RU2098411C1 - Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2098411C1 RU2098411C1 RU9494015173A RU94015173A RU2098411C1 RU 2098411 C1 RU2098411 C1 RU 2098411C1 RU 9494015173 A RU9494015173 A RU 9494015173A RU 94015173 A RU94015173 A RU 94015173A RU 2098411 C1 RU2098411 C1 RU 2098411C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- general formula
- group
- butyl
- tetrazol
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Производные пиримидина, имеющие ангиотензин II-антагонистическую активность, общей формулы (I)
Соединения общей формулы (I), в которой R, R1, R2, R3, X и Z - группы имеют значения, приведенные в описании, и наделены AII-антагонистическими свойствами. 4 с. и 3 з. п. ф-лы, 2 табл.
Соединения общей формулы (I), в которой R, R1, R2, R3, X и Z - группы имеют значения, приведенные в описании, и наделены AII-антагонистическими свойствами. 4 с. и 3 з. п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, обладающим ангиотензин II-антагонистической активностью.
Система ренин-ангиотензин (СРА) является протеолитическим (расщепляющим белок) каскадом, играющим основную роль в регулировании кровяного давления, и очевидно, вызывающим начало и способствующим поддержанию некоторых сердечно-сосудистых патологий, таких как гипертония и сердечная недостаточность.
Октапептидный гормонный ангиотензин II (АII)-конечный продукт СРА образуется в основном в крови при разложении ангиотензин-I-энзима экстракта коры надпочечников (энзима ЭКН), который локализуется в эндотелии кровеносных сосудов, легких, почек и многих других органов. Этот гормон оказывает на артерии сильное сосудосужающие воздействие в соответствии с его взаимодействием со специальными рецепторами, присутствующими на этих оболочках.
Одной из форм воздействия на СРА является АII-антагонизм на рецепторном уровне. Некоторые пептидные аналоги АII (например, саралазин, сармезин) известны для полностью антагонистического взаимодействия гормона, но их клиническое и экспериментальное применение ограничивается неполной агонистической активностью и недостатком оральной активности.
Недавно в качестве АII-рецепторных антагонистов были установлены некоторые 5- или 6-членные гетероциклические соединения. Примеры этих соединений патентуются в ЕР 253310, ЕР 323841, ЕР 324377, ЕР 409332, ЕР 411507, ЕР 412594А, ЕР 419048А. Настоящее изобретение относится к гетероциклическим производным, имеющим АII-антагонистические свойства, которые поэтому могут быть использованы для лечения различных сердечно-сосудистых патологий, таких как гипертония, сердечная недостаточность и внутриглазная гипертензия. Соединения изобретения имеют формулу (I):
в которой R линейный или разветвленный C1-4-алкил;
R1 водород, линейный или разветвленный C1-4-алкил, арил или арилалкил, где арил-фенил, нафтил, 2-тиенил, необязательно замещенный на один или более галогенов, C1-4-алкил, C1-4-алкокси, гидрокси, карбокси или линейные или разветвленные C1-4-алкоксикарбонил-группы; когда N и X соединены двойной связью, R1 обычно отсутствует;
R2 водород, линейный или разветвленный C1-4-алкил, гидрокси, амино, арил, где арил, как определено выше, или группа общей формулы NHA, где A C2-7-ацил, CN, NO2, CONHB или CSNHB, где B - водород, линейный или разветвленный C1-4-алкил, C3-7-циклоалкил, арил, как определено выше;
R3 водород или один или более атомов галогена;
X CO или C-R4-группа, где R4 OR1 (где R1 должен обычно присутствовать и имеет вышеуказанные значения), арил, необязательно замещенный на карбокси или гидрокси-группы или CH2OR5, где R5 водород, низший алкил, арилалкил, где арилчасть определена выше;
-COOR6 группа, где R6 водород или линейный или разветвленный C1-4-алкил или тетразол-5-ил-группа общей формулы
в которой R7 водород или C1-4-алкил, при условии, что если X -CO и R1 H, фенил или фенэтил, R2 не является водородом или алкилом.
в которой R линейный или разветвленный C1-4-алкил;
R1 водород, линейный или разветвленный C1-4-алкил, арил или арилалкил, где арил-фенил, нафтил, 2-тиенил, необязательно замещенный на один или более галогенов, C1-4-алкил, C1-4-алкокси, гидрокси, карбокси или линейные или разветвленные C1-4-алкоксикарбонил-группы; когда N и X соединены двойной связью, R1 обычно отсутствует;
R2 водород, линейный или разветвленный C1-4-алкил, гидрокси, амино, арил, где арил, как определено выше, или группа общей формулы NHA, где A C2-7-ацил, CN, NO2, CONHB или CSNHB, где B - водород, линейный или разветвленный C1-4-алкил, C3-7-циклоалкил, арил, как определено выше;
R3 водород или один или более атомов галогена;
X CO или C-R4-группа, где R4 OR1 (где R1 должен обычно присутствовать и имеет вышеуказанные значения), арил, необязательно замещенный на карбокси или гидрокси-группы или CH2OR5, где R5 водород, низший алкил, арилалкил, где арилчасть определена выше;
-COOR6 группа, где R6 водород или линейный или разветвленный C1-4-алкил или тетразол-5-ил-группа общей формулы
в которой R7 водород или C1-4-алкил, при условии, что если X -CO и R1 H, фенил или фенэтил, R2 не является водородом или алкилом.
Соединения, неохваченные представленной формулой, известны из ЕР 0435827.
Предпочтительными соединениями общей формулы (I) являются соединений, у которых
X CO;
R1 предпочтительно, водород; C1-4-алкил, фенил, бензил, тиенил, фуранил, необязательно, замещенный на карбокси или C1-4-алкоксикарбонил-группы;
R2 предпочтительно, водород; C1-4-алкил, амино, фенил, 2-тиенил, 2-фуранил, необязательно замещенный на карбокси или C1-4-алкоксикарбонил-группы;
R3 предпочтительно водород.
X CO;
R1 предпочтительно, водород; C1-4-алкил, фенил, бензил, тиенил, фуранил, необязательно, замещенный на карбокси или C1-4-алкоксикарбонил-группы;
R2 предпочтительно, водород; C1-4-алкил, амино, фенил, 2-тиенил, 2-фуранил, необязательно замещенный на карбокси или C1-4-алкоксикарбонил-группы;
R3 предпочтительно водород.
