FI73672B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. - Google Patents

Description

1 73672

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsolyylipyri-ciini johdar.nais ten valmistani seksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 813214 5 Keksinnön kohteena on uusien lääkeaineiden valmistus.

Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä haavauman vastaisina aineina käyttökelpoisten 2-substituoitujen 4 —(4 — imidatsolyyli)pyridiinien valmistamiseksi.

Aikaisemmin ovat tutkijat orgaanisen lääkekemian 10 alalta tehneet erilaisia yrityksiä uusien ja parempien haavauman vastaisten aineiden saamiseksi. Suurimmaksi osaksi nämä yritykset ovat käsittäneet erilaisten tähän asti uusien orgaanisten yhdisteiden, joita ei ole saatavissa, synteesin ja testauksen, erityisesti orgaanisten heterosyk-15 listen emästen alueelta, yrityksessä määrittää niiden kyky estää vatsahapon erittyminen mahalaukussa, ilman että ne saisivat tapahtumaan olennaisia sympaattikusta kiihdyttäviä sivuvaikutuksia, mitä mahdollisesti voitaisiin pitää ei-toivottavana farmakologiselta kannalta. Etsittäessä uudem-20 pia ja yhä parempia tai parannettuja haavauman vastaisia aineita, tiedetään kuitenkin paljon vähemmän muiden orgaanisten yhdisteiden tällä alueella vaikutuksesta (erityisesti sulatushaava jotka saattaisivat edistyä kehossa sympaattikusta kiihdyttämättömän mekanismin kautta ja joil-25 la yhdisteillä silti vielä on vatsahapon erittymistä vastustavia vaikutuksia. Kuitenkin G.J. Durant et ai. esittävä, '-d-patentoi saa nro 4 022 797, 4 024 271 ja 4 027 026, etua tietyt hi stani in i-H 2-r e septori-e stoaineet tioaikyyli-, aminoalkyyli- ja oksialkyyliguanidiinisarjassa ja vastaa-30 vasti pyridyylisubstituoidussa tioaikyyli- ja oksialkyyli-tioureasarjassa ovat käyttökelpoisia näihin tarkoituksiin vaikka näiden nimenomaisten yhdisteiden ei tiedetäkään olevan sinänsä sympaattikusta kiihdyttäviä. Kaikki nämä nimenomaiset histamiini-H2~reseptori-estoaineet toimivat vastus-35 tamalla niitä vasteita histamiinille, kuten vatsahapon erittymisen kiihtymistä mahalaukussa, joita ei voida estää 7 3 6 7 2 histamiini-H^-reseptoriantagonistin, kuten esimerkiksi me-pyramiinin, vaikutuksella. Seurauksena tästä nämä yhdisteet ovat ehdottomasti arvokkaita histamiini-Hj-reseptori-esto-aineina vatsahappoisuuden säätelemiseksi ja ovat siten 5 käyttökelpoisia hoidettaessa sulatushaavaumia ja kehon muita samankaltaisia tiloja jne.

Yamada, et ai., Yakugaku Zasshi, 95 (5), 487 (1975) (C.A. 83, 113633r) on esittänyt 4-(4-pyridyyli)imidatsolin valmistuksen sivutuotteena 4-pyridyylikarbinolin ja form-10 aldenydin reaktiossa, kun taas Schuank, Arch. Pharmaz. 306, 934 (1973) on esittänyt saman yhdisteen välituotteena yhdisteiden, joilla on "histamiinin kaltainen" vaikutus, synteesissä.

Nyt on keksitty, että tietyt 2-substituoidut 4 —(4 — 15 imidatsolyyli)pyridiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia haavauman vastaisina aineina sen perusteella, että ne säätelevät mahan happamuutta. Näillä yhdisteillä on kaavat; 20 N_^ 1 n_^ 4 / \ / \

C. MH

j ja j 25 [ [ ^n'/^nr2r3

I II

(sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-30 suolat), joissa R., on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia; i R2 ja R3 ovat kumpikin vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylialkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia; ja on metyyli.

Edullisen ryhmän kaavan I yhdisteitä muodostavat ne, 35 joissa R2 on vety ja R3 on alkyyli. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat 2-etyyliamino-4-(2-metyvli-4-imidatso-

II

3 73672 lyyli)pyridiini ja 2-etyyliamino-4-(2-etyyli-4-imidatsolyy- ii)pyridiini.

