FI73672B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73672B FI73672B FI861109A FI861109A FI73672B FI 73672 B FI73672 B FI 73672B FI 861109 A FI861109 A FI 861109A FI 861109 A FI861109 A FI 861109A FI 73672 B FI73672 B FI 73672B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- reaction
- methyl
- mixture
- product
- Prior art date
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-yl)pyridine Chemical class C1=CNC(C=2N=CC=CC=2)=N1 SZXUTTGMFUSMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 2-substituted 4- (4-imidazolyl) pyridines Chemical class 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQFWLNSITWCLNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1,1-diethoxyethyl)-n-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCNC1=CC(C(CN)(OCC)OCC)=CC=N1 CQFWLNSITWCLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIGBUKPEJHINOG-UHFFFAOYSA-N 4-Acetyl-2-methylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 NIGBUKPEJHINOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- XVQPGYLBPRBJOS-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCC)=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 XVQPGYLBPRBJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 3
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSTGUMRXNJFHIY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C(C)=NC=C1C1=CC=NC(C)=C1 SSTGUMRXNJFHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLVURWOYWXJZTO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1,1-diethoxyethyl)-n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CCOC(CN)(OCC)C1=CC=NC(N(C)C)=C1 XLVURWOYWXJZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKCOCEOLSFMBND-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-n-ethylpyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCC)=CC(C=2NC(N)=NC=2)=C1 OKCOCEOLSFMBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- GRTWKJYUKYDDNQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N(C)C)=CC(C=2N=C(C)NC=2)=C1 GRTWKJYUKYDDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBSFBRONPQXEJZ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-4-(2-ethyl-1h-imidazol-5-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(NCC)=CC(C=2N=C(CC)NC=2)=C1 OBSFBRONPQXEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DGPVNIGSOGMZDW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)pyridin-4-yl]ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=NC(N(C)C)=C1 DGPVNIGSOGMZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWJLHPCEHEABR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine-4-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC=N1 SBWJLHPCEHEABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBIDQFDIFDBRU-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-amine Chemical compound NC1=CC=COC1 IBBIDQFDIFDBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYTFUQAWWRJFRD-UHFFFAOYSA-N 3-methylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound C(CC[SiH2]C)S(=O)(=O)O TYTFUQAWWRJFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC=C1C1=CC=NC=C1 AJQQGJNKKDEODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHXMHXDRIREFFL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1,1-diethoxyethyl)pyridin-2-amine Chemical compound CCOC(CN)(OCC)C1=CC=NC(N)=C1 AHXMHXDRIREFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRMORFIKBXIDDS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)pyridin-2-amine Chemical compound N1C(C)=NC(C=2C=C(N)N=CC=2)=C1 GRMORFIKBXIDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNYPVLCDWYLUBI-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid N-[1-(2-methylpyridin-4-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=NC(C)=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SNYPVLCDWYLUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 240000000950 Hippophae rhamnoides Species 0.000 description 1
- 235000003145 Hippophae rhamnoides Nutrition 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPORKAFPOAHMR-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-aminopyridin-4-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=NC(N)=C1 HAPORKAFPOAHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSIKUHTWWQDHT-UHFFFAOYSA-N N-[1-(2-methylpyridin-4-yl)ethylidene]hydroxylamine Chemical compound ON=C(C)C1=CC=NC(C)=C1 AYSIKUHTWWQDHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCOGTHZKXDNCU-UHFFFAOYSA-N N-[1-[2-(ethylamino)pyridin-4-yl]ethylidene]hydroxylamine Chemical compound CCNC1=CC(C(C)=NO)=CC=N1 ABCOGTHZKXDNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLPWKILUGSMTGZ-UHFFFAOYSA-N NN1CC=C(C=C1)C=1N=C(NC1)C Chemical compound NN1CC=C(C=C1)C=1N=C(NC1)C SLPWKILUGSMTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ATZIPACKTBIFAX-UHFFFAOYSA-N ethyl propanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CC ATZIPACKTBIFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- GHKGUEZUGFJUEJ-UHFFFAOYSA-M potassium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [K+].CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 GHKGUEZUGFJUEJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 73672
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten imidatsolyylipyri-ciini johdar.nais ten valmistani seksi
Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 813214 5 Keksinnön kohteena on uusien lääkeaineiden valmistus.
Erityisesti keksinnön kohteena on menetelmä haavauman vastaisina aineina käyttökelpoisten 2-substituoitujen 4 —(4 — imidatsolyyli)pyridiinien valmistamiseksi.
