppe bedeutet, kann diese durch Behandlung mit starken Säuren oder Basen, bevorzugt mit 1:1-Gemischen aus wässriger Chlorwasserstoffsäure und Eisessig bei Rückflußbedingungen oder mit NaOH in Ethylalkohol oder Ethylenglykol bei einer Temperatur im Bereich von 20ºC bis zur Rückflußtemperatur unterworfen werden.
  • Die CN-Gruppe kann in das entsprechende Tetrazolderivat durch Behandlung mit NaN&sub3; und NH&sub4;Cl in DMF bei Temperaturen im Bereich von 30 bis 120ºC oder besser durch 1,3-dipolare Cycloaddition von Trialkyl- oder Triarylzinnaziden in Lösungsmitteln, wie Toluol oder Xylol, bei Temperaturen im Bereich zwischen 110 und 130ºC umgewandelt werden.
  • Wenn R&sub2; eine Tetrazolgruppe, die mit einer Triphenylmethylgruppe geschützt ist, bedeutet, kann die letztere durch Behandlung mit Essig-, Trifluoressig- oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Hydrogenolyse entfernt werden.
  • Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (IV) und (VI), die bei den Veretherungsreaktionen verwendet werden, werden nach Verfahren, wie sie aus der Literatur bekannt sind, hergestellt. Beispielsweise werden Derivate (IV), worin A den Furan- oder Thiophenring bedeutet, R&sub1; COOCH&sub3; bedeutet, Y Brom bedeutet und m = 1 bedeutet, durch Veresterung der entsprechenden 3-Carboxy-2-methylfurane, die gemäß dem Verfahren, welches von D. W. Knight et al., in J. Chem. Soc. (1983) 791-794 beschrieben wurde, erhalten wurden, und anschließender Halogenierung mit Bromsuccinimid hergestellt.
  • Die substituierten Imidazolderivate der allgemeinen Formel (III) und (V)
  • können durch Alkylierung der Imidazole der Formel (IX)
  • worin Z eine EH-Gruppe oder eine CHO-Gruppe bedeutet,
  • mit einer Verbindung der Formel (VIII) und möglicherweise darauffolgende Umwandlung der Gruppe Z in eine Gruppe Y hergestellt werden. Die Reaktion kann mit den Imidazolderivaten in Form der Natrium- oder Kaliumsalze in einem aprotischen Lösungsmittel, wie DMF oder DMSO, hergestellt werden. Das Imidazolsalz kann entweder durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumalkoxid in einem alkoholischen oder aprotischen Lösungsmittel wie DMF oder in situ in Anwesenheit einer Base, wie Na&sub2;CO&sub3; in DMF, hergestellt werden. Diese Alkylierungsreaktionen ergeben Gemische der 2 Regioisomeren, da die Alkylierung an beiden Imidazolstickstoffatomen stattfinden kann. Die Regioisomeren werden leicht durch chromatographische Verfahren oder durch Kristallisation getrennt. Wenn die Alkylierung an den entsprechenden 4-Chlor-5-formylimidazolen durchgeführt wird, wird hauptsächlich das Regioisomere, das an dem Stickstoffatom benachbart zu der Aldehydgruppe alkyliert ist, erhalten. Die Reduktion des letzteren mit NaBH&sub4; oder analogen Reagentien und die mögliche Umwandlung in Halogenide, Tosylderivate oder Thiole, ergibt Verbindungen der Formel (III) und (V).
  • Die Imidazolverbindungen der Formel (IX) werden nach Verfahren erhalten, die in der Literatur bekannt sind, beispielsweise durch Umsetzung geeigneter Imidate mit Dihydroxyketonen in flüssigem Ammoniak, wie es von P. Dziurion et al. in Archiv. Pharmaz. 307 470-473 (1974) beschrieben wird. Die Halogenierung des Imidazolrings wird unter Verwendung von N-Halogensuccinimid in Lösungsmitteln, wie Dioxan, THF oder 2-Methoxyethanol, durchgeführt.
  • Die Biphenyl- oder Heteroarylphenylderivate der allgemeinen Formel (VIII) können entweder durch Biarylkupplung in Anwesenheit von Kupfer gemäß den Verfahren, wie sie in der Literatur beschrieben werden (vergleiche beispielsweise P. Fanta/Synthesis (1974) 9-21) oder durch Einwirkung von Aryl-Grignard-Verbindungen auf 2-Methoxyphenyloxazoline gemäß dem Verfahren, wie es von A. Meyers et al. in J. Org. Chem. 43, 1372-1379 beschrieben wird, hergestellt werden. Alternativ können die Derivate der allgemeinen Formel (VIII) durch Biarylkupplung katalysiert durch Ni- oder Pd-Komplexe, wie von E. Negishi et al in Org. Synt. (1987) 67-74, beschrieben, durch Kupplung von Arylborsäuren mit Aryltriflaten katalysiert durch Pd-Komplexe, wie von V. Snieckus et al. in Tetr. Lett. 31 1665-1668 (1990) beschrieben, oder durch Kondensation von Aryl- oder Heteroarylcupraten mit Halogenarylen, wie von H. Nilsson et al. in Acta Chem. Scand. 24, 2379 (1970) beschrieben, hergestellt werden. Bei der Herstellung der Furan- und Pyrrolringe können Verfahren zur Cyclisierung von -Diketonen oder geschützten β-Epoxyaldehyden verwendet werden (beispielsweise das Verfahren von D. M. Burness J.O.C. 21, (1956), 102), wogegen die üblichen Cyclisierungen von α- Halogen-β-ketoestern mit Thioamidoderivaten für die Synthese von Thiazolderivaten verwendet wurden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Antagonisten auf A-II-Rezeptorebene.