Edullinen kaavan II mukainen yhdiste on 2-metyyli-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini.

5 Edellä kuvattuja yhdisteitä voidaan käyttää farma seuttisena koostumuksena, joka on sopiva annettavaksi suun kautta ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-timen ja terapeuttisen määrän kaavan I tai II mukaista yhdistettä .

10 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdis teitä, joissa on mainittu alkyyli ja kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on metyyli, valmistetaan seuraavan kaavion mukaan: ^ Ri 15 N_1 OC.Hr / \

2 5 NH

C2H5°'^.^'CH2NH2

L NH

R, —C-OC-.H,- - HC1 I 2d v 20 I ^ ^ ^n^^nr2r3 I ^ =alkyvli) 25 N----^ 4 OC2h5 „

C2Hc° CH2NH2 J

" l NH ! 30 R4-C-0C2H5.HC1 I ^ ^n^^ch3 %n^^ch3 II (R4 = CH 3) 4 73672

Menetelmä käsittää 2-(2-substituoitu-4-pyridyyli)- 2,2-dietoksietyyliamiinin reaktion imidaattihydrokloridin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Tässä reaktiossa käytetään reagoivia aineita likimääräisesti ekvimo-5 laariset määrät, jolloin imidaattiesteriä käytetään niinkin suuressa kuin 10 %:n ylimäärässä.

Edullisia liuottimia reaktiota varten ovat alkano-lit, erityisesti metanoli tai etanoli. Muita liuottimia voidaan käyttää, edellyttäen, että ne liuottavat lähtöai-10 neita sopivassa määrässä eivätkä osallistu mihinkään reaktioihin lähtöaineiden tai tuotteiden kanssa reaktion olosuhteissa .

Reaktion alkuvaihe toteutetaan n. 50-120°C:n lämpötilassa reaktioajan ollessa n. 1-6 tuntia.

15 Reaktion alkuvaiheen jälkeen liuotin poistetaan ja välituote kootaan väkevään kloorivetyhappoon ja kuumennetaan n. yhden tunnin ajan höyryhaudelämpötiloissa. Kun reaktio on loppuunkulunut, happo neutraloidaan, tavallisesti kiinteällä epäorgaanisella emäksellä ja tuote uutetaan 20 veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, kuten metylee-nikloridiin tai kloroformiin.

Tuote, joka jää jäljelle liuottimen poistamisen jälkeen, puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä tai kromatogra-foimalla piihappogeelillä.

25 Etyyliamiinilähtöaine valmistetaan helposti tunne tuin reaktiomenetelmin, kuten jäljempänä selostetaan ja imidaatit valmistetaan tunnetuin menetelmin, kuten niillä, joita ovat esittäneet Wagner ja Zook, ’’Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. 1953, 30 luku 21, s. 634.

Tämän keksinnön 2-substituoitujen 4-(4-imidatsolyy-li)pyridiini-emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilai-35 silla epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, joissa on

II

5 73672 farmakologisesti hyväksyttävät anionit, kuten hydroklori-di-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaat-ti-, fosfaatti- tai happamia fosfaatti-, asetaatti-, lak-taatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happamia 5 sitraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaani-sulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaat-tisuoloja. Esimerkiksi, suolan muodostusvaihe voidaan toteuttaa yksinkertaisesti käyttämällä oikeaa moolirnäärää 10 sopivaa happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen varovaisen haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä suola helposti.