Другой группой предпочтительных соединений является соединения, в которых R2 водород или C1-4-алкил, а R1 C1-4-алкил, фенил, бензил, фуранил или тиенил, необязательно замещенный на карбокси или алкоксикарбонил-группа. Особенно предпочтительными являются соединения, у которых R2-амино. Особенно предпочтительными соединениями являются: 4-бутил-1-[(2-карбоксифенил)метил] -2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил -4] -метил]-пиримидин-6-он и 2-амино-6-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-4-он.
Соединения общей формулы (I) отличается метилбифенил-группой на атоме углерода вместо атома азота, как в известном уровне.
Изобретение включает в себя также фармацевтически приемлемые соли соединения общей формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями или кислотами. Эти соли включают в себя аммониевые соли, соли щелочного металла, такого как Na и K, соли щелочно-земельного металла, такого как Ca, Mg, соли органического основания, например, с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.д. Примерами солей с органическими или неорганическими кислотами являются соли с такими кислотами, как например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфокислота, толуолсульфокислота, малеиновая, фумаровая, камфорсульфокислота и т.д.
Изобретение относится также к способу получения соединения общей формулы (I).
Соединения общей формулы (I), в которой Z-COOR6-группа (R6 C1-4-алкил) или замещенная тетразолил-группа, получаются взаимодействием 1,3-дикарбонилпроизводного или β -кетокислотного производного общей формулы (II).
в которой R и R3 такие как определено для общей формулы (I);
R8 и OR9 группа (R9 метил или этил) или CH2OR5-группа, где R5 такой, как определено для общей формулы (I);
Y COOR6-группа, (R6 C1-4-алкил группа) или замещенная тетразолил-5-ил-группа, с соединениями общей формулы (III)
в которой R1 и R2 такие, как определено для общей формулы (I), при условии, что R1 по крайней мере, водород.
Реакция выполняется в протонном растворителе, таком как низший спирт (например, метанол, этанол, изопропиловый спирт), или в воде или в их смеси, или в апротонном растворителе, таком как бензол или толуол, необязательно в присутствии основания, таких как алкоголят (CH3ONa, C2H5ONa, тер-ButOK), гидроокись или карбонат щелочного или щелочно-земельного металла. Температура может изменяться от комнатной до температуры дефлегмации.
Образование гетероцикла может быть выполнено в присутствии кислот, таких как уксусная кислота или хлористоводородная кислота, при температуре от 20 до 80oC. Альтернативно соединения общей формулы (I) получаются из соединений общей формулы (IV)
в которой R, R1, R2, R3 такие, как определено выше;
Y COOR6-группа (R6 C1-4-алкил), CN или тетразол-5-ил-группа, замещенная на трифенилметил-группу.
в которой R, R1, R2, R3 такие, как определено выше;
Y COOR6-группа (R6 C1-4-алкил), CN или тетразол-5-ил-группа, замещенная на трифенилметил-группу.
Когда Y является алкоксикарбонильной группой, соединение общей формулы (IV) может быть подвергнуто кислотному (например хлористоводородной, трифторуксусной, муравьиной, уксусной кислотами в протонных растворителях, таких как CH2Cl2, диоксан) или щелочному (гидроокиси калия в водно-спиртовых смесях при температурах от 20 до 80oC), гидролизу.
Когда Y является CN-группой, она может быть гидролизована сильными кислотами или основаниями, предпочтительно смесью 1:1 хлористоводородной кислоты и ледяной уксусной кислоты при нагревании в колбе с обратным холодильником, или NaOH в этаноле или этиленгликоле при температуре от 20oC до температуры кипения. CN-группа может быть превращена в тетразолилпроизводное обработкой NaN3 и NH4Cl в диметилформамиде при температурах от 40 до 120oC, или 1,3-биполярном присоединением триалкил- или триарил-станнилазидов в растворителях, таких как толуол или ксилол при температурах от 110 до 130oC.
Если Y тетразолил-группа, замещенная трифенилметил-группой, последняя может быть удалена обработкой уксусной, тетрафторуксусной или хлористоводородной кислотой или гидрогенолизом.
Соединения общей формулы (IV), в которой R1-водород, могут быть алкилированы в присутствии основания, таких как K2CO3, NaH, NaNH2, бутиллитий, LDA в апротонных полярных растворителях, таких как диметилформамид, (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), тетрагидрофуран (ТГФ) при температурах от -20oC до +30oC соединениями общей формулы (V)
X CH2 R1
в которой R1 такой, как определено выше, и X уходящие группы, такие как хлор, бром, иод или мезилат или тозилат-группы.
X CH2 R1
в которой R1 такой, как определено выше, и X уходящие группы, такие как хлор, бром, иод или мезилат или тозилат-группы.
Соединения общей формулы (IV), в которых X R4, где R4-CH2OCH2-фенил, могут быть переведены в соответствующие гидроксипроизводные каталитическим гидрогенолизом в гидроксильном растворителе, таком как метанол, этанол в присутствии платины или палладия в качестве катализатора.
Соединения общей формулы (IV) получаются взаимодействием соединений общей формулы (II), в которой Y такой, как определено для общей формулы (IV) с соединениями общей формулы (III) в соответствии с ранее описанным способом.
Соединения общей формулы (II) получаются известным алкилированием β -дикетонов или b -кетоэфиров, как указано в примерах.
Описанные здесь соединения имеют антагонистическую активность с АII рецептором.
Были проведены ин-витро-испытания (ингибирование АII-индуцированного взаимодействия в аортах кроликов и 125I-Sar1-Ile8-АТП-замещение в коре надпочечников крыс) и ин-виво-испытание (ингибирование АII-индуцированного изменения кровяного давления у крысы с нормальным кровяным давлением под ганглионарным блоком).
Соединения изобретения являются активными в вышеуказанных испытаниях, например, в испытаниях ин-витро на аортах крыс некоторые соединения показали pA2 выше 6,5.