  • Für die Charakterisierung und Bewertung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro-Tests (wie die Inhibierung der A-II-induzierten Kontraktion in der Kaninchenaorta und die Verdrängung von ¹²&sup5;I-Sar¹-Ile&sup8;- AT II oder [³H] AT II im Rattennebennierenkortex) und in vivo-Tests (die Inhibierung der A-II-induzierten Pressorantwort in der Ganglien-blockierten normotensiven Ratte) ausgewählt. Es wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei den obigen Tests eine bemerkenswerte Aktivität zeigen; beispielsweise zeigte eine Reihe von Verbindungen bei den in vitro-Tests pA&sub2;-Werte, die höher waren als 6,5, wohingegen sie einen Ki < 1 µM im Rezeptorbindungstest aufwiesen.
  • Beispielsweise zeigt die Verbindung 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- 1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol (Bsp. 18) Ki = 4,4 nM und pA&sub2; = 9,7, während 2-Butyl-5-[(3-carboxyfuran-2- yl)methoxymethyl]-4-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'- biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol (Bsp. 18) Ki = 3,2 nM und pA&sub2; = 8,9 zeigt.
  • Die Verbindungen (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon können in pharmazeutischen Zubereitungen alleine oder im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien für die orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Stärke, Lactose, Glucose, Gummi arabicum, Stearinsäure und ähnliche. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie als Tabletten, Kapseln oder Suppositorien oder in flüssiger Form, wie als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
  • Werden sie parenteral verabreicht, können die pharmazeutischen Zubereitungen ebenfalls in Form steriler Lösungen vorliegen.
  • Die Verbindungen (I) können in Dosiseinheiten im Bereich von 1 bis 100 mg an Patienten verabreicht werden, die an Herz- und vaskulären Störungen, wie Überdruck, akuter und chronischer Herzdekompensation, intraocularem Überdruck leiden. Sie können jedoch ebenfalls bei anderen Störungen, wie sekundärem Hyperaldosteronismus, Lungenüberdruck, Nierenkrankheiten (Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie) oder bei vaskulären Störungen (Hemicrania, Raynaud's Krankheit) verwendet werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert; die Identität der Substanzen wurde mittels Elementaranalyse (C, H, N) und IR, UV, NMR (200 MHz) und Massenspektroskopie nachgewiesen. Die Flashchromatographie (FC) wurden an Silicagel gemäß den Verfahren von W. C. Still, J. Org. Chem. 43, 2923 (1978), durchgeführt.
    • Beispiel 1 Methyl-2-(5-methylthien-2-yl)benzoat
  • Eine Lösung aus 9,8 g 2-Methylthiophen in 100 ml wasserfreiem Ether wird mit 62 ml 1,6 M BuLi in Hexan versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, und die entstehende Lösung wird zu einer Lösung aus 14,6 g wasserfreiem ZnCl&sub2; in 240 ml 2:1 THF/Et&sub2;O gegeben.
  • Nach 2-stündigem Rühren wird die entstehende Lösung langsam in eine Lösung aus 1,26 g Ni(Ph&sub3;P)&sub2;Cl&sub2; und 15 g Methyl-2-brombenzoat in 150 ml wasserfreiem THF getropft und 12 h unter Rühren stehengelassen. Das entstehende Gemisch wird in 0,5 N HCl gekühlt auf 5ºC gegossen. Die Phasen werden getrennt, und die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Die erhaltene rohe Verbindung wird durch F.C. (Eluierungsmittel: Isopropylether:Hexan 15:85) gereinigt, wobei 14 g eines hellgelben Öls (85% Ausbeute) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,51 (d, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,72 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,25-7,48 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-(5-Methylthien-2-yl)benzonitril
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,54 (d, 3H); 6,81 (dd, 1H); 7,27-7,72 (m, 5H)
  • Methyl-3-(4-methylphenyl)-2-thiopencarboxylat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,39 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 7,08 (d, 1H); 7,22 (d, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,49 (d, 1H)
  • Methyl-4'-methyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,40 (s, 3H); 3,67 (s, 3H)
  • 2-Cyano-4'-methyl-1,1'-biphenyl
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,42 (s, 3H); 7,21-7,85 (m, 8H); 7,22- 7,83 (m, 8H).