Kuten edellä esitettiin, voidaan tämän keksinnön 15 kaikki 2-substituoidut 4-(4-imidatsolyyli)pyridiiniyh- disteet helposti sovittaa terapeuttiseen käyttöön histamii-ni-H^-reseptori-estoaineina sulatushaavaumien hillintää varten, erityisesti ottaen huomioon niiden kyvyn estää vatsahapon erittyminen kehossa tilastollisesti merkittä-20 vässä määrässä. Tämän keksinnön yhdisteiden on yhtäpitävästi havaittu pentagastriinin aiheuttaman vatsahapon erittymisen Heidenhain-pussikoirien vatsoista merkittävän suuressa määrässä, kun niitä annetaan laskimonsisäistä tietä annosmäärissä väliltä 1,0 - 10 mg/kg, vastaavasti, il-25 man että ne osoittavat olennaisia merkkejä myrkyllisistä sivuvaikutuksista. Lisäksi tämän keksinnön kaikkia tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, näitä käsillä olevia tarkoituksia varten, ilman että ne saattavat tapahtumaan mitään ikäviä farmakologisia sivureaktioita 30 kohteessa, jolle niitä annetaan. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan tavallisesti annosmäärissä väliltä n. 0,5 mg -n. 50 mg/kg kehonpainoa päivässä, vaikkakin vaihteluita välttämättä ilmenee riippuen käsiteltävän kohteen tilasta ja yksilöllisestä reagoinnista ja valitun farmaseuttisen 35 yhdistelmän nimenomaisesta tyypistä. Tämän keksinnön 2-sub n t i tuol t;u j on 4 - ( 4 - im idät solyyli) pyridi iniyhdis Lei de n 7 3 6 7 2 käytön yhteydessä sulatnshaavaumista kärsivien kohteiden hoitaniseksi on huomattava, että niitä voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kan-timien kanssa ja että tällainen antaminen voidaan suorit-5 taa sekä yksinkertaisina että moninkertaisina annoksina. Erityisesti tämän keksinnön uusia yhdisteitä voidaan antaa hyvin monissa erilaisissa annosmuodoissa, ts. ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantimien kanssa tablettien, kapseleiden, pas-10 tillien, lääkenappien, kovien karamellien, jauheiden, vesipitoisten suspensioiden, eliksiirien, siirappien jne. muodossa. Tällaiset kantimet käsittävät kiinteitä jatkoainei-ta ja täyteaineita, steriilejä vesipitoisia väliaineita ja erilaisia ei-myrkvllisiä orgaanisia liuottimia jne. Lisäk-15 si tällaisia normaaleja farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisten aineiden avulla, jotka ovat juuri tätä tarkoitusta varten tavallisesti käytettyä tyyppiä. Yleensä tämän keksinnön terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on läsnä tällaisissa pitoi-20 suusmäärissä väliltä n. 0,5 - n. 90 paino-T, kokonaisyhdis-telmästä, ts. määrissä, jotka ovat riittäviä antamaan haluttu yksikköannos.

Suun kautta antamista varten käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsit-25 raattia yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen kanssa ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelyk-sen, aigiinihapon ja tiettyjen kompleksisilikaattien kanssa sekä yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolido-nin, gelatiinin ja arabikumin kanssa. Lisäksi liukuaineet, 30 kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletointitarkoi-tuksia varten. Samantyyppisiä jähmeitä yhdistelmiä voidaan myös käyttää täytteinä pehmeä- ja kovatäytteisissä gela-tiinikapseleissa; edullisia aineita tässä yhteydessä olisi-35 vat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suurmolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Kun halutaan suun kautta

II

7 73672 annettavia vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, yhdistetään siinä oleva olennainen vaikuttava aineosa erilaisten makeutus- tai mausteaineiden tai väriaineiden kanssa ja, jos niin halutaan, emulgoimis- ja/tai suspen-5 doimisaineicen Kanssa sekä myös sellaisten laimentamien kuin vesi, etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini ja niiden erilaiset yhdistelmät, kanssa.

Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta antamista varten voidaan käyttää näiden yhdisteiden liuoksia tai suspen-10 sioita seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisissa propyleeniglykoliliuoksissa sekä myös steriileissä vesi-liuoksissa. Nämä nimenomaiset liuokset sopivat erityisesti ruiskutettaviksi lihaksensisäisesti te^i ihonalaisesti. Puhtaaseen tislattuun veteen liuotetut vesipitoiset liuok-15 set ovat myös käyttökelpoisia laskimonsisäistä ir.jektoin-tia varten edellyttäen, että niiden pH on etukäteen sopivasti säädetty. Tällaisten eristeiden tulisi myös olla sopivasti puskuroituja, jos on tarpeen, ja nestelaimennin tulisi ensin tehdä isotoniseksi riittävällä suolaliuoksella. 20 Tämän keksinnön yhdisteiden aktiivisuus haavauman vastaisina aineina, määritetään niiden kyvyllä läpäistä ainakin yksi seuraavasta kahdesta biologisesta ja/tai farmakologisesta standarditestistä, nimittäin (1) niiden kyvyn mittaaminen vastustaa histamiinin niitä nimenomaisia 25 toimintoja, jotka eivät esty antihistamiinilla, kuten me-pyramiinilla, ts. niiden kyvyn mitta sulkea tiettyjä his-tamiani-Hj-roseptoripaikkoja ja (2) niiden kyvyn mittaaminen estää vatsahapon erittymisen Heidenhair.-pussikcirien vatsoissa, jolloin koiria on etukäteen käsitelty penta-30 gastriiniila tämän hapon erittymisen kiihottamisen (niiden vatsoissa) näitä nimenomaisia tarkoituksia varten.