Соединения общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в фармацевтических композициях отдельно или в смеси с фармацевтически приемлемыми добавками, для приема внутрь или для парентерального применения. Фармацевтические композиции могут быть в твердой форме, такой как таблетки, капсулы или суппозитории, или в жидкой форме, такой как растворы, суспензии или эмульсии.
Кроме того, в случае парентерального применения фармацевтическая композиция может быть в форме стерильных растворов.
Соединения общей формулы (I) могут применяться в единичных дозах в пределах от 1 до 100 мг к пациентам, страдающим от сердечно-сосудистых патологий, таких как гипертония, острая и хроническая сердечная недостаточность, внутриглазная гипертензия. Также возможно использование в других патологиях, таких как вторичный гиперальдостеронизм, легочная гипертензия, почечные заболевания (гломерулонефрит, диабетическая нефропатия) или сосудистые нарушения (мигрень, синдром Рейнода).
Приведенные далее примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Точки плавления являются неоткорректированными, структура и чистота соединений определялись элементарным анализом (C, H, N) и УФ-, ИК-, ЯМР- и масс-спектроскопией.
Флэш-хроматография (ФХ) проводилась на силикагеле по методике, описанной в работе W.C.Still, J.Org. Chem. 43, 2923 (1978)
Пример 1. 1-бензокси-2-,4-октадион.
Пример 1. 1-бензокси-2-,4-октадион.
К раствору, содержащему 4,9-метилбензилоксиацетата в 50 мл обезвоженного толуола, было добавлено в атмосфере азота 0,9 г CH3ONa и через 10 мин после него 2 мл 2-гексанона. После 10 ч перемешивания при комнатной температуре было добавлено 10 мл воды и уксусная кислота до pH 5. Толуольная фаза была отделена, а водная фаза была экстрагирована этилацетатом. Органические фазы, объединенные с толуольной фазой, были промыты насыщенным раствором NaCl, высушены над Na2SO4 и выпарены до полного удаления растворителя (досуха). Остаток был очищен ФХ (элюент: смесь 9:1 гексан: AcOEt). Было получено 2,5 г бледно-желтого масла (выход 63%); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) дельта: 0,92 (т. 3Н), 1,22-1,68 (м. 4Н), 2,33 (т. 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,60 (с. 2Н), 5,85 (с, 1Н), 7,30-7,45 (м, 5Н).
Аналогично были получены следующие соединения:
1-бензилокси-2,4-гептадион
1-метокси-2,2-октадион,
1-метокси-2,4-гептадион;
1-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2,4-октадион.
1-бензилокси-2,4-гептадион
1-метокси-2,2-октадион,
1-метокси-2,4-гептадион;
1-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2,4-октадион.
Пример 2. 1-бензилокси-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2,4-октадион.
В суспензию, содержащую 0,16 г 80% NaH в 15 мл обезвоженного ДМФА, было добавлено в атмосфере азота 1,3 г 1-бензилокси-2,4-октадиона, растворенного в 5 мл обезвоженного ДМФА. После бурного выделения пузырьков газа было добавлено 2 г NaJ, после чего к смеси было добавлено по каплям 1,6 г - 4-бромметил-2'-метоксикарбонилбифенила, растворенного в 5 мл обезвоженного ДМФА. После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре и в течение 6 ч при 70oC растворитель был выпарен, а остаток был обработан водой и экстрагирован Et2O. Органическая фаза была промыта насыщенным раствором NaCl, высушена над Na2SO4 и выпарена до полного удаления растворителя (досуха). Остаток был очищен ФХ (элюент: гексан: AcOEt=75:25). Было получено 1,3 г бледно-желтого масла (выход 52%); Н1-ЯМР (200 МГц, CDCl3) дельта: 0,80 (т. 3Н), 1,08-1,50 (м. 4Н), 2,17 (дт. 1Н), 2,47 (дт. 1Н), 3,03 (дд, 1Н), 3,22 (дд, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 7,10-7,55 (м, 12Н), 7,82 (дд, 1Н).
Аналогично были получены следующие соединения:
-1-бензилокси-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2,4-гептадион;
-1-метокси-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2,4-октадион;
-1-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]-2,4-октадион;
1-бензилокси-3-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2,4-октадион,
1-бензилокси-3-[(2'-[N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] -метил]-2,4-октадион.
-1-бензилокси-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2,4-гептадион;
-1-метокси-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2,4-октадион;
-1-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-3-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]-2,4-октадион;
1-бензилокси-3-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-2,4-октадион,
1-бензилокси-3-[(2'-[N-трифенилметил(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] -метил]-2,4-октадион.
Пример 3. Метил-3-оксогептаноат.
59 мл бутиллития 1,6 М в гексане было добавлено в атмосфере азота при 0oC к раствору, содержащему 14 мл диизопропиламина в 200 мл обезвоженного ТГФ.
После 20 мин перемешивания было добавлено по каплям 9,3 мл метилацетацетата, перемешивание было продолжено в течение 30 мин при 0oC, после чего было добавлено по каплям 54 мл бутиллития 1,6М в гексане. Еще через 30 мин к темно-оранжевому раствору было добавлено по каплям 8,4 мл пропилиодида. Температура реакционной смеси достигла комнатной температуры, и через 30 мин к ней было добавлено по каплям при температуре, поддерживающейся при 15oC, 50 мл 37% HCl, разбавленной 100 мл воды. Реакционная смесь была экстрагирована Et2O. Органическая фаза была промыта насыщенным раствором NaCl, высушена над Na2SO4 и выпарена до полного удаления растворителя (досуха). Остаток был очищен ФХ (элюент: AcOEt гексан 1:9). Было получено 8,3 г чистого масла (выход 61% ); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) дельта: 0,90 (т, 3Н), 1,22-1,65 (м,4Н), 2,53 (т,2Н), 3,44 (с,2Н), 3,73 (с,3Н).
Аналогично был получен метил-3-оксогексаноат.
Пример 4. Метил -2-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат.