    • Beispiel 2 2-Brommethyl-5-(2-methoxycarbonylphenyl)thiophen
  • Ein Gemisch aus 10 g Methyl-2-(5-methylthien-2-yl)benzoat, 7,6 g N-Bromsuccinimid und einer katalytischen Menge an Benzoylperoxid in 600 ml CCl&sub4; wird auf 80ºC während 3 Stunden unter Rühren erhitzt.
  • Das Succinimid wird abfiltriert, und die entstehende Lösung wird 3 mal mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. 13 g eines braunen Öls werden erhalten (95% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 3,76 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,35-7,52 (m, 3H), 7,74 (dd, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Brommethyl-5-[2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)phenyl]thiophen
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 4,56 (s, 2H); 6,55-7,89 (m, 21H)
  • 3-(4-Brommethylphenyl)-2-methoxycarbonylthiophen
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 3,78 (s, 3H); 4,54 (s, 2H); 7,10-7,70 (m, 6H)
  • 2-Brommethyl-5-(2-methoxycarbonylphenyl)furan
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 3,87 (5, 3H); 4,53 (s, 2H); 6,47 (d, 1H); 6,53 (d, 1H); 7,30-7,72 (m, 4H)
  • 3-(4-Brommethylphenyl)-2-methoxycarbonylfuran
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 3,85 (s, 3H); 4,52 (s, 2H); 6,62 (m, 1H); 7,3-7,7 (m, 5H)
  • 4-(4-Brommethylphenyl)-5-methoxycarbonyl-2-methylthiazol
  • 2-Brommethyl-5-(2-methoxycarbonylphenyl)pyrrol
  • 2-Brommethyl-5-[2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-phenyl]furan
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 4,21 (s, 2H); 6,11 (d, 1H); 6,27 (d, 1H); 7,02-8,12 (m, 21H)
  • 3-(4-Brommethylphenyl)-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)thiophen
  • 3-(4-Brommethylphenyl)-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)furan
  • Methyl-4'-brommethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat
  • Methyl-4-brommethylphenylcarboxylat
  • 2-Brommethyl-3-methoxycarbonylthiophen
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 3,88 (s, 3H); 5,09 (5, 2H); 7,21 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,41 (d, 1H)
  • 2-Brommethyl-3-methoxycarbonylfuran
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 3,87 (s, 3H); 4,81 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 7,39 (d, 1H)
  • 2-Brommethylpyridin
  • 5-(4'-Brommethyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-1-triphenylmethyltetrazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 4,39 (s, 2H); 6,82-8,15 (m, 23H).
    • Beispiel 3 5-[2-(5-Methylthien-2-yl)phenyl]-1-triphenylmethyltetrazol
  • Ein Gemisch aus 5 g 2-(2-Methylthien-5-yl)benzonitril, 1,6 g NaN&sub3;, 8,1 g Tributylzinnchlorid und 40 ml Toluol wird am Rückfluß 80 Stunden erhitzt. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt, mit 20 ml Toluol verdünnt und mit 3 ml 10 N NaOH und mit 8,4 g Triphenylmethylchlorid behandelt. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 40 ml Hexan und 20 ml H&sub2;O zugegeben, das Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und 2 Stunden gerührt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert, 2 mal mit H&sub2;O, einmal mit Toluol:Hexan 60:40-Gemisch gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 6 g (50% Ausbeute) eines elfenbeinfarbenen Feststoffs erhalten. Fp. 182-184 (Zersetzung).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 5-[2-(2-Methylfuran-2-yl)phenyl]-1-triphenylmethyltetrazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,05 (s, 3H); 6,03-7,72 (m, 21H)
  • 5-[3-(4-Methylphenyl)thien-2-yl]-1-triphenylmethyltetrazol
  • 5-[3-(4-Methylphenyl)furan-2-yl]-1-triphenylmethyltetrazol
  • 5-(4'-Methyl-1,1'-biphenyl-2-yl)-1-triphenylmethyltetrazol
  • (Fp. 168-170ºC)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) , 6: 2,27 (s, 3H); 6,35-7,92 (m, 23H).
    • Beispiel 4 1-(2-Bromphenyl)-1,4-pentandion
  • Ein Gemisch aus 90 g Brombenzaldehyd, 41 g Methylvinylketon, 24,2 g 3-Benzyl-4-methyl-5-hydroxyethylthiazoliumchlorid wird mit 45 ml Triethylamin versetzt. Es wird eine bemerkenswerte exotherme Reaktion beobachtet, an deren Ende das Reaktionsgemisch auf 70ºC unter Rühren während 4 Stunden erhitzt wird. Das entstehende Gemisch wird abgekühlt und zwischen 800 ml Ether und 400 ml H&sub2;O verteilt. Die wässrige Phase wird reextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit 10%iger HCl und mit Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wird verdampft. Es werden 110 g oranges Öl erhalten (93% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,22 (s, 3H), 2,89 (t, 2H), 3,15 (t, 2H), 7,18-7,65 (m, 4H).