Biologinen aktiivisuus:

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho mahahapon or it tyrni stä vastaan määritettiin yli yön paas-35 tonneilla, te .issco*:: olevilla He.idenhain-pussikoirilla. Pentagar.tri in.i λ (Penf avlon-Ayerst) kaotetti in jatkuvana 8 73672 infuusiona ulompaan säärilaskimoon hapon erittymisen sti-muloimiseksi; infuusiossa käytettiin annostusta, jonka oli edeltävissä kokeissa todettu stimuloivan lähes maksimi hapon eritys mahalaukusta. Mahaneste otettiin talteen 30 mi-5 nuutin ajanjaksoin siitä lähtien, kun pentagastriinin infuusio aloitettiin ja mitattiin 0,1 ml:n tarkkuudella. Jokaisesta koirasta otettiin kokeen aikana 10 mahaneste-erää. Happopitoisuus määritettiin titraamalla 0,1 ml mahanestettä pH-arvoon 7,4 0,1-normaalisella natriumhydroksidilla 10 käyttäen autobyrettiä ja lasielektrodi-pH-mittaria (Radiometer) , Lääkeainetta tai kantajaa annettiin intravenöösises-ti 90 minuuttia pentagastriini-infuusion aloittamisen jälkeen annoksena 1 mg/kg. Mahahapon erittymistä vastustava 15 vaikutus laskettiin vertaamalla lääkkeen antamisen jälkeen todettua alinta hapon erittymistä arvoon, joka oli välittömästi ennen lääkkeen antamista todettujen hapon erittymis-määrien keskiarvo.

Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaises-20 ti valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat:

S

\ ,_NH

A

25

Mahanesteen erittymisen inhi- A 3 hoituminen, ?s (Annos, mg/kg) CH, NHC2H5 55 % (10) 30 CH3 CH3 24 % (10)

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden histamiini-^ -antagonistinen aktiivisuus määritettiin seuraa-valla menetelmällä:

Marsut tapettiin nopeasti iskulla päähän, niiden sy-35 dän poistettiin ja oikeat eteiset irrotettiin. Ne jännitettiin isometrisesti termostoituun (32 ± 2°C) kudoskylpyyn

II

3 73672 (10 ml), joka sisälsi ilmastettua (95 % 02, 5 % C02) Krebs-Henseleit-puskuria (pK 7,4) ja niiden annettiin stabiloitua noin tunnin ajan, jona kudoskylpyä ravisteltiin useita kertoja. Yksittäisiä eteissupistuksia seurattiin 5 voimansiirtojärjestelmällä, joka oli yhdistetty kardiota-kometriin ja Grass-monipiirturiin. Sen jälkeen kun oli määritetty histamiinin annosvastekäyrä, kutakin sydämen eteisen sisältävää kudoskylpyä huuhdeltiin useita kertoja tuoreella puskurilla ja eteiset tasapainotettiin uudelleen 10 peruslukemiin. Tämän jälkeen lisättiin tutkittavia yhdisteitä määrät, jotka vastasivat valittuja loppupitoisuuk-sia ja histamiinin annosvastekäyrä määritettiin uudelleen antagonistin läsnä ollessa. Tulokset on ilmoitettu annos-suhteina. eli niiden histamiinipitoisuuksien suhteena, jot-15 ka tarvittiin aiheuttamaan puolet maksimistimulaatiosta antagonistin läsnä ollessa ja ilman sitä ja määritettiin iU~ reseptoriantagonistin näennäinen dissosiaatiovakio pA2.

Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat: 20

B >-v_r\_A

n / v /· 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 A B pA2 2 CK0) NHC2K5 5,39 3 C2H5 NHC2H5 5,19 4 CK3 NH2 5,23 5 CH3 CK3 5,31 6

Seuraavat esimerkit annetaan pelkästään lisavaiai- 7 semistarkoituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit 8 (NMR) mitattiin 60 MHz:ssa liuoksille deuterokloroformis- 9 sa (CDC13), perdeuterodimetyylisulfoksidissa (DKSO-dg) tai 10 deuter 1. umoks j di ssa (D ,0) tai ovat merkityt muulla tava! la 11 ja huippujen «..uernat o/; ilmaistu miljoonasosina (ppn) kentän sunatr-m t et räme tyyli;;!, läänistä tai natrium-2,2-d.ime - 10 73672 tyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista. Huippujen muodoille käytetään seuraavia lyhennyksiä: s, yksinkertainen viiva; d, kaksoisviiva; t, kolmoisviiva; q nelinkertainen viiva; m, moninkertaistunut viiva.