Aikaisemmin ovat tutkijat orgaanisen lääkekemian 10 alalta tehneet erilaisia yrityksiä uusien ja parempien haavauman vastaisten aineiden saamiseksi. Suurimmaksi osaksi nämä yritykset ovat käsittäneet erilaisten tähän asti uusien orgaanisten yhdisteiden, joita ei ole saatavissa, synteesin ja testauksen, erityisesti orgaanisten heterosyk-15 listen emästen alueelta, yrityksessä määrittää niiden kyky estää vatsahapon erittyminen mahalaukussa, ilman että ne saisivat tapahtumaan olennaisia sympaattikusta kiihdyttäviä sivuvaikutuksia, mitä mahdollisesti voitaisiin pitää ei-toivottavana farmakologiselta kannalta. Etsittäessä uudem-20 pia ja yhä parempia tai parannettuja haavauman vastaisia aineita, tiedetään kuitenkin paljon vähemmän muiden orgaanisten yhdisteiden tällä alueella vaikutuksesta (erityisesti sulatushaava jotka saattaisivat edistyä kehossa sympaattikusta kiihdyttämättömän mekanismin kautta ja joil-25 la yhdisteillä silti vielä on vatsahapon erittymistä vastustavia vaikutuksia. Kuitenkin G.J. Durant et ai. esittävä, '-d-patentoi saa nro 4 022 797, 4 024 271 ja 4 027 026, etua tietyt hi stani in i-H 2-r e septori-e stoaineet tioaikyyli-, aminoalkyyli- ja oksialkyyliguanidiinisarjassa ja vastaa-30 vasti pyridyylisubstituoidussa tioaikyyli- ja oksialkyyli-tioureasarjassa ovat käyttökelpoisia näihin tarkoituksiin vaikka näiden nimenomaisten yhdisteiden ei tiedetäkään olevan sinänsä sympaattikusta kiihdyttäviä. Kaikki nämä nimenomaiset histamiini-H2~reseptori-estoaineet toimivat vastus-35 tamalla niitä vasteita histamiinille, kuten vatsahapon erittymisen kiihtymistä mahalaukussa, joita ei voida estää 7 3 6 7 2 histamiini-H^-reseptoriantagonistin, kuten esimerkiksi me-pyramiinin, vaikutuksella. Seurauksena tästä nämä yhdisteet ovat ehdottomasti arvokkaita histamiini-Hj-reseptori-esto-aineina vatsahappoisuuden säätelemiseksi ja ovat siten 5 käyttökelpoisia hoidettaessa sulatushaavaumia ja kehon muita samankaltaisia tiloja jne.
Yamada, et ai., Yakugaku Zasshi, 95 (5), 487 (1975) (C.A. 83, 113633r) on esittänyt 4-(4-pyridyyli)imidatsolin valmistuksen sivutuotteena 4-pyridyylikarbinolin ja form-10 aldenydin reaktiossa, kun taas Schuank, Arch. Pharmaz. 306, 934 (1973) on esittänyt saman yhdisteen välituotteena yhdisteiden, joilla on "histamiinin kaltainen" vaikutus, synteesissä.
Nyt on keksitty, että tietyt 2-substituoidut 4 —(4 — 15 imidatsolyyli)pyridiinit ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoisia haavauman vastaisina aineina sen perusteella, että ne säätelevät mahan happamuutta. Näillä yhdisteillä on kaavat; 20 N_^ 1 n_^ 4 / \ / \
C. MH
j ja j 25 [ [ ^n'/^nr2r3
I II
(sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-30 suolat), joissa R., on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia; i R2 ja R3 ovat kumpikin vety, 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai fenyylialkyyli, jossa alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia; ja on metyyli.
Edullisen ryhmän kaavan I yhdisteitä muodostavat ne, 35 joissa R2 on vety ja R3 on alkyyli. Erityisen edullisia tässä ryhmässä ovat 2-etyyliamino-4-(2-metyvli-4-imidatso-
II
3 73672 lyyli)pyridiini ja 2-etyyliamino-4-(2-etyyli-4-imidatsolyy- ii)pyridiini.
Edullinen kaavan II mukainen yhdiste on 2-metyyli-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini.
5 Edellä kuvattuja yhdisteitä voidaan käyttää farma seuttisena koostumuksena, joka on sopiva annettavaksi suun kautta ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän kan-timen ja terapeuttisen määrän kaavan I tai II mukaista yhdistettä .
10 Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdis teitä, joissa on mainittu alkyyli ja kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on metyyli, valmistetaan seuraavan kaavion mukaan: ^ Ri 15 N_1 OC.Hr / \
2 5 NH
C2H5°'^.^'CH2NH2
L NH
R, —C-OC-.H,- - HC1 I 2d v 20 I ^ ^ ^n^^nr2r3 I ^ =alkyvli) 25 N----^ 4 OC2h5 „
C2Hc° CH2NH2 J
" l NH ! 30 R4-C-0C2H5.HC1 I ^ ^n^^ch3 %n^^ch3 II (R4 = CH 3) 4 73672
Menetelmä käsittää 2-(2-substituoitu-4-pyridyyli)- 2,2-dietoksietyyliamiinin reaktion imidaattihydrokloridin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa. Tässä reaktiossa käytetään reagoivia aineita likimääräisesti ekvimo-5 laariset määrät, jolloin imidaattiesteriä käytetään niinkin suuressa kuin 10 %:n ylimäärässä.