    • Beispiel 5 2-Methyl-5-(2-bromphenyl)furan
  • Eine Lösung aus 18 g 1-(2-Bromphenyl)-1,4-pentandion und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 200 ml wasserfreiem Benzol wird am Rückfluß über Molekularsieben während 12 Stunden erhitzt. Die entstehende Lösung wird 3 mal mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch F.C. (Eluierungsmittel Hexan:Acetat 95:5) gereinigt, und es werden 12,2 g eines hellgelben Öls erhalten (70% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,38 (d, 3H), 6,12 (m, 1H), 7,1-7,4 (m, 3H), 7,63 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H).
    • Beispiel 6 2-(5-Methylfuran-2-yl)benzoesäure
  • Eine Lösung aus 10 g 2-Methyl-5-(2-bromphenyl)furan, gelöst in 120 ml wasserfreiem THF und gekühlt auf -70ºC, wird mit 28,4 ml einer 1,6-M-Lösung aus Butyllithium in Hexan versetzt. Die entstehende rote Lösung wird 30 Minuten bei -70ºC gerührt, dann wird CO&sub2; während 10 Minuten durch sie durchgeblasen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und während 3 Stunden stehengelassen.
  • Das Lösungsmittel wird verdampft und der erhaltene Feststoff wird 30 Minuten mit einem Hexan:Ether 7:1-Gemisch verrieben. Der entstehende Feststoff wird in H&sub2;O, angesäuert mit HCl, gelöst und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es werden 8 g eines dunklen Öls erhalten (95% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,33 (d, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 7,29-7,90 (m, 4H).
    • Beispiel 7 Methyl-2-(5-methylfuran-2-yl)benzoat
  • Eine Lösung aus 4 g 2-(5-Methylfuran-2-yl)benzoesäure in in 10 ml CH&sub3;OH und 10 ml H&sub2;O wird mit einer Lösung von 6,4 g Cs&sub2;CO&sub3; in 30 ml H&sub2;O bis pH 8 versetzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird mehrere Male mit Benzol abgestreift.
  • Der entstehende Feststoff wird in 100 ml 1:1 Aceton:DMF gelöst, 6 g Methyliodid werden zugegeben, und dann wird bei 35ºC während 2 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden verdampft und der Rückstand wird mit H&sub2;O behandelt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird kugeldestilliert, wobei 3,3 g eines farblosen Öls (79% Ausbeute) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,33 (d, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,06 (dd, 1H), 6,47 (d, 1H), 7,28-7,70 (m, 4H).
    • Beispiel 8 Ethylmethyl-2-brom-3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoat
  • Eine Lösung aus 3,4 g Ethyl-3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoat (hergestellt gemäß dem Verfahren, welches von V. H. Wallingford et al. in J.A.C.S. Bd. 69 2252-2254 beschrieben wird) in 30 ml CCl&sub4; wird auf 70ºC erhitzt und langsam mit 2,6 g Br&sub2;, gelöst in 8 ml CCl&sub4;, versetzt. Nach 30 Minuten wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck verdampft, wobei 4,5 g dunkles fluides Öl (96% Ausbeute) erhalten werden.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 1,23 (t, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,26 (q, 2H), 5,64 (s, 1H), 7,28 (dd, 2H), 7,88 (d, 2H).
    • Beispiel 9 2-Methyl-4-(4-methylphenyl)-5-ethoxycarbonylthiazol
  • Eine Lösung aus 4,4 g Ethyl-2-brom-3-(4-methylphenyl)-3- oxopropanoat in 30 ml wasserfreiem Ethanol wird mit 1,4 g Thioacetamid versetzt, und das Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft, und der Rückstand wird in H&sub2;O gelöst und mit 10%iger NaOH bis zum alkalischen pH von 10 versetzt, 2 mal mit Ether extrahiert, und die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch durch F.C. (Eluierungsmittel 90:10 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, und es werden 1,65 g eines hellgelben Feststoffs erhalten (41% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 1,28 (t, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,26 (q, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
    • Beispiel 10 Methyl-2,3-epoxy-3-(4-methylphenyl)-5,5-dimethoxypentanoat
  • Eine Lösung aus 7,9 g 3,3-Dimethoxy-1-(4-methylphenyl)-1- propanon (hergestellt gemäß den Verfahren, welche von E. Earl Royals in J.A.C.S. Bd. 75 2050-2053 beschrieben werden) in 100 ml wasserfreiem Ether wird mit 5,35 g Methylchloracetat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -10ºC gekühlt, 4,1 g Natriummethoxid werden in Teilen zugegeben, und das Gemisch wird bei einer Temperatur von 0ºC während 2 Stunden und bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wird auf 0ºC abgekühlt, und 10%ige Essigsäure wird bis pH 5 zugegeben. Die wässrige Phase wird 3mal mit Ether extrahiert, die organische Phase wird mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. Es werden 10,2 g braunes Öl erhalten (98% Ausbeute), welches ohne weitere Reinigung als diastereomeres Gemisch verwendet wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,31-2,39 (2s, 3H), 2,2-2,5 (m, 2H), 3,23 (dq, 6H), 3,47 (s, 1H), 3,81 (d, 3H), 4,35 (dt, 1H), 7,1-7,32 (dd, 4H).