5 Esimerkki I

2-etyyliamino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini A. 2-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyli- amiini

Natriumetoksidin, joka oli muodostettu liuottamalla 10 740 mg (32 mmol) natriumia 30 ml:aan etanolia huoneen läm pötilassa typpiatmosfäärissä, liuokseen lisättiin 5,38 g (30 mmol) 1~(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimia (esimerkki IIB) ja syntynyttä seosta sekoitettiin, kunnes se oli homogeeninen. Lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia 15 (5,1 g, 33 mmol) ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa. Seos lisättiin suoraan kaliumetoksidin, joka oli valmistettu liuottamalla 1,35 g (35 mmol) kaliumia 30 ml:aan etanolia, liuokseen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Syntynyt 20 hyytelömäinen massa laimennettiin 300 ml:11a eetteriä ja sakka suodatettiin. Kloorivetyhkaasua pulputettiin suodok-seen 15 minuutin ajan ja seos haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumkarbonaattia. Tuote uutettiin klo-25 roformilla (3 x 40 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan 7,6 g (100 %) haluttua välituotetta öljynä.

NMR-spektri osoitti absorptiota (CDCl^) 8,08 (d, 1H), 6,66 (s + d, 2H), 6,0 (d, 1H), 3,42 (g, 6H), 2,98 (s, 2H) 30 ja (t, 9H) ppm:ssa.

B. 2-etyyliamino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini

Seosta, jossa oli 2,0 g (8 mmol) 2-(2-etyyliamino- 4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiinia, 1,0 g (8,3 mmol) 35 etyyliasetimidaatti-hydrokloridia ja 30 ml absoluuttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,3 tuntia.

Il 11 73672

Seos haihdutettiin ja jäännös koottiin 100 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Happoliuosta kuumennettiin höyrynauteel-la yksi tunti ja jäähdytetty reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää kaliumkarbonaattia. Tuote uutettiin 5 kloroformilla (4x15 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 1,1 g raakatuotetta. Tuote kroma-tografoitiin 35 g:11a piihappogeeliä käyttäen eluenttina kloroformi/metanolia (19:1, tilav./tilav.) antamaan 510 mg (30 %), sp. 214-216°C.

10 Analyysi : lie:

Laskettu: C 65,3 H 7,0 N 27,7 Saatu: C 64,8 H 7,1 N 26,7

Esimerkki II

2-etyyliamino-4-(2-etyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini 15 Käytettiin esimerkin 13 menettelyä lähtien 2,0 g:sta (8 mmol) 2-{2-etyyliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietvyli-amiinia ja 1,16 g:sta (8,3 mmol) etyylipropioni-imidaatti-hydrokloridia 30 ml:ssa etanolia antamaan 605 g (33 %) ot-sikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, 190-193°C.

20 NMR-spektri osoitti absorptiota (CDCl^) 8,01 (d, 1H), 7,33 (s, 1H) f 5,86 (s + d, 2H), 3,23 (g, 2K) ja 1,22 (t , 6H) ppm:ssa.

Analyysi C., * 1 /4Η2<0 : :

Laskettu: C 65,3 H 7,5 N 25,4 25 Saatu: C 65,5 H 7,4 N 25,6

Esimerkki III

Lähtien sopivasta 1 -(2-alkyyliamino-4-pyridyyli:-'-etanonioksiimista ja tarvittavasta etyylialkyyii-imidaa-tista ja käyttäen esimerkin I A-B menetelmiä, vaImistotaan 30 seuraavat yhdisteet: 12 73672 w'"1 ^Nf NH 5

Cx X NR2R3 10 £i *2 h ch3- h- ch3- C2a5- CH3- CH3~ H” H"C3H7~ c2h5- h- s-c3h7- ch3- H- i-C H - n-c3H7- B- CH3- i-SV a- c2h5- n-C3H7- H- n-C3H7- 20 °V B- C6B5CH2'* ca3- H- CgHeCH(CH3)- C2V E- C6H5(CH2>3- n-C3K7- H- C6K5CH2·