Edullisia liuottimia reaktiota varten ovat alkano-lit, erityisesti metanoli tai etanoli. Muita liuottimia voidaan käyttää, edellyttäen, että ne liuottavat lähtöai-10 neita sopivassa määrässä eivätkä osallistu mihinkään reaktioihin lähtöaineiden tai tuotteiden kanssa reaktion olosuhteissa .
Reaktion alkuvaihe toteutetaan n. 50-120°C:n lämpötilassa reaktioajan ollessa n. 1-6 tuntia.
15 Reaktion alkuvaiheen jälkeen liuotin poistetaan ja välituote kootaan väkevään kloorivetyhappoon ja kuumennetaan n. yhden tunnin ajan höyryhaudelämpötiloissa. Kun reaktio on loppuunkulunut, happo neutraloidaan, tavallisesti kiinteällä epäorgaanisella emäksellä ja tuote uutetaan 20 veden kanssa sekoittamattomaan liuottimeen, kuten metylee-nikloridiin tai kloroformiin.
Tuote, joka jää jäljelle liuottimen poistamisen jälkeen, puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä tai kromatogra-foimalla piihappogeelillä.
25 Etyyliamiinilähtöaine valmistetaan helposti tunne tuin reaktiomenetelmin, kuten jäljempänä selostetaan ja imidaatit valmistetaan tunnetuin menetelmin, kuten niillä, joita ovat esittäneet Wagner ja Zook, ’’Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y. 1953, 30 luku 21, s. 634.
Tämän keksinnön 2-substituoitujen 4-(4-imidatsolyy-li)pyridiini-emäsyhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan yksinkertaisesti käsittelemällä edellä mainittuja orgaanisia emäksiä erilai-35 silla epäorgaanisilla ja orgaanisilla hapoilla, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoadditiosuoloja, joissa on
II
5 73672 farmakologisesti hyväksyttävät anionit, kuten hydroklori-di-, hydrobromidi-, hydrojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaat-ti-, fosfaatti- tai happamia fosfaatti-, asetaatti-, lak-taatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sitraatti- tai happamia 5 sitraatti-, tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaani-sulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaat-tisuoloja. Esimerkiksi, suolan muodostusvaihe voidaan toteuttaa yksinkertaisesti käyttämällä oikeaa moolirnäärää 10 sopivaa happoa vesipitoisessa liuotinväliaineessa tai sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Liuottimen varovaisen haihduttamisen jälkeen saadaan kiinteä suola helposti.
Kuten edellä esitettiin, voidaan tämän keksinnön 15 kaikki 2-substituoidut 4-(4-imidatsolyyli)pyridiiniyh- disteet helposti sovittaa terapeuttiseen käyttöön histamii-ni-H^-reseptori-estoaineina sulatushaavaumien hillintää varten, erityisesti ottaen huomioon niiden kyvyn estää vatsahapon erittyminen kehossa tilastollisesti merkittä-20 vässä määrässä. Tämän keksinnön yhdisteiden on yhtäpitävästi havaittu pentagastriinin aiheuttaman vatsahapon erittymisen Heidenhain-pussikoirien vatsoista merkittävän suuressa määrässä, kun niitä annetaan laskimonsisäistä tietä annosmäärissä väliltä 1,0 - 10 mg/kg, vastaavasti, il-25 man että ne osoittavat olennaisia merkkejä myrkyllisistä sivuvaikutuksista. Lisäksi tämän keksinnön kaikkia tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, näitä käsillä olevia tarkoituksia varten, ilman että ne saattavat tapahtumaan mitään ikäviä farmakologisia sivureaktioita 30 kohteessa, jolle niitä annetaan. Yleensä näitä yhdisteitä annetaan tavallisesti annosmäärissä väliltä n. 0,5 mg -n. 50 mg/kg kehonpainoa päivässä, vaikkakin vaihteluita välttämättä ilmenee riippuen käsiteltävän kohteen tilasta ja yksilöllisestä reagoinnista ja valitun farmaseuttisen 35 yhdistelmän nimenomaisesta tyypistä. Tämän keksinnön 2-sub n t i tuol t;u j on 4 - ( 4 - im idät solyyli) pyridi iniyhdis Lei de n 7 3 6 7 2 käytön yhteydessä sulatnshaavaumista kärsivien kohteiden hoitaniseksi on huomattava, että niitä voidaan antaa joko yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävien kan-timien kanssa ja että tällainen antaminen voidaan suorit-5 taa sekä yksinkertaisina että moninkertaisina annoksina. Erityisesti tämän keksinnön uusia yhdisteitä voidaan antaa hyvin monissa erilaisissa annosmuodoissa, ts. ne voidaan yhdistää erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien inerttien kantimien kanssa tablettien, kapseleiden, pas-10 tillien, lääkenappien, kovien karamellien, jauheiden, vesipitoisten suspensioiden, eliksiirien, siirappien jne. muodossa. Tällaiset kantimet käsittävät kiinteitä jatkoainei-ta ja täyteaineita, steriilejä vesipitoisia väliaineita ja erilaisia ei-myrkvllisiä orgaanisia liuottimia jne. Lisäk-15 si tällaisia normaaleja farmaseuttisia yhdistelmiä voidaan sopivasti makeuttaa ja/tai maustaa erilaisten aineiden avulla, jotka ovat juuri tätä tarkoitusta varten tavallisesti käytettyä tyyppiä. Yleensä tämän keksinnön terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä on läsnä tällaisissa pitoi-20 suusmäärissä väliltä n. 0,5 - n. 90 paino-T, kokonaisyhdis-telmästä, ts. määrissä, jotka ovat riittäviä antamaan haluttu yksikköannos.