    • Beispiel 11 Methyl-3-(4-methylphenyl)furan-2-carboxylat
  • Eine Lösung aus 10,8 g Methyl-2,3-epoxy-3-(4-methylphenyl)-5,5-dimethoxypentanoat und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure in 60 ml wasserfreiem Benzol wird über Molekularsieben während 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. 60 ml Ethylacetat werden zugegeben, und das Gemisch wird 2 mal mit 50 ml gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird durch F.C. gereinigt, wobei 4,2 g gelbes Öl erhalten werden (50% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 2,39 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,62 (d, 1H), 7,24 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,56 (d, 1H).
    • Beispiel 12 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 4,5 g 2-Butyl-4-chlor-5-formylimidazol und 6,75 g K&sub2;CO&sub3; in 200 ml wasserfreiem DMF unter Stickstoffatmosphäre wird unter Rühren mit einer Lösung aus 8,1 g Methyl-4'-brommethyl-1,1'-biphenyl-2-carboxylat in 10 ml wasserfreiem DMF versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann bei verringertem Druck auf 50 ml konzentriert, in 500 ml H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wird mit H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zur Trockene bei verringertem Druck eingedampft. 9 g oranges Öl werden erhalten, welches ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,89 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 3,62 (s, 3H); 5,59 (s, 2H); 7,02-7,88 (m, 8H); 9,76 (s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,86 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,59 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 5,59 (s, 2H); 7,08 (dd, 2H); 7,99 (dd, 2H); 9,74 (5, 1H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[[5-(2-methoxycarbonylphenyl)thien-2-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,94 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,78 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 5,67 (d, 2H); 6,85-8,05 (m, 6H); 9,77 (s, 1H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[[5-(2-methoxycarbonylphenyl)furan-2-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,86 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,52 (t, 2H); 5,44 (s, 2H); 6,82-8,01 (m, 23H); 9,73 (s, 1H)
    • Beispiel 13 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(2'-methoxycarbonyl- 1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol
  • Eine Lösung aus 4,8 g 2-Butyl-4-chlor-5-formyl-1-[(2'- methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol in 100 ml absolutem Ethanol wird mit einer Lösung aus 0,44 g NaBH&sub4; in 10 ml Ethanol versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, dann mit Eisessig-CH&sub3;COOH auf pH 4 angesäuert. Die entstehende Lösung wird zur Trokkene bei verringertem Druck eingedampft, und der Rückstand wird in Ether aufgenommen. Der unlösliche Teil wird abfiltriert, die Etherlösung wird zur Trockene verdampft und der Rückstand wird mehrere Male mit Toluol abgestreift.
  • Das erhaltene Rohprodukt wird durch F.C. (Eluierungsmittel Ethylacetat/Hexan 6:4) getrennt. Es werden 4,6 g eines farblosen Öls erhalten (96% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,87 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 2,59 (t, 2H); 3,63 (s, 3H); 4,50 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 7,05-7,9 (m, 8H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[[2-(2-methoxycarbonylphenyl)thien-5-yl]methyl]-1H-imidazol
  • H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,92 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 5,35 (s, 2H); 6,81-7,78 (m, 6H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[[4-(2-methoxycarbonylfuran-3-yl)phenyl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,49 (t, 2H); 4,29 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 6,70-7,98 (m, 23H)
  • 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,49 (s, 2H); 5,27 (s, 2H); 7,05 (d, 2H); 8,01 (d, 2H).
    • Beispiel 14 2-Butyl-4-chlor-5-chlormethyl-1-[(2'-methoxycarbonyl-1,1'- biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol
  • Eine Lösung aus 1 g 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1- [(2'-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol in 20 ml CHCl&sub3; wird mit 1,44 g Thionylchlorid versetzt.
  • Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann wird die Lösung bei verringertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mehrere Male in wasserfreiem Toluol aufgenommen und davon abgestreift. Das erhaltene Rohprodukt wird mit Ether verrieben, wobei 0,90 g elfenbeinfarbener Feststoff (80% Ausbeute) erhalten werden.
  • Fp. 158-159ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,93 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 3,12 (t, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,45 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 7,06-7,95 (m, 8H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2 Butyl-4-chlor-5-chlormethyl-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,90 (t, 3H); 1,36 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 4,68 (s, 2H); 7,14 (s, 1H).