2,3 г метил-3-окосгептаноата, растворенного в 10 мл обезвоженного ТГФ, было добавлено по каплям к суспензии, содержащей 0,22 г 80% NaH в 30 мл обезвоженного ТГФ. После бурного выделения пузырьков газа 2,22 г 4-бромметил-2'-метоксикарбонилбифенила, растворенного в 10 мл обезвоженного ТГФ, было медленно добавлено по каплям, к прозрачному раствору. Через 15 мин была добавлена вода, и была добавлена уксусная кислота до кислотного pH. Реакционная смесь была экстрагирована AcOEt. Органическая фаза была промыта насыщенным раствором NaCl, высушена над Na2SO4 и выпарена до полного удаления растворителя (досуха). Остаток был очищен ФХ (элюент: гексан: AcOEt 8:2). Было получено 2,6 г чистого масла (выход 93%); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,15-1,62 (м, 3Н), 2,25-2,65 (м, 2Н), 3,20 (д, 2Н), 3,63 (с, 3Н), 3,71 (с, 3Н), 3,84 (т, 1Н), 7,12-7,58 (м, 7Н), 7,78 (дд, 1Н).
Аналогично были получены следующие соединения:
метил-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат;
1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,85 (т, 3Н), 1,15-1,63 (м, 4Н), 2,27-2,67 (м, 2Н), 3,22 (д, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,85 (т, 1Н), 7,23-7,79 (м, 84),
-метил-2-[[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] -метил] -3-оксогептаноат; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,84 (т, 3Н), 1,12-1,61 (м, 4Н), 2,18-2,62 (м, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,69 (т, 1Н), 6,81-7,52 (м, 22Н), 7,90 (дд, 1Н),
-метил-2-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноат.
метил-2-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат;
1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,85 (т, 3Н), 1,15-1,63 (м, 4Н), 2,27-2,67 (м, 2Н), 3,22 (д, 2Н), 3,71 (с, 3Н), 3,85 (т, 1Н), 7,23-7,79 (м, 84),
-метил-2-[[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] -метил] -3-оксогептаноат; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,84 (т, 3Н), 1,12-1,61 (м, 4Н), 2,18-2,62 (м, 2Н), 3,06 (д, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 3,69 (т, 1Н), 6,81-7,52 (м, 22Н), 7,90 (дд, 1Н),
-метил-2-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксогексаноат.
-метил-2-[(5'-хлор-2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -3-оксогептаноат;
-метил-2-[(2'-тербутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат.
-метил-2-[(2'-тербутоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-3-оксогептаноат.
Пример 5. 6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он.
К раствору, содержащему 0,37 г CH3ONa в 8 мл абсолютного метилового спирта было добавлено в атмосфере азота при охлаждении 0,18 г формамидгидрохлорида, вслед за которым было добавлено 0,87 г метил-2-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -3-оксогептаноата, растворенного в 2 мл абсолютного метилового спирта. После перемешивания в течение 20 ч при комнатной температуре растворитель был выпарен, остаток был регенерирован H2O и значение pH было доведено до 5 разбавленной HCl. Водная фаза была экстрагирована Et2O, и твердое белое вещество, которое было выделено на границе фаз, было отфильтровано. Было получено 0,45 г (выход 53% т.пл.135-137oC) продукта.
Аналогично были получены следующие соединения:
5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-метилпиримидин-4-он (т. пл.144-147oC);
4-бензилоксиметил-6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -метилпиримидин;
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6-метоксиметил-2 -метилпиримидин;
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6-[(4- метоксикарбонилфенил)метоксиметил]-2-метилпиримидин;
6-бутил-5-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-пиримидин-4-он;
6-бутил-5-[[(2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4-она;
2-амино-6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он (т. пл.252-254oC).
5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2-метилпиримидин-4-он (т. пл.144-147oC);
4-бензилоксиметил-6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -метилпиримидин;
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6-метоксиметил-2 -метилпиримидин;
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6-[(4- метоксикарбонилфенил)метоксиметил]-2-метилпиримидин;
6-бутил-5-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил]-пиримидин-4-он;
6-бутил-5-[[(2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4-она;
2-амино-6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он (т. пл.252-254oC).
6-бутил-2-гидркоси-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин -4-он;
6-бутил-[(5'-хлор-2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин -4-он;
6-бутил-2-цианоамино-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он (т.пл. 222-224oC);
6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-2-метил-5-[[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4- ил] метил]пиримидин-4-он (т.пл.98-100oC);
2-амино-6-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4-он (т.пл.234-236oC).
6-бутил-[(5'-хлор-2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин -4-он;
6-бутил-2-цианоамино-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он (т.пл. 222-224oC);
6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-2- нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-2-метил-5-[[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4- ил] метил]пиримидин-4-он (т.пл.98-100oC);
2-амино-6-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил] пиримидин-4-он (т.пл.234-236oC).
Пример 6. 4-бутил-6-гидроксиметил-2-метил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил -4-ил)метил]пиримидин.
Раствор, содержащий 0,5 г 4-бензилоксиметил-6-бутил-2-метил-5-[(2' -метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] пиримидина в 50 мл этанола был гидрирован в присутствии 0,1 г 10% палладия на угле при атмосферном давлении и комнатной температуре. После теоретического водородопоглощения реакционная смесь была отфильтрована на целите, и растворитель был испарен с получением 0,38 г светлого масла, которое было непосредственно использовано без дополнительной очистки (выход 95%).
Пример 7. 6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он.
0,13 г NaOH, растворенного в 2 мл воды, было добавлено к раствору, содержащему 0,42 г 6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-она в 10 мл метанола. После кипячения в течение 24 ч с перемешиванием растворитель был выпарен. Остаток был регенерирован водой и экстрагирован Et2O. Водная фаза была подкислена до pH 3. Полученное таким образом воскообразное вещество было обработано смесью H2O:Et2O. После фильтрования было получено 0,35 г белого твердого вещества (выход 88% т.пл. 197-200oC).