Suun kautta antamista varten käytetään tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsit-25 raattia yhdessä erilaisten hajotusaineiden, kuten tärkkelyksen kanssa ja edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelyk-sen, aigiinihapon ja tiettyjen kompleksisilikaattien kanssa sekä yhdessä sideaineiden, kuten polyvinyylipyrrolido-nin, gelatiinin ja arabikumin kanssa. Lisäksi liukuaineet, 30 kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki ovat usein hyvin hyödyllisiä tabletointitarkoi-tuksia varten. Samantyyppisiä jähmeitä yhdistelmiä voidaan myös käyttää täytteinä pehmeä- ja kovatäytteisissä gela-tiinikapseleissa; edullisia aineita tässä yhteydessä olisi-35 vat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suurmolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit. Kun halutaan suun kautta
II
7 73672 annettavia vesipitoisia suspensioita ja/tai eliksiirejä, yhdistetään siinä oleva olennainen vaikuttava aineosa erilaisten makeutus- tai mausteaineiden tai väriaineiden kanssa ja, jos niin halutaan, emulgoimis- ja/tai suspen-5 doimisaineicen Kanssa sekä myös sellaisten laimentamien kuin vesi, etanoli, propyleeniglykoli, glyseriini ja niiden erilaiset yhdistelmät, kanssa.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta antamista varten voidaan käyttää näiden yhdisteiden liuoksia tai suspen-10 sioita seesami- tai maapähkinäöljyssä tai vesipitoisissa propyleeniglykoliliuoksissa sekä myös steriileissä vesi-liuoksissa. Nämä nimenomaiset liuokset sopivat erityisesti ruiskutettaviksi lihaksensisäisesti te^i ihonalaisesti. Puhtaaseen tislattuun veteen liuotetut vesipitoiset liuok-15 set ovat myös käyttökelpoisia laskimonsisäistä ir.jektoin-tia varten edellyttäen, että niiden pH on etukäteen sopivasti säädetty. Tällaisten eristeiden tulisi myös olla sopivasti puskuroituja, jos on tarpeen, ja nestelaimennin tulisi ensin tehdä isotoniseksi riittävällä suolaliuoksella. 20 Tämän keksinnön yhdisteiden aktiivisuus haavauman vastaisina aineina, määritetään niiden kyvyllä läpäistä ainakin yksi seuraavasta kahdesta biologisesta ja/tai farmakologisesta standarditestistä, nimittäin (1) niiden kyvyn mittaaminen vastustaa histamiinin niitä nimenomaisia 25 toimintoja, jotka eivät esty antihistamiinilla, kuten me-pyramiinilla, ts. niiden kyvyn mitta sulkea tiettyjä his-tamiani-Hj-roseptoripaikkoja ja (2) niiden kyvyn mittaaminen estää vatsahapon erittymisen Heidenhair.-pussikcirien vatsoissa, jolloin koiria on etukäteen käsitelty penta-30 gastriiniila tämän hapon erittymisen kiihottamisen (niiden vatsoissa) näitä nimenomaisia tarkoituksia varten.
Biologinen aktiivisuus:
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden teho mahahapon or it tyrni stä vastaan määritettiin yli yön paas-35 tonneilla, te .issco*:: olevilla He.idenhain-pussikoirilla. Pentagar.tri in.i λ (Penf avlon-Ayerst) kaotetti in jatkuvana 8 73672 infuusiona ulompaan säärilaskimoon hapon erittymisen sti-muloimiseksi; infuusiossa käytettiin annostusta, jonka oli edeltävissä kokeissa todettu stimuloivan lähes maksimi hapon eritys mahalaukusta. Mahaneste otettiin talteen 30 mi-5 nuutin ajanjaksoin siitä lähtien, kun pentagastriinin infuusio aloitettiin ja mitattiin 0,1 ml:n tarkkuudella. Jokaisesta koirasta otettiin kokeen aikana 10 mahaneste-erää. Happopitoisuus määritettiin titraamalla 0,1 ml mahanestettä pH-arvoon 7,4 0,1-normaalisella natriumhydroksidilla 10 käyttäen autobyrettiä ja lasielektrodi-pH-mittaria (Radiometer) , Lääkeainetta tai kantajaa annettiin intravenöösises-ti 90 minuuttia pentagastriini-infuusion aloittamisen jälkeen annoksena 1 mg/kg. Mahahapon erittymistä vastustava 15 vaikutus laskettiin vertaamalla lääkkeen antamisen jälkeen todettua alinta hapon erittymistä arvoon, joka oli välittömästi ennen lääkkeen antamista todettujen hapon erittymis-määrien keskiarvo.
Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaises-20 ti valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat:
S
\ ,_NH
A
25
Mahanesteen erittymisen inhi- A 3 hoituminen, ?s (Annos, mg/kg) CH, NHC2H5 55 % (10) 30 CH3 CH3 24 % (10)
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden histamiini-^ -antagonistinen aktiivisuus määritettiin seuraa-valla menetelmällä:
Marsut tapettiin nopeasti iskulla päähän, niiden sy-35 dän poistettiin ja oikeat eteiset irrotettiin. Ne jännitettiin isometrisesti termostoituun (32 ± 2°C) kudoskylpyyn
II
3 73672 (10 ml), joka sisälsi ilmastettua (95 % 02, 5 % C02) Krebs-Henseleit-puskuria (pK 7,4) ja niiden annettiin stabiloitua noin tunnin ajan, jona kudoskylpyä ravisteltiin useita kertoja. Yksittäisiä eteissupistuksia seurattiin 5 voimansiirtojärjestelmällä, joka oli yhdistetty kardiota-kometriin ja Grass-monipiirturiin. Sen jälkeen kun oli määritetty histamiinin annosvastekäyrä, kutakin sydämen eteisen sisältävää kudoskylpyä huuhdeltiin useita kertoja tuoreella puskurilla ja eteiset tasapainotettiin uudelleen 10 peruslukemiin. Tämän jälkeen lisättiin tutkittavia yhdisteitä määrät, jotka vastasivat valittuja loppupitoisuuk-sia ja histamiinin annosvastekäyrä määritettiin uudelleen antagonistin läsnä ollessa. Tulokset on ilmoitettu annos-suhteina. eli niiden histamiinipitoisuuksien suhteena, jot-15 ka tarvittiin aiheuttamaan puolet maksimistimulaatiosta antagonistin läsnä ollessa ja ilman sitä ja määritettiin iU~ reseptoriantagonistin näennäinen dissosiaatiovakio pA2.
Tässä kokeessa saadut tulokset keksinnön mukaisesti valmistetuille yhdisteille ovat seuraavat: 20
B >-v_r\_A
n / v /· 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 A B pA2 2 CK0) NHC2K5 5,39 3 C2H5 NHC2H5 5,19 4 CK3 NH2 5,23 5 CH3 CK3 5,31 6
Seuraavat esimerkit annetaan pelkästään lisavaiai- 7 semistarkoituksessa. Ydinmagneettiset resonanssispektrit 8 (NMR) mitattiin 60 MHz:ssa liuoksille deuterokloroformis- 9 sa (CDC13), perdeuterodimetyylisulfoksidissa (DKSO-dg) tai 10 deuter 1. umoks j di ssa (D ,0) tai ovat merkityt muulla tava! la 11 ja huippujen «..uernat o/; ilmaistu miljoonasosina (ppn) kentän sunatr-m t et räme tyyli;;!, läänistä tai natrium-2,2-d.ime - 10 73672 tyyli-2-silapentaani-5-sulfonaatista. Huippujen muodoille käytetään seuraavia lyhennyksiä: s, yksinkertainen viiva; d, kaksoisviiva; t, kolmoisviiva; q nelinkertainen viiva; m, moninkertaistunut viiva.
5 Esimerkki I
2-etyyliamino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini A. 2-(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyli- amiini
Natriumetoksidin, joka oli muodostettu liuottamalla 10 740 mg (32 mmol) natriumia 30 ml:aan etanolia huoneen läm pötilassa typpiatmosfäärissä, liuokseen lisättiin 5,38 g (30 mmol) 1~(2-etyyliamino-4-pyridyyli)-1-etanonioksiimia (esimerkki IIB) ja syntynyttä seosta sekoitettiin, kunnes se oli homogeeninen. Lisättiin p-tolueenisulfonyylikloridia 15 (5,1 g, 33 mmol) ja seosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa. Seos lisättiin suoraan kaliumetoksidin, joka oli valmistettu liuottamalla 1,35 g (35 mmol) kaliumia 30 ml:aan etanolia, liuokseen ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä. Syntynyt 20 hyytelömäinen massa laimennettiin 300 ml:11a eetteriä ja sakka suodatettiin. Kloorivetyhkaasua pulputettiin suodok-seen 15 minuutin ajan ja seos haihdutettiin sitten. Jäännös liuotettiin 250 ml:aan vettä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumkarbonaattia. Tuote uutettiin klo-25 roformilla (3 x 40 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin antamaan 7,6 g (100 %) haluttua välituotetta öljynä.
NMR-spektri osoitti absorptiota (CDCl^) 8,08 (d, 1H), 6,66 (s + d, 2H), 6,0 (d, 1H), 3,42 (g, 6H), 2,98 (s, 2H) 30 ja (t, 9H) ppm:ssa.