    • Beispiel 15 2-Butyl-4-chlor-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4- yl)methyl]-5-[(3-methoxycarbonylthien-2-yl)methoxymethyl]- 1H-imidazol
  • Eine Suspension aus 145 mg 80%iger NaH in wasserfreiem THF wird auf 60ºC erhitzt und mit 1 g 2-Butyl-4-chlor-5-hydroxymethyl-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]- 1H-imidazol, gelöst in 8 ml THF, versetzt. Die entstehende Lösung wird bei 60ºC 1 Stunde gerührt, auf 25ºC abgekühlt und 0,7 g Methyl-2-brommethylthien-3-yl-carboxylat werden gelöst in THF zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch filtriert, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wird durch F.C. gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Hexan 4:6). Es werden 0,84 g eines glasigen Öls erhalten (62% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,88 (t, 3H), 1,35 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 2,61 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,83 (s, 3H); 4,53 (s, 2H); 5,00 (s, 2H); 5,24 (s, 2H); 7,02-7,87 (m, 10H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(2-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,84 (t, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,29 (s, 2H); 4,79 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,72-7,98 (m, 27H).
  • 2-Butyl-4-chlor-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4- yl)methyl]-5-[(3-methoxycarbonylfuran-2-yl)methoxymethyl]- 1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(4-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[(2'-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]- 1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,87 (t, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,68 (m, 2H); 2,57 (t, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,43 (s, 2H); 4,49 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,95-7,99 (m, 12H)
  • 2-Butyl-4-chlor-[(2'-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4- yl)methyl]-5-[(2-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1H- imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,87 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 2,57 (t, 2H); 3,62 (5, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,48 (s, 2H); 4,86 (s, 2H); 5,21 (s, 2H); 6,98-7,95 (m, 12H)
  • 5-Benzyloxymethyl-2-butyl-4-chlor-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,48 (t, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,65-7,98 (m, 28H)
  • 2-Butyl-4-chlor-1-[(4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-5-[(2- methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,84 (t, 3H); 1,18 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 2,45 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,46 (s, 2H); 4,80 (s, 2H); 5,18 (s, 2H); 6,80-8,00 (m, 8H)
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(2-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[[2-(2-methoxycarbonylphenyl)thien-5-yl]methyl]- 1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(2-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[[4-(3-methoxycarbonylfuran-2-yl)phenyl]methyl]- 1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylthien-2-yl)-methoxymethyl]-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,34 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,49 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,33 (s, 2H); 4,92 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,60-8,03 (m, 25H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylfuran-2-yl)-methoxymethyl]-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,28 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,47 (t, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,28 (s, 2H); 4,68 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 6,65-7,96 (m, 25H)
  • 2-Butyl-4-chlor-5-(2-pyridyloxymethyl)-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(pyridin-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]- 1H-imidazol
    • Beispiel 16 2-Butyl-4-chlor-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4- yl)methyl]-5-(2-methoxycarbonylphenoxymethyl)-1H-imidazol Verfahren A
  • Eine Lösung aus 950 mg 2-Butyl-4-chlor-5-chlormethyl-1- [(2-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]-1H-imidazol in 20 ml wasserfreiem THF wird mit 61 ml 80%iger NaH versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehende Lösung wird mit einer Lösung aus Methylsalicylatnatriumsalz und einer Suspension von 122 mg NaH in THF versetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 60ºC erwärmt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gerührt, dann wird es filtriert und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wird durch F.C. (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Hexan 4:6) gereinigt, und es werden 550 mg eines dicken Öls erhalten (50% Ausbeute).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,89 (t, 3H); 1,38 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,87 (s, 3H), 4,94 (s, 2H); 5,43 (s, 2H); 6,95-7,90 (m, 12H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Butyl-4-chlor-5-(2-methoxycarbonylphenoxymethyl)-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,91 (t, 3H); 1,35 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,68 (t, 3H); 4,95 (s, 2H); 5,08 (s, 2H); 6,6-7,7 (m, 5H)
  • 2-Butyl-4-chlor-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4- yl)methyl]-5-(2-methoxycarbonylphenyltiomethyl)-1H-imidazol
    • Verfahren B
  • Eine Lösung aus 323 mg 2-Butyl-4-chlor-5-(2-methoxycarbonylphenoxymethyl)-1H-imidazol in 10 ml wasserfreiem DMF wird mit 30 mg 80%iger NaH versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 25ºC gerührt, dann werden 310 mg 4- (Brommethyl)-2'-(methoxycarbonyl)biphenyl, gelöst in 5 ml wasserfreiem DMF, zugegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 25ºC gerührt, das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft. Das Produkt wird aus den Regioisomeren durch F.C. getrennt (Eluierungsmittel: Ethylacetat/Hexan 4:6). Es werden 200 mg eines dicken Öls (40% Ausbeute) erhalten.
    • Beispiel 17 2-Butyl-1-[(2-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(3- carboxythien-2-yl)methoxymethyl-4-chlor-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 0,83 g 2-Butyl-4-chlor-1-[(2-methoxycarbonyl-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(3-methoxycarbonylthien- 2-yl)methoxymethyl]-1H-imidazol, 5,8 ml 10%iger NaOH und 20 ml Ethanol wird bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in 10 ml H&sub2;O aufgenommen und auf pH 4 mit 5N HCl angesäuert. Ein fester Niederschlag wird abfiltriert und mit H&sub2;O gewaschen. 0,6 g weißer Feststoff werden erhalten (77% Ausbeute). Fp. 182-185ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO D&sub6;), &delta;: 0,80 (t, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 2,54 (t, 2H); 4,56 (s, 2H); 4,97 (5, 2H); 5,29 (s, 2H); 7,11-7,76 (m, 10H).