Аналогично были получены следующие соединения:
5-[(2'карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-метилпиримидин-4-он (т. пл. 208-210oC);
- 2-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -6-гидркосиметил-2-метилпиримидин;
- 4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-метил-6-метоксиметилпиримидин;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -6-[(4-карбоксифенил) метоксиметил]пиримидин;
2-амино-6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он (т.пл. 190-195oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-гидроксипиримидин-4-он;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(4-карбоксифенил) метил]пиримидин-6-он (т.пл.141-144oC);
1-бензил-4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-6-он (т.пл. 198-200oC);
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(4-гидроксифенил) метил]пиримидин-6-он;
6-бутил-5-[(2'-карбокси-5-хлорбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -6-[(3-карбокситиен-2 -ил)метокси]-2-метилпиримидин (т.пл.180-185oC, с разложением);
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[(3-карбоксифуран-2 -ил)метил] -2-метилпиримидин (т.пл.149-152oC),
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(2-карбоксифенил) метил]пиримидин-6-он (т.пл.185-187oC).
5-[(2'карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-пропилпиримидин-4-он;
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-метилпиримидин-4-он (т. пл. 208-210oC);
- 2-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -6-гидркосиметил-2-метилпиримидин;
- 4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2-метил-6-метоксиметилпиримидин;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -6-[(4-карбоксифенил) метоксиметил]пиримидин;
2-амино-6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он (т.пл. 190-195oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-гидроксипиримидин-4-он;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(4-карбоксифенил) метил]пиримидин-6-он (т.пл.141-144oC);
1-бензил-4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-6-он (т.пл. 198-200oC);
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(4-гидроксифенил) метил]пиримидин-6-он;
6-бутил-5-[(2'-карбокси-5-хлорбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он;
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -6-[(3-карбокситиен-2 -ил)метокси]-2-метилпиримидин (т.пл.180-185oC, с разложением);
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[(3-карбоксифуран-2 -ил)метил] -2-метилпиримидин (т.пл.149-152oC),
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(2-карбоксифенил) метил]пиримидин-6-он (т.пл.185-187oC).
4-бутил-5-[(2-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(3-карбокситиен-2-ил) метил] -2-метилпиримидин-6-он (т.пл. 175-178oC, с разложением);
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(3-карбоксифуран-2-ил) метил] -2-метилпиримидин-6-он (т.пл. 143-148oC, с разложением)
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(тиен-2-ил)метил] пиримидин-6-он (т.пл.205-208oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2- цианоаминопиримидин-4-он (т. пл.230-232oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2- фениламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 229-231oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2- циклогексиламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 234-236oC).
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-1-[(3-карбоксифуран-2-ил) метил] -2-метилпиримидин-6-он (т.пл. 143-148oC, с разложением)
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -1-[(тиен-2-ил)метил] пиримидин-6-он (т.пл.205-208oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2- цианоаминопиримидин-4-он (т. пл.230-232oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-нитроаминопиримидин-4-он;
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2- фениламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 229-231oC);
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2- циклогексиламинокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 234-236oC).
6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] -2- метиламинотиокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 179-181oC),
2-аминокарбониламино-6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он;
4-бутил-1-[(3-карбокситиен-2-ил)метил]-5-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он (т.пл. 154-156oC);
4-бутил-1-[(3-карбоксифуран-2-ил)метил] -5-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он.
2-аминокарбониламино-6-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-он;
4-бутил-1-[(3-карбокситиен-2-ил)метил]-5-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он (т.пл. 154-156oC);
4-бутил-1-[(3-карбоксифуран-2-ил)метил] -5-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил) бифенил-4-ил)метил]пиримидин-6-он.
4-бутил-5-[(2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-6-[[4-карбоксифенил) метил]пиримидин (т.пл. 208-211oC)
Пример 8. 4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-1-[(4-метоксикарбонилфенил)метил]пиримидин-6-он.
Пример 8. 4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-1-[(4-метоксикарбонилфенил)метил]пиримидин-6-он.
0,6 г 6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-она, растворенного в 3 мл обезвоженного ДМФА, было добавлено к суспензии, содержащей 0,05 г 80% NaH в 5 мл обезвоженного ДМФА, при перемешивании и при комнатной температуре.
После бурного выделения пузырьков газа было добавлено 0,7 мл метил-4-бромометилбензоата, растворенного в 2 мл обезвоженного ДМФА. После 3 ч перемешивания растворитель был испарен, а остаток был очищен ФХ (элюент: AcOEt: гексан: 1: 1). Было получено 0,7 г светлого масла (выход 85%); 1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,62 (т, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 7,12-7,52 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,98-8,10 (м, 2Н), 8,07 (с, 1Н).
Аналогично были получены следующие соединения:
1-бензил-4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин -6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,61 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,15-7,52 (м, 12Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
1-бензил-4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин -6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,61 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 7,15-7,52 (м, 12Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,05 (с, 1Н).
4-бутил-1-[(4-гидроксифенил)метил] -5-[(2'-метоксикарбонилбифенил -4-ил)метил]пиримидин-6-он,
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -1- [(2-метоксикарбонилфенил)метил] пиримидин-6-он. 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,25-1,65 (м, 4Н), 2,63 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,12-7,57 (м, 10Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 8,15 (с, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -1- [(тиен-2-ил)метил] пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,96 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,60 (т, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,08-7,53 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,08 (с, 1Н),
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-1-[(3- метоксикарбонилтиен-2-ил)метил] -2-метилпиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,90 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 7,08-7,53 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -1- [(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил] -2-метилпиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,90 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,57 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,12-7,55 (м, 8Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-1-[(2-метоксикарбонилбифенил)метил]-2-метил-5- [[(2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 5,73 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,82-7,10 (м, 8Н), 7,18-7,48 (м, 16Н), 7,75 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н);
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метил]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,88 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 5,87 (с, 2Н), 6,80-7,55 (м, 24Н), 7,88 (дд, 1Н),
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил] -2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,90 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н),3,86 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 5,66 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,80-7,55 (м, 23Н), 7,88 (дд, 1Н);
4-бутил-1-[(4-метоксикарбонилфенил)метил] -2-метил-5-[[2'- [N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-мл] метил]пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,82-7,10 (м, 8Н), 7,18-7,48 (м, 16Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-6-[(4- метоксикарбонилфенил)метокси]пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т,3Н), 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,77 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 8,81 (дд, 1Н), 7,93-8,01 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [(2-метоксикарбонилфенил)метокси] пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,77 (т, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 7,06-7,56 (м, 10Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,63 (с, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси] -2-метилпиримидин; 1Н-ЯМР (CDCL3) d 0,89 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,71 (т, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 5,96 (с, 2Н), 7,12-7,52 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси] -2-метилпиримидин; 1-Н-ЯМР (CDCl3) d 0,88 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 7,02-7,55 (м, 8Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-6-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил] пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,82-7,03 (м, 8Н), 7,15-7,52 (м, 17Н), 7,85-8,00 (м, 2Н);
4-бутил-6-[(2-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил] пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,15-1,60 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 6,82-7,03 (м, 8Н), 7,15-7,52 (м, 17Н), 7,85-8,00 (м, 2Н);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси] -2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-терразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,20-1,60 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 6,82-7,48 (м, 24Н), 7,87 (дд, 1Н);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,20-1,60 (м, 4Н), 2,55 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,80-7,50 (м, 23Н), 7,87 (дд, 1Н).