B. 2-etyyliamino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini
Seosta, jossa oli 2,0 g (8 mmol) 2-(2-etyyliamino- 4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiinia, 1,0 g (8,3 mmol) 35 etyyliasetimidaatti-hydrokloridia ja 30 ml absoluuttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,3 tuntia.
Il 11 73672
Seos haihdutettiin ja jäännös koottiin 100 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Happoliuosta kuumennettiin höyrynauteel-la yksi tunti ja jäähdytetty reaktioseos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kiinteää kaliumkarbonaattia. Tuote uutettiin 5 kloroformilla (4x15 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 1,1 g raakatuotetta. Tuote kroma-tografoitiin 35 g:11a piihappogeeliä käyttäen eluenttina kloroformi/metanolia (19:1, tilav./tilav.) antamaan 510 mg (30 %), sp. 214-216°C.
10 Analyysi : lie:
Laskettu: C 65,3 H 7,0 N 27,7 Saatu: C 64,8 H 7,1 N 26,7
Esimerkki II
2-etyyliamino-4-(2-etyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini 15 Käytettiin esimerkin 13 menettelyä lähtien 2,0 g:sta (8 mmol) 2-{2-etyyliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietvyli-amiinia ja 1,16 g:sta (8,3 mmol) etyylipropioni-imidaatti-hydrokloridia 30 ml:ssa etanolia antamaan 605 g (33 %) ot-sikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena, 190-193°C.
20 NMR-spektri osoitti absorptiota (CDCl^) 8,01 (d, 1H), 7,33 (s, 1H) f 5,86 (s + d, 2H), 3,23 (g, 2K) ja 1,22 (t , 6H) ppm:ssa.
Analyysi C., * 1 /4Η2<0 : :
Laskettu: C 65,3 H 7,5 N 25,4 25 Saatu: C 65,5 H 7,4 N 25,6
Esimerkki III
Lähtien sopivasta 1 -(2-alkyyliamino-4-pyridyyli:-'-etanonioksiimista ja tarvittavasta etyylialkyyii-imidaa-tista ja käyttäen esimerkin I A-B menetelmiä, vaImistotaan 30 seuraavat yhdisteet: 12 73672 w'"1 ^Nf NH 5
Cx X NR2R3 10 £i *2 h ch3- h- ch3- C2a5- CH3- CH3~ H” H"C3H7~ c2h5- h- s-c3h7- ch3- H- i-C H - n-c3H7- B- CH3- i-SV a- c2h5- n-C3H7- H- n-C3H7- 20 °V B- C6B5CH2'* ca3- H- CgHeCH(CH3)- C2V E- C6H5(CH2>3- n-C3K7- H- C6K5CH2·
Esimerkki IV
25 2-dimetyyliamino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyri- diini A. 2-(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyy-liamiini
Natriumetoksidin, joka oli muodostettu liuottamalla 30 740 mg (32 mmol) natriummetallia 25 ml:aan etanolia huo neen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, liuokseen lisätään 5,38 g (30 mmol) 1 -(2-dimetyyliamino-4-pyridyyli)-1-etano-nioksiimia (esimerkki IVC) ja syntynyttä seosta sekoitetaan sen jälkeen, kunnes se on homogeeninen. Lisätään p-toluee-35 nisulfonyylikloridia (6,1 g, 33 mmol) ja sekoitetaan seosta huoneen lämpötilassa yksi tunti. Seos lisätään kalium-
II
13 73672 etcksidin (1,35 c kaliumia 30 rtil:ssa etanolia) liuokseen ja seosta sekoitetaan yksi tunti huoneen lämpötilassa. Saatuun hyyteiömäiseen massaan lisätään eetteriä (300 mi) ja sakka suodatetaan. Xloorivetykaasua pulputetaan suodokseen 15 mi-5 nuutin ajan ja seos haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä, joka sitten tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Tuote uutetaan kloroformilla (3 x 50 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivataan natriumsuifaatilla ja haihdutetaan antamaan tuote.
10 B. 2-dimetyyliamino-4-(2-metyyli—4-imidatsolyyli)- pyridiini
Seosta, jossa on 1,0 g (4 mmol) 2-(2-dimctyvliamino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiinia, 500 mg (4,1 mmol) etyyliasetimidaatti-hydrokloridia ja 15 ml etanolia, kuu- 15 mennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös kootaan 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Tunnin kuumentamisen jälkeen höyryhaudelämpötiloissa, jäähdytetty happoliuos tehdään emäksiseksi lisäämällä kiinteää natriumkarbonaattia ja tuote uutetaan kloroformilla (3 x 20 10 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan anta maan raaka tuote, jota edelleen puhdistetaan kromatograf1-sesti piihappogeelillä käyttäen eluenttina k ie r o f ormi/me-tanolia.