Esimerkki IV

25 2-dimetyyliamino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyri- diini A. 2-(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyy-liamiini

Natriumetoksidin, joka oli muodostettu liuottamalla 30 740 mg (32 mmol) natriummetallia 25 ml:aan etanolia huo neen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, liuokseen lisätään 5,38 g (30 mmol) 1 -(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-1-etano-nioksiimia (esimerkki IVC) ja syntynyttä seosta sekoitetaan sen jälkeen, kunnes se on homogeeninen. Lisätään p-toluee-35 nisulfonyylikloridia (6,1 g, 33 mmol) ja sekoitetaan seosta huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seos lisätään kalium-

II

13 73672 etcksidin (1,35 c kaliumia 30 rtil:ssa etanolia) liuokseen ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Saatuun hyyteiömäiseen massaan lisätään eetteriä (300 mi) ja sakka suodatetaan. Xloorivetykaasua pulputetaan suodokseen 15 mi-5 nuutin ajan ja seos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, joka sitten tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Tuote uutetaan kloroformilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsuifaatilla ja haihdutetaan antamaan tuote.

10 B. 2-dimetyyliamino-4-(2-metyyli—4-imidatsolyyli)- pyridiini

Seosta, jossa on 1,0 g (4 mmol) 2-(2-dimctyvliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiinia, 500 mg (4,1 mmol) etyyliasetimidaatti-hydrokloridia ja 15 ml etanolia, kuu- 15 mennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös kootaan 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Tunnin kuumentamisen jälkeen höyryhaudelämpötiloissa, jäähdytetty happoliuos tehdään emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumkarbonaattia ja tuote uutetaan kloroformilla (3 x 20 10 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan anta maan raaka tuote, jota edelleen puhdistetaan kromatograf1-sesti piihappogeelillä käyttäen eluenttina k ie r o f ormi/me-tanolia.

Esimerkki V

25 Lähtien tarvittavasta 1 -(2-disubstituoitu 4-pyri- dyyii)-1-etanonioksiimista ja etyylialkyyli-imidaatista ja käyttäen esimerkkien IV A-B menetelmiä, valmistetaan kuraavat yhdisteet: 30 N-=t^R1

4^. NS

n 35 K Nsi2"3 14 73672 h £2 h CV ch3- c2hs- i-C3S7- CE3- C2H5- 5 CK3- C2H5" C2H5” C2H5~ C2HS" C2E5“ CS3" C2E5~ B“C3H7 n-c3H7- C2K.- π-C3H7- n-C3H7- H-C3H7- S-C3H7- 10 Cit3- C2H5- i-C3H7- C2tl5~ C2E5~ i~C3H7 CH3- l-C3H? i_C3H7 CH3- C6H5CK2- C6H5CH2-

C2H5- C6H5CH2- C6RSCV

15 CH3 CH3- C6H5CH2- i-c3H7- CH3- C6K5CH2-

Esimerkki VI

2-amino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini 20 A. 2-(2-amino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiini

Natriumetoksidin, joka on valmistettu liuottamalla 740 mg (32 mmol) natriumia 35 ml:aan etanolia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, liuokseen lisätään 4,53 g (30 mmol) 1 -(2-amino-4-pyridyvli)-1-etanonioksiimia. Syn-25 tyneeseen liuokseen lisätään sitten 6,1 g (33 mmol) p-to-lueenisulfonvylikloridia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yksi tunti. Syntynyt seos lisätään sitten kalium-etoksidin (1,35 g kaliumia 30 ml:ssa etanolia) liuokseen ja reaktioseosta sekoitetaan vielä yksi tunti huoneen läm-30 pötilassa. Saatua hyytelömäistä sakkaa käsitellään 300 ml :11a dietyylieetteriä ja sakka suodatetaan. Sen jälkeen kun kaasumaista kloorivetyä on pulputettu reaktioseokseen 15 minuutin ajan, seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä. Vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi kiin-35 teällä kaliumkarbonaatilla ja vapautunut tuote uutetaan

II

15 73672 kloroformilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan antamaan tuote.