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -1- [(2-метоксикарбонилфенил)метил] пиримидин-6-он. 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,25-1,65 (м, 4Н), 2,63 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,91 (с, 3Н), 3,97 (с, 2Н), 5,55 (с, 2Н), 7,12-7,57 (м, 10Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,03 (дд, 1Н), 8,15 (с, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -1- [(тиен-2-ил)метил] пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,96 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,60 (т, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,89 (дд, 1Н), 7,08-7,53 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,08 (с, 1Н),
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-1-[(3- метоксикарбонилтиен-2-ил)метил] -2-метилпиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,90 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,58 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 5,91 (с, 2Н), 7,08-7,53 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -1- [(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил] -2-метилпиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,90 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,47 (с, 3Н), 2,57 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 6,9 (д, 1Н), 7,12-7,55 (м, 8Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-1-[(2-метоксикарбонилбифенил)метил]-2-метил-5- [[(2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 5,73 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,82-7,10 (м, 8Н), 7,18-7,48 (м, 16Н), 7,75 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н);
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метил]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,88 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 5,87 (с, 2Н), 6,80-7,55 (м, 24Н), 7,88 (дд, 1Н),
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил] -2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,90 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,46 (с, 3Н), 2,50 (т, 2Н),3,86 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 5,66 (с, 2Н), 6,69 (д, 1Н), 6,80-7,55 (м, 23Н), 7,88 (дд, 1Н);
4-бутил-1-[(4-метоксикарбонилфенил)метил] -2-метил-5-[[2'- [N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-мл] метил]пиримидин-6-он; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,15-1,65 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 2,53 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 5,33 (с, 2Н), 6,75 (дд, 1Н), 6,82-7,10 (м, 8Н), 7,18-7,48 (м, 16Н), 7,78 (дд, 1Н), 8,08 (дд, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]-6-[(4- метоксикарбонилфенил)метокси]пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т,3Н), 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,77 (т, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 3,90 (с, 3Н), 4,08 (с, 2Н), 5,48 (с, 2Н), 7,05-7,55 (м, 9Н), 8,81 (дд, 1Н), 7,93-8,01 (м, 2Н), 8,63 (с, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [(2-метоксикарбонилфенил)метокси] пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,91 (т, 3Н), 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,77 (т, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 3,86 (с, 3Н), 4,09 (с, 2Н), 5,86 (с, 2Н), 7,06-7,56 (м, 10Н), 7,78 (дд, 1Н), 7,98 (дд, 1Н), 8,63 (с, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси] -2-метилпиримидин; 1Н-ЯМР (CDCL3) d 0,89 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,71 (т, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 5,96 (с, 2Н), 7,12-7,52 (м, 9Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -6- [(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси] -2-метилпиримидин; 1-Н-ЯМР (CDCl3) d 0,88 (т, 3Н), 1,20-1,65 (м, 4Н), 2,58 (с, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,81 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 6,72 (д, 1Н), 7,02-7,55 (м, 8Н), 7,78 (дд, 1Н);
4-бутил-6-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил] пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,20-1,70 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,90 (с, 2Н), 5,42 (с, 2Н), 6,82-7,03 (м, 8Н), 7,15-7,52 (м, 17Н), 7,85-8,00 (м, 2Н);
4-бутил-6-[(2-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил] пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,15-1,60 (м, 4Н), 2,56 (с, 3Н), 2,62 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,91 (с, 2Н), 5,80 (с, 2Н), 6,82-7,03 (м, 8Н), 7,15-7,52 (м, 17Н), 7,85-8,00 (м, 2Н);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси] -2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-терразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,20-1,60 (м, 4Н), 2,59 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 3,93 (с, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 6,82-7,48 (м, 24Н), 7,87 (дд, 1Н);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-2-метил-5- [[2'-[N-трифенилметил-(1Н-тетразол-5-ил)] бифенил-4-ил] метил]пиримидин; 1Н-ЯМР (CDCl3) d 0,86 (т, 3Н), 1,20-1,60 (м, 4Н), 2,55 (с, 2Н), 2,59 (с, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,85 (с, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 6,70 (д, 1Н), 6,80-7,50 (м, 23Н), 7,87 (дд, 1Н).
Пример 9. 6-бутил-5-[(2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]пиримидин-4-он.
Способ A.
0,11 г азида натрия и 0,09 г хлорида аммония было добавлено в атмосфере азота к раствору, содержащему 0,2 г ди-6-бутил-5-[(2'-цианобифенил-4-ил)метил] пиримидин-4-она в 2 мл обезвоженного ДМФА. После взаимодействия в течение 16 ч при 100oC и 60 ч при 120oC реакционная смесь была охлаждена и к ней было добавлено такое же количество, как первоначально взятое количество азида натрия и хлорида аммония. Еще через 50 ч при 120oC твердая составляющая была отфильтрована и растворитель был перегнан под вакуумом. Остаток был регенерирован водой и экстрагирован AcOEt, органическая фаза была высушена над Na2SO4, и растворитель был выпарен. Неочищенный материал был очищен ФХ (Элюент: AcOEt/MeOH) с получением 12 г белого твердого вещества (выход 53%).
Способ В.
1 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл воды были добавлены к раствору, содержащему 0,3 г 6-бутил-5-[[2'-[N-трифенилметил- (1Н-тетразол-5-ил)]бифенил-4-ил] -метил] пиримидин-4-он в 5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционная смесь была обработана NaOH до нейтральности, и растворитель был выпарен. Остаток был очищен ФХ согласно способу А. Было получено 0,11 г белого твердого вещества (выход 60%).