Esimerkki V
25 Lähtien tarvittavasta 1 -(2-disubstituoitu 4-pyri- dyyii)-1-etanonioksiimista ja etyylialkyyli-imidaatista ja käyttäen esimerkkien IV A-B menetelmiä, valmistetaan kuraavat yhdisteet: 30 N-=t^R1
4^. NS
n 35 K Nsi2"3 14 73672 h £2 h CV ch3- c2hs- i-C3S7- CE3- C2H5- 5 CK3- C2H5" C2H5” C2H5~ C2HS" C2E5“ CS3" C2E5~ B“C3H7 n-c3H7- C2K.- π-C3H7- n-C3H7- H-C3H7- S-C3H7- 10 Cit3- C2H5- i-C3H7- C2tl5~ C2E5~ i~C3H7 CH3- l-C3H? i_C3H7 CH3- C6H5CK2- C6H5CH2-
C2H5- C6H5CH2- C6RSCV
15 CH3 CH3- C6H5CH2- i-c3H7- CH3- C6K5CH2-
Esimerkki VI
2-amino-4-(2-metyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini 20 A. 2-(2-amino-4-pyridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiini
Natriumetoksidin, joka on valmistettu liuottamalla 740 mg (32 mmol) natriumia 35 ml:aan etanolia huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä, liuokseen lisätään 4,53 g (30 mmol) 1 -(2-amino-4-pyridyvli)-1-etanonioksiimia. Syn-25 tyneeseen liuokseen lisätään sitten 6,1 g (33 mmol) p-to-lueenisulfonvylikloridia ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yksi tunti. Syntynyt seos lisätään sitten kalium-etoksidin (1,35 g kaliumia 30 ml:ssa etanolia) liuokseen ja reaktioseosta sekoitetaan vielä yksi tunti huoneen läm-30 pötilassa. Saatua hyytelömäistä sakkaa käsitellään 300 ml :11a dietyylieetteriä ja sakka suodatetaan. Sen jälkeen kun kaasumaista kloorivetyä on pulputettu reaktioseokseen 15 minuutin ajan, seos haihdutetaan ja jäännös liuotetaan 250 ml:aan vettä. Vesipitoinen liuos tehdään emäksiseksi kiin-35 teällä kaliumkarbonaatilla ja vapautunut tuote uutetaan
II
15 73672 kloroformilla (3 x 15 ml). Yhdistetyt uutteet kuivataan ja haihdutetaan antamaan tuote.
3. l-amino-4-(2-metyyIi-4-imidatsolyyli)pyridiini
Seosta, jossa on 890 mg (4 irtmol) 2-(2-amino-4-pv-5 ridyyli)-2,2-dietoksietyyliamiinia, 500 mg (4,1 mmoi) etyy-limetyyli-imidaatti-hydrokloridia ja 15 ml etanolia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos haihdutetaan ja jäännös kootaan 10 ml:aan väkevää kloorivetyhappoa. Yhden tunnin kuumentamisen jälkeen höyryhauteella jäändy-10 tetty happoliuos tehdään emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla ja tuote uutetaan kloroformilla (3 x 10 ml). Yhdistetyt kuivatut uutteet haihdutetaan kuiviin ja jäännös puhdistetaan kromatcgrafoimalla piihappogeeiiliä käyttäen eluenttina kioroformi/metanolia.
15 Esimerkki VII
2 -me tyy 1 i - 4 - {2 -me tyy 1 i - 4 - imi da t s o 1 y y 1 i) oy r i cl i i n i A. 2-metyyli-4-asetyylipyridiini
Liuos, jossa oli 3,5 g (29,7 mmol) 2-metyyli-4-syaa-nipyridiiniä 20 ml:ssa kuivaa eetteriä, lisättiin tiput-20 taen 20 ml:aan 3,OM metyylimagnesiumbromidin jäähdytettyä (5°C) liuosta eetterissä. Kun lisääminen oli loppuun suoritettu, seoKsen anneltiin lämmetä huoneen lamnotila.an 1 sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 5°C: seen ja ylimääräinen Grignard-reagenssi hajosi lisäämällä vet-25 tä. Seos tehtiin happameksi 6n kloorivetyhapolla ja vesipitoinen faasi erotettiin. Eetterifaasi uutettiin uudelleen 3*-' I.·.-- :--_a li· λΙοοι ive tvnappoa ja yhdj.sLottVjn. vosioitoi siä uue.I—ut-.-. -cjiiiii- -Gtcixii nö_y — y naut ee .j_a yks— tmv-i. vcnoiuox— non -luo :· jäähdytetti in, tehtiin emäksiseksi kiinteällä 30 natriumbikarbonaatilla ja uutettiin (3 x 100 ml) eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin ja haihdutettiin antamaan 2,1 g (53 %) keltaista öljyä, kp. 50-53°c (0,3 torria).
NMR-spektri (CDC13) osoitti absorptiota 8,58 (d, 35 13) , , [s, 1ii) , "h 38 (d, 1 H) , 2,53 (s, 3H) ja 2,48 's, 3H) pnn-s^a.