3. l-amino-4-(2-metyyIi-4-imidatsolyyli)pyridiini

Seosta, jossa on 890 mg (4 irtmol) 2-(2-amino-4-pv-5 ridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiinia, 500 mg (4,1 mmoi) etyy-limetyyli-imidaatti-hydrokloridia ja 15 ml etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös kootaan 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Yhden tunnin kuumentamisen jälkeen höyryhauteella jäändy-10 tetty happoliuos tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja tuote uutetaan kloroformilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt kuivatut uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatcgrafoimalla piihappogeeiiliä käyttäen eluenttina kioroformi/metanolia.

15 Esimerkki VII

2 -me tyy 1 i - 4 - {2 -me tyy 1 i - 4 - imi da t s o 1 y y 1 i) oy r i cl i i n i A. 2-metyyli-4-asetyylipyridiini

Liuos, jossa oli 3,5 g (29,7 mmol) 2-metyyli-4-syaa-nipyridiiniä 20 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin tiput-20 taen 20 ml:aan 3,OM metyylimagnesiumbromidin jäähdytettyä (5°C) liuosta eetterissä. Kun lisääminen oli loppuun suoritettu, seoKsen anneltiin lämmetä huoneen lamnotila.an 1 sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 5°C: seen ja ylimääräinen Grignard-reagenssi hajosi lisäämällä vet-25 tä. Seos tehtiin happameksi 6n kloorivetyhapolla ja vesipitoinen faasi erotettiin. Eetterifaasi uutettiin uudelleen 3*-' I.·.-- :--_a li· λΙοοι ive tvnappoa ja yhdj.sLottVjn. vosioitoi siä uue.I—ut-.-. -cjiiiii- -Gtcixii nö_y — y naut ee .j_a yks— tmv-i. vcnoiuox— non -luo :· jäähdytetti in, tehtiin emäksiseksi kiinteällä 30 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin (3 x 100 ml) eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 2,1 g (53 %) keltaista öljyä, kp. 50-53°c (0,3 torria).

NMR-spektri (CDC13) osoitti absorptiota 8,58 (d, 35 13) , , [s, 1ii) , "h 38 (d, 1 H) , 2,53 (s, 3H) ja 2,48 's, 3H) pnn-s^a.

73672 B. 2-metyyli-4-asetyylipyridiinioksiimi 4,03 g:aan (58,4 mmol) hydroksyyliamiinihydroklori-dia 27 ml:ssa 2N natriumhydroksidiliuosta lisättiin 3.95 g (29,2 mmol) 2-metyyli-4-asetyyiipyridiiniä ja saa-5 tua seosta kuumennettiin höyryhauteella, jolloin lisättiin metanolia seoksen pitämiseksi homogeenisenä. Seosta kuumennettiin vielä viisi minuuttia ja jäähdytettiin sitten. Syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, 3.95 g (90 %) , sp. 151-152°C.

10 NMR-spektri (DMSO-d^) osoitti absorptiota 11,42 (s, 1 H) , 8,38 (d, 1 H) , 7,37 (s, 1H) , 7,30 (s, 111), 2,52 (s, 3H) ja 2,17 (s, 3H) ppmrssa.

C. 2-metyyli-4-asetyylipyridiinioksiimitosylaatti Seokseen, jossa oli 3,95 g (26,3 mmol) 2-metyyli- 15 4-asetyylipyridiinioksiimia 25 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin 5,87 g (30,9 mmol) tolueenisulfonyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 35 ml :11a vettä ja syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, 20 8,0 g (81 S), sp. 95-96°C.

NMR-spektri (CDCl^) osoitti absorptiota 8,42 (d, 1 H) , 7,82 (d, 2H) , 7,4 - 7,1 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ja 2,30 (s, 3K) ppru:ssa.

D. 2-metyyli-4-(2-netyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini 25 570 mg:aan (14,2 mmol) kaliummetallia liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista etanolia lisättiin seos, jossa oli 4,33 g (14,2 mmol) 2-metyyli-4-asetvylipyridiinioksiimi-tosylaattia 2C ml:ssa absoluuttista etanolia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reak-30 tio tukahdutettiin 100 ml:11a eetteriä ja kaliumtosylaatti poistettiin suodattamalla. Kaasumaista kloorivetyä pulputettiin suodokseen viiden minuutin ajan ja liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Vesipitoista 35 faasia uutettiin (5 x 20 mi) kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin

II

73672 17 antamaan öljy. Jäämäöljy liuotettiin 25 ml:aan metanolia, lisättiin 1,75 g {14,2 mmol) etyyliasetimidaatti-hydroklo-ridia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös koottiin 25 ml:aan vä-5 kevää kloorivetyhappoa. Happoliuosta kuumennettiin höyry-hauteella yksi tunti ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin (2 x 50 ml) kloroformilla ja (1 x 50 ml) etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kui-10 vattiin ja haihdutettiin antamaan öljy, joka jähmettyi hierrettäessä tolueeni/sykloheksaani/asetoni-seoksella, 530 mg (22 %), sp. 115-117°C.