Аналогично были получены следующие соединения:
- 6-бутил-2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-пиримидин-4-он; (т.пл.238-240oC, с разложением);
- 1-бензил-4-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-1-[(2-карбоксифенил)метил] -2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он (т.пл.193-196oC).
- 6-бутил-2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-пиримидин-4-он; (т.пл.238-240oC, с разложением);
- 1-бензил-4-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-1-[(2-карбоксифенил)метил] -2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он (т.пл.193-196oC).
4-бутил-6-[(2-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин (т.пл.103-105oC);
4-бутил-1-[(3-меткосикарбонилтиен-2-ил)метил] -2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-6-он (т.пл. 100-105oC);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси]-2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин (т.пл. 100-105oC);
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил] -2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин;
4-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил] -2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-6-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин.
4-бутил-1-[(3-меткосикарбонилтиен-2-ил)метил] -2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин-6-он (т.пл. 100-105oC);
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метокси]-2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин (т.пл. 100-105oC);
4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил] -2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-6-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метокси]-2-метил-5-[[2'- (1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин;
4-бутил-1-[(4-карбоксифенил)метил] -2-метил-5-[[2'-(1Н-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он;
4-бутил-6-[(4-метоксикарбонилфенил)метокси]-2-метил-5- [[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-пиримидин.
Пример 10. 6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2 -фениламинокарбониламинопиримидин-4-он.
0,27 г фенилизоцианата было добавлено при 0oC к раствору, содержащему 0,3 г 2-амино-6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)-метил]пиримидин-4-она в 6 мл сухого ДМФА. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин смесь была выпарена досуха и остаток был перекристаллизован из ДМФА, было получено 0,22 г белого твердого вещества (выход 56% т.пл. 217-219oC).
Аналогично были получены следующие соединения:
6-бутил-2-циклогексиламинокарбониламино-5-[(2'- метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он (т.пл. 220-222oC),
6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- метиламинотиокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 186-188oC),
2-аминокарбониламино-6-бутил-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]пиримидин-4-он.
6-бутил-2-циклогексиламинокарбониламино-5-[(2'- метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил]пиримидин-4-он (т.пл. 220-222oC),
6-бутил-5-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил)метил] -2- метиламинотиокарбониламинопиримидин-4-он (т.пл. 186-188oC),
2-аминокарбониламино-6-бутил-[(2'-метоксикарбонилбифенил-4-ил) метил]пиримидин-4-он.
Пример 11. 2-ацетиламино6-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]пиримидин-4-он.
10 мл Ac2O было добавлено к суспензии 2-амино-6-бутил-5-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]пиримидн-4-она в толуоле. После других добавлений Ac2O раствор был выпарен досуха. Остаток был очищен ФХ (элюент: смесь CH2Cl2: MeOH: AcOH=89,9:10:10). Было получено 15 мг белого твердого вещества (выход 32% т.пл. 205-208oC).
Для иллюстрации фармацевтической композиции заявитель приводит следующие примеры конкретных рецептур. В этих примерах в качестве активного компонента использовано соединение по п.2 формулы, под названием LR-B/081.
Рецептура 1.
Получение таблеток.
Для одной порции в 625,0 г для получения таблеток LR-B/081 5 мг, LR-B/081 10 мг, LR-B/081 25 мг, LR-B/081 50 мг, LR-B/081 100 мг или LR-B/081 плацебо необходимо следующее количество ингредиентов, приведенное в табл.1.
Настоящие дозированные формы получают прямым таблетированием.
Фармацевтически активный ингредиент растирается в порошок с высокодисперсной двуокисью кремния и лактозомоногидратом и затем смешивается с другими указанными ингредиентами. Таблетирование осуществляется с помощью эксцентрика для прессования таблеток.
В табл.2 представлены результаты биологической активности для заявленных соединений.
Claims (7)
1. Производные пиримидина общей формулы I
где R линейный или разветвленный C1 C4-алкил;
R1 H, линейный или разветвленный C1 C4 алкил, арил или арилалкил, где арил фенил, 2-тиенил, 2-фуранил, необязательно замещенный C1 C4-алкилом, C1 C4-алкокси-, карбокси- или линейной или разветвленной C1 - C4-алкоксикарбонилгруппой, где N и X соединяются двойной связью, R1 не присутствует;
R2 H, C1 C4-линейный или разветвленный алкил, амино, арил, где арил имеет указанное значение, или группа общей формулы NHA, где A C2 C7-ацил, CN, NO2, CONHB или CSNHB, где B представляет H, C1 C4-линейный или разветвленный алкил, C3 C7-циклоалкил, арил как определено выше;
R3 H;
Х CО или CR4-группа, где R4 может быть OR1 ( где R1 должен присутствовать и имеет указанные выше значения), арил, необязательно замещенный карбокси-, или CH2OR5, где R5 - H, низший алкил, арилалкил, где арил часть такая, как определено выше;
Z группа COOR6-, где R6 H или линейный или разветвленный C1 C4-алкил, или тетразол-5-ил общей формулы
или
где R7 H, при условии, что, когда Х CО и R1 Н или фенил, R2 не является Н или алкилом,
и их фермацевтически приемлемые соли.
где R линейный или разветвленный C1 C4-алкил;
R1 H, линейный или разветвленный C1 C4 алкил, арил или арилалкил, где арил фенил, 2-тиенил, 2-фуранил, необязательно замещенный C1 C4-алкилом, C1 C4-алкокси-, карбокси- или линейной или разветвленной C1 - C4-алкоксикарбонилгруппой, где N и X соединяются двойной связью, R1 не присутствует;
R2 H, C1 C4-линейный или разветвленный алкил, амино, арил, где арил имеет указанное значение, или группа общей формулы NHA, где A C2 C7-ацил, CN, NO2, CONHB или CSNHB, где B представляет H, C1 C4-линейный или разветвленный алкил, C3 C7-циклоалкил, арил как определено выше;
R3 H;
Х CО или CR4-группа, где R4 может быть OR1 ( где R1 должен присутствовать и имеет указанные выше значения), арил, необязательно замещенный карбокси-, или CH2OR5, где R5 - H, низший алкил, арилалкил, где арил часть такая, как определено выше;
Z группа COOR6-, где R6 H или линейный или разветвленный C1 C4-алкил, или тетразол-5-ил общей формулы
или
где R7 H, при условии, что, когда Х CО и R1 Н или фенил, R2 не является Н или алкилом,
и их фермацевтически приемлемые соли.