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Butyl-1-[(2-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(3- carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(2-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(2- carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol,
  • Fp. 177-179ºC
  • ¹H-NMR (DMSO D&sub6;), &delta;: 0,80 (t, 3H); 1,23 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 2,62 (t, 2H); 5,09 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 6,60-7,75 (m, 12H)
  • 2-Butyl-1-[(2-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(4- carboxyphenoxy)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol,
  • Fp. 181-183ºC
  • ¹H-NMR (DMSO D&sub6;), &delta;: 0,81 (t, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,50 (m, 2H); 2,53 (t, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,51 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 6,95-7,92 (m, 12H)
  • 2-Butyl-1-[(2-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-[(2- carboxyphenoxy)methyl]-4-chlor-1H-imidazol,
  • Fp. > 250ºC
  • ¹H-NMR (DMSO D&sub6;), &delta;: 0,81 (t, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 2,54 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 5,28 (s, 2H); 7,05-7,93 (m, 12H)
  • 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-1-[[2-(2-carboxyphenyl)thien-5-yl]methyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-1-[[4-(2-carboxyfuran-3-yl)phenyl]methyl]-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol. Fp. 163-167ºC.
  • ¹H-NMR (DMSO D&sub6;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 6,70-8,05 (m, 8H)
  • 2-Butyl-1-[(2-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5-(2-carboxyphenyltiomethyl)-4-chlor-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(3-carboxythien-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1- [[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(3-carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl-4-chlor-1- [[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,80 (t, 3H); 1,23 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 2,42 (t, 2H); 4,27 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 4,98 (s, 2H); 6,65-7,85 (m, 25H)
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(pyridin-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]- 1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-(2-pyridyloxymethyl)-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1-[[2'- (1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,3 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,49 (t, 2H); 4,22 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,02 (s, 2H); 6,68-7,93 (m, 27H)
    • Beispiel 18 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • Ein Gemisch aus 450 mg 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1-[[2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol, 7,5 ml Essigsäure, 3,7 ml H&sub2;O und 2 ml THF wird bei Raumtemperatur 10 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel werden bei verringertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in H&sub2;O aufgenommen, mit 10%iger NaOH bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Ein unlöslicher Teil wird abfiltriert, die entstehende Lösung wird mit Ether extrahiert und auf pH 4,5 mit 5N HCl angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit H&sub2;O gewaschen. 0,2 g eines farblosen Feststoffs werden erhalten (70% Ausbeute).
  • Fp. 109-111ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,84 (t, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 2,39 (t, 2H); 4,43 (s, 2H); 4,60 (s, 2H); 5,14 (s, 2H); 6,80-8,12 (m, 12H)
  • Die folgenden Verbindungen werden gemäß dem gleichen Verfahren hergestellt:
  • 2-Butyl-5-[(3-carboxythien-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • Fp. 128-133ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,84 (t, 3H); 1,28 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 4,48 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,80-7,92 (m, 10H).
  • 2-Butyl-5-[(3-carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1- [[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol, Fp. 137-143ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,789 (t, 3H); 1,23 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 2,41 (t, 2H); 4,35 (5, 2H); 4,73 (s, 2H); 4,97 (s, 2H); 6,70-7,96 (m, 12H)
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(pyridin-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'- (1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 2-Butyl-4-chlor-5-(2-pyridyloxymethyl)-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • 5-Benzyloxymethyl-2-butyl-4-chlor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5- yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol,
  • Fp. 98-100ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,849 (t, 3H); 1,26 (m, 2H); 1,54 (m, 2H); 2,34 (t, 2H); 4,24 (s, 2H); 4,38 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 6,70-8,05 (m, 13H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylfuran-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • Fp. 78-82ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,83 (t, 3H); 1,24 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 2,38 (t, 2H); 3,70 (5, 3H); 4,34 (s, 2H); 4,67 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 6,64 (d, 1H); 6,81 (d, 2H); 7,04 (d, 2H); 7,30-7,61 (m, 4H); 7,94 (m, 1H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylthien-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • Fp. 120-125ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,25 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 2,40 (t, 2H); 3,77 (s, 3H); 4,37 (s, 2H); 4,87 (s, 2H); 5,12 (s, 2H); 6,83 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 7,14 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,95 (m, 1H).
  • 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol
  • Fp. 100-110ºC (Zers.)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;), &delta;: 0,85 (t, 3H); 1,28 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 2,39 (t, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,36 (s, 2H); 4,76 (s, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,86 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 7,28-8,03 (m, 8H).