Analyysi qH^N^ : 1 le:

Laskettu: C 69,3 H 6,4 N 24,3 15 Saatu: C 68,5 H 6,4 N 23,9

Esimerkki VIII

Tämän keksinnön jokaisen edellä esitetyn 2-etyyli-amino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen ei-myrkyllisiä hydrohalidihappoadditiosuoloja, kuten vas-20 taavat hydrokloridi-, hydrobromidi- ja hydrojodidisuoiät valmistetaan kukin yksittäin liuottamalla ensin vastaava orgaaninen emäsyndiste absoluuttiseen eetteriin, mitä seuraa sopivan hydrohalidikaasun tuominen reaktiolluokseen, kunnes tämän kyllästyminen on täydellinen ko. kaasun suh-25 teen, minkä jälkeen haluttu happoadditiosuola pian saostuu liuoksesta. Tällä tavalla 1,0 g 2-etyyliamino-4-(2-me-tyyii-4-imidatsolyyli)pyridiiniä, joka on saatu vapaana emästuotteena esimerkissä VI, muutetaan kuivan kloorivety-kaasun kautta vastaavaksi dikloorivetyhappoadditiosuolak-30 si pääasiallisesti kvantitatiivisella saannolla.

Esimerkki IX

Jokaisen edellä mainitun 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen, joka on edellä esitetty nitraatti-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaat-35 ti- tai happamat fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, ma-leaatti-, fumarciatti-, sitraatti- tai happamat sitraatti-, I 8 73672 tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat valmistetaan kukin liuottamalla sopivat moolimäärät vastaavaa 5 happoa ja emästä erillisiin annoksiin etanolia ja sekoittamalla sitten nämä kaksi liuosta yhteen, mitä seuraa dietyy-lieetterin lisääminen syntyneeseen seokseen halutun happo-additiosuolan saostumisen aikaansaamiseksi siitä. Tällä tavalla ekvimolaariset määrät 2-etyyliamino-4-(2-etyyli-4-10 imidatsolyyli)pyridiiniä ja väkevää rikkihappoa reagoivat antamaan vastaavan rikkihappoadditiosuolan. Samalla tavalla valmistetaan jokainen muista suoloista.

Il

Claims (2)

19 73672 1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsolyyli-pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 5 H ^ u jossa X ja Y ovat kumpikin metyyli tai X on jolloin 15 1*2 ja ovat kumpikin vety, alkyyli, jossa on 1-3 hiili- atomia tai fenyylialkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia ja Y on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, tunnettu siitä, että yhdiste,jolla on kaava OC2H5 20 ^5° l' ‘ X 25 saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava: NH y-c-oc2h5 30 reaktion suhteen inertissä liuottimessa 50-120°C:ssa, liuotin poistetaan, jäännös saatetaan kosketukseen vesipitoisen väkevän kloorivetyhapon kanssa n. 100°C:ssa, reak-tioseos tehdään emäksiseksi ja tuote eristetään hyväksy-35 tyin menetelmin. 20 7 3 6 7 2 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktion suhteen inertti liuotin on etanoli ja reaktioseos tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote eristetään uuttamalla kloroformilla. Il 73672

1. Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva imidazolylpyridinderivat med formeln 5 ή Y /“\ 10 väri X och Y vardera är metyl eller X är -NR0R^, varvid R2 15 och R^ vardera är väte, en alkyl med 1-3 kolatomer eller en fenylalkyl med 1-3 kolatomer i alkyldelen, och Y är en alkyl med 1-3 kolatomer, kännetecknat därav, att en förening med formeln °c h 20 C2H50^^^ 2 r·^ 25 omsätts med en förening med formeln NH y-c-oc2h5 30 i ett reaktionsinert lösningsmedel vid 50-120°C, lösnings-medlet avlägsnas, resten bringas i kontakt med vattenhaltigt koncentrerad klorvätesyra vid ca 100°C, reaktionsblandningen görs basisk och produkten isoleras med acceptable metoder. 35

2. Förfarande enligt patentkravet 1, kanne-