2. Производное по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 4-бутил-1-/(2-карбоксинефил)метил/-2-метил-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-] метил]пиримидин-6-он и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Производное по п.1, отличающееся тем, что представляет собой 2-амино-6-бутил-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4-он и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Производное по п.1, отличающееся тем, что представляет собой соединение, выбранное из группы 4-бутил-1-[(3-карбокситиен-2-ил)метил]-2-метил-5-[[2'-(1H-тетразол-5- ил)-бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он; 4-бутил-1-[3-метоксикарбонилтиен-2-ил)метил]-2-метил-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] пиримидин-6-он, 4-бутил-1-[(3-карбоксифуран-2-ил)метил] -2-метил-5-[[2'-(1H-тетразол-5-ил)-бифенил-4-ил] метил]пиримидин-6-он, 4-бутил-1-[(3-метоксикарбонилфуран-2-ил)метил]-2-метил-5[[2'-(IH-тетразол -5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-6-он.
5. Cпособ получения производных пиримидина общей формулы 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R и R3 такие, как определено для общей формулы I;
R8 представляет группу OR9 (R9 метил или этил) или CH2OR5-группу, где R5- как определено для общей формулы I;
Y группа COOR6 (R6 C1 C4-алкил) или замещенный тетразол-5-ил-группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1 и R2 как определено для общей формулы I, при условии, что R1 по крайней мере Н.
где R и R3 такие, как определено для общей формулы I;
R8 представляет группу OR9 (R9 метил или этил) или CH2OR5-группу, где R5- как определено для общей формулы I;
Y группа COOR6 (R6 C1 C4-алкил) или замещенный тетразол-5-ил-группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1 и R2 как определено для общей формулы I, при условии, что R1 по крайней мере Н.
6. Cпособ получения производных пиримидина общей формулы I, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где R и R3 как определено для общей формулы I;
R8 OR9-группа (R9 метил или этил) или CH2OR5-группа, где R5 как определено для общей формулы I;
Y группа COOR6 (R6 C1 C4-алкил), CN-группа, тетразол-5-ил-группа, замещенная трифенилметилом,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1 и R2 как определено для общей формулы I, при условии, что R1 по крайней мере Н,
с получением соединения общей формулы IV
где R, R1 R3 как определено выше;
Y COOR6-группа (R6 C1 C4-алкил), CN-группа,
причем соединение общей формулы IV впоследствии превращают в соединение общей формулы I.
где R и R3 как определено для общей формулы I;
R8 OR9-группа (R9 метил или этил) или CH2OR5-группа, где R5 как определено для общей формулы I;
Y группа COOR6 (R6 C1 C4-алкил), CN-группа, тетразол-5-ил-группа, замещенная трифенилметилом,
подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III
где R1 и R2 как определено для общей формулы I, при условии, что R1 по крайней мере Н,
с получением соединения общей формулы IV
где R, R1 R3 как определено выше;
Y COOR6-группа (R6 C1 C4-алкил), CN-группа,
причем соединение общей формулы IV впоследствии превращают в соединение общей формулы I.
7. Фармацевтическая композиция, проявляющая ангиотензин II - антагонистическую активность, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество производного пиримидина формулы 1 по пп.1 4.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI912182A IT1250749B (it) | 1991-08-02 | 1991-08-02 | Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista |
| ITMI91A002182 | 1992-08-02 | ||
| ITM191A002182 | 1992-08-02 | ||
| PCT/EP1992/001753 WO1993003018A1 (en) | 1991-08-02 | 1992-08-03 | Compounds having angiotensine ii antagonistic activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU94015173A RU94015173A (ru) | 1995-09-10 |
| RU2098411C1 true RU2098411C1 (ru) | 1997-12-10 |
Family
ID=26069953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU9494015173A RU2098411C1 (ru) | 1991-08-02 | 1992-08-03 | Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO940321L (ru) |
| RU (1) | RU2098411C1 (ru) |
-
1992
- 1992-08-03 RU RU9494015173A patent/RU2098411C1/ru active
-
1994
- 1994-01-31 NO NO940321A patent/NO940321L/no unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| EP, заявка, 435827, кл.A 61K 31/505, 1991. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO940321D0 (no) | 1994-01-31 |
| NO940321L (no) | 1994-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU668357B2 (en) | Compounds having angiotensine II antagonistic activity | |
| FI108434B (fi) | Menetelmõ farmakologisesti vaikuttavien bentsimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
| US5171748A (en) | Benz[4,5]imidazole-containing angiotensin antagonists | |
| US5962491A (en) | Benzimidazole derivatives and use thereof | |
| US20070259932A1 (en) | Benzimidazole derivatives, their production and use | |
| JPH069572A (ja) | ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびその使用 | |
| JP2006514641A (ja) | プラスミノーゲン活性化因子の阻害因子−１（ｐａｉ−１）の阻害剤としての置換ジヒドロピラノインドール−３，４−ジオン誘導体 | |
| CA2022419A1 (en) | Pyrazole derivatives, their production and use | |
| JPH07110854B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| EP0654030B1 (en) | Imidazole derivatives having angiotensin ii antagonist activity | |
| US5409936A (en) | Imidazopyridine derivatives for the treatment of hypertension | |
| RU2098411C1 (ru) | Производные пиримидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе | |
| CA2306428C (fr) | Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4 - triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| AP899A (en) | Indole derivatives useful in therapy. | |
| RU2144022C1 (ru) | Эфиры n-(бифенилметил)аминобензойной кислоты и способ их получения | |
| GB2234748A (en) | 4-(substituted-phenyl)methoxy-quinoline derivitives having pharmacological activity | |
| PL169116B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu | |
| PL170324B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| JPH05201994A (ja) | ピリダジン誘導体 |