Claims (9)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin
E 0 bedeutet;
R C&sub1;-C&sub5;-geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl bedeutet;
X H, F, Cl, Br, I, CF&sub3; bedeutet;
n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet;
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 bedeutet;
A ausgewählt wird aus einem Phenyl-, Thiophen-, Furan- und Pyridinring;
B ausgewählt wird aus Phenyl, Furan, Oxazol, Isoxazol, Furazan, Furodiazol, Thiophen, Thiazol, 1,3,4-Thiadiazol, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol und Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin;
R&sub1; Halogen, C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, Alkoxy, Hydroxyl, Carboxyl, C&sub1;-C&sub4;- Alkoxycarbonyl, eine Sulfonsäuregruppe oder eine Tetrazolgruppe der Formel
bedeutet, worin R&sub4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht; R&sub2; Wasserstoff oder eine COOR&sub4;-Gruppe (worin R&sub4; für Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub5;-Alkyl steht), CN, SO&sub3;H, PO&sub3;H oder eine Tetrazolgruppe bedeutet;
R&sub3; Wasserstoff oder eine Gruppierung der Formel II
B'(R'&sub2;,R'&sub3;) (II)
bedeutet, worin:
B', R'&sub2; die gleichen Bedeutungen, wie oben für B beschrieben, besitzen und R&sub2;, R'&sub3; H bedeutet;
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß R&sub2; Wasserstoff oder eine COOR&sub4;-Gruppe bedeutet, worin R&sub4; die oben gegebene Definition besitzt; R&sub3; Wasserstoff oder einen Aryl- oder Heteroarylring, ausgewählt aus Phenyl, Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol, ggf. substituiert mit einer Carboxyl-, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonyl-, Tetrazolgruppe, bedeutet; n 1 oder 2 bedeutet; m eine ganze Zahl von bis 2 bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend:
- 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5- (3-carboxythien-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1- [[2-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol;
- 2-Butyl-5-[(3-carboxythien-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor- 1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol;
- 2-Butyl-5-(3-carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl-4-chlor- 1-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]methyl]-1H-imidazol;
- 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5- [(3-carboxyfuran-2-yl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5- [(4-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5- (2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-1-[(2'-carboxy-1,1'-biphenyl-4-yl)methyl]-5- (2-carboxyphenoxy)methyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-1-[[2(2- carboxyphenyl)thien-5-yl]methyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-5-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-1-[[4-(2- carboxyfuran-3-yl)phenyl]methyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-1-[(4-carboxyphenyl)methyl]-1-[(2-carboxyphenyl)methoxymethyl]-4-chlor-1H-imidazol;
- 2-Butyl-4-chlor-5-[(2-methoxycarbonylphenyl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4-yl]- methyl]-1H-imidazol;
- 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylfuran-2-yl)methoxymethyl]-1-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol;
- 2-Butyl-4-chlor-5-[(3-methoxycarbonylthien-2-yl)methoxymethyl]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)-1,1'-biphenyl-4- yl]methyl]-1H-imidazol;
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), umfassend die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
worin B, R&sub3;, R, X, E, n die gleichen Bedeutungen, wie in Formel (I) gegeben, besitzen und R&sub2; H, CN, COOR&sub4; (worin R&sub4; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl bedeutet), oder ein geschütztes Tetrazol, eine Sulfonsäure- oder Phosphorsäuregruppe bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Y-(CH&sub2;)m-A(R&sub1;) (IV)
umgesetzt werden, worin A, R&sub1; und m die gleichen Bedeutungen, wie bei der Formel (I) gegeben, besitzen und Y Halogen, Mesyl, Tosyl bedeutet, und sie anschließend in Verbindungen der Formel (I) überführt werden.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
worin B, R, R&sub2;, R&sub3;, X und n die gleichen Bedeutungen wie bei Formel (I) besitzen und Y Halogen, Mesyl und Tosyl bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A(R&sub1;)-(CH&sub2;)m-EH (VI)
worin A, R&sub1;, E und m die gleichen Bedeutungen wie bei der Formel (I) besitzen, in Gegenwart von Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder -hydriden unter Verwendung von Lösungsmitteln umgesetzt werden.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
worin R, X, Y und n die oben gegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
A(R&sub1;)-(CH&sub2;)m-EH (VI)
worin A, R&sub1;, E und m die gleichen Bedeutungen, wie oben gegeben, besitzen, in geeigneten Lösungsmitteln wie in Anspruch 6 umgesetzt werden und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
worin A, R, R&sub1;, X, E, n und m die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Y-CH&sub2;-B(R&sub2;,R&sub3;) (VIII)
worin B, R&sub2;, R&sub3; und Y die bei der Formel (I) gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt werden und anschließend in Verbindungen der Formel (I) überführt werden.
7. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge einer Verbindung der Ansprüche 1-3 zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Excipientien.
8. Verbindungen der Ansprüche 1-3 als therapeutische Mittel.
9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1- 3 für die Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung bei Herz-, Kreislauf- oder Nierenstörungen.
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