73672 B. 2-metyyli-4-asetyylipyridiinioksiimi 4,03 g:aan (58,4 mmol) hydroksyyliamiinihydroklori-dia 27 ml:ssa 2N natriumhydroksidiliuosta lisättiin 3.95 g (29,2 mmol) 2-metyyli-4-asetyyiipyridiiniä ja saa-5 tua seosta kuumennettiin höyryhauteella, jolloin lisättiin metanolia seoksen pitämiseksi homogeenisenä. Seosta kuumennettiin vielä viisi minuuttia ja jäähdytettiin sitten. Syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, 3.95 g (90 %) , sp. 151-152°C.
10 NMR-spektri (DMSO-d^) osoitti absorptiota 11,42 (s, 1 H) , 8,38 (d, 1 H) , 7,37 (s, 1H) , 7,30 (s, 111), 2,52 (s, 3H) ja 2,17 (s, 3H) ppmrssa.
C. 2-metyyli-4-asetyylipyridiinioksiimitosylaatti Seokseen, jossa oli 3,95 g (26,3 mmol) 2-metyyli- 15 4-asetyylipyridiinioksiimia 25 ml:ssa kuivaa pyridiiniä, lisättiin 5,87 g (30,9 mmol) tolueenisulfonyylikloridia ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 35 ml :11a vettä ja syntynyt sakka suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, 20 8,0 g (81 S), sp. 95-96°C.
NMR-spektri (CDCl^) osoitti absorptiota 8,42 (d, 1 H) , 7,82 (d, 2H) , 7,4 - 7,1 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) ja 2,30 (s, 3K) ppru:ssa.
D. 2-metyyli-4-(2-netyyli-4-imidatsolyyli)pyridiini 25 570 mg:aan (14,2 mmol) kaliummetallia liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista etanolia lisättiin seos, jossa oli 4,33 g (14,2 mmol) 2-metyyli-4-asetvylipyridiinioksiimi-tosylaattia 2C ml:ssa absoluuttista etanolia ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Reak-30 tio tukahdutettiin 100 ml:11a eetteriä ja kaliumtosylaatti poistettiin suodattamalla. Kaasumaista kloorivetyä pulputettiin suodokseen viiden minuutin ajan ja liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla. Vesipitoista 35 faasia uutettiin (5 x 20 mi) kloroformilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin
II
73672 17 antamaan öljy. Jäämäöljy liuotettiin 25 ml:aan metanolia, lisättiin 1,75 g {14,2 mmol) etyyliasetimidaatti-hydroklo-ridia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös koottiin 25 ml:aan vä-5 kevää kloorivetyhappoa. Happoliuosta kuumennettiin höyry-hauteella yksi tunti ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Seos tehtiin emäksiseksi kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja uutettiin (2 x 50 ml) kloroformilla ja (1 x 50 ml) etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kui-10 vattiin ja haihdutettiin antamaan öljy, joka jähmettyi hierrettäessä tolueeni/sykloheksaani/asetoni-seoksella, 530 mg (22 %), sp. 115-117°C.
Analyysi qH^N^ : 1 le:
Laskettu: C 69,3 H 6,4 N 24,3 15 Saatu: C 68,5 H 6,4 N 23,9
Esimerkki VIII
Tämän keksinnön jokaisen edellä esitetyn 2-etyyli-amino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen ei-myrkyllisiä hydrohalidihappoadditiosuoloja, kuten vas-20 taavat hydrokloridi-, hydrobromidi- ja hydrojodidisuoiät valmistetaan kukin yksittäin liuottamalla ensin vastaava orgaaninen emäsyndiste absoluuttiseen eetteriin, mitä seuraa sopivan hydrohalidikaasun tuominen reaktiolluokseen, kunnes tämän kyllästyminen on täydellinen ko. kaasun suh-25 teen, minkä jälkeen haluttu happoadditiosuola pian saostuu liuoksesta. Tällä tavalla 1,0 g 2-etyyliamino-4-(2-me-tyyii-4-imidatsolyyli)pyridiiniä, joka on saatu vapaana emästuotteena esimerkissä VI, muutetaan kuivan kloorivety-kaasun kautta vastaavaksi dikloorivetyhappoadditiosuolak-30 si pääasiallisesti kvantitatiivisella saannolla.
Esimerkki IX
Jokaisen edellä mainitun 2-etyyliamino-4-(2-amino-4-imidatsolyyli)pyridiini-emäsyhdisteen, joka on edellä esitetty nitraatti-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaat-35 ti- tai happamat fosfaatti-, asetaatti-, laktaatti-, ma-leaatti-, fumarciatti-, sitraatti- tai happamat sitraatti-, I 8 73672 tartraatti- tai bitartraatti-, sukkinaatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, metaanisulfonaatti-, etaanisulfonaatti-, bentseenisulfonaatti- ja p-tolueenisulfonaattisuolat valmistetaan kukin liuottamalla sopivat moolimäärät vastaavaa 5 happoa ja emästä erillisiin annoksiin etanolia ja sekoittamalla sitten nämä kaksi liuosta yhteen, mitä seuraa dietyy-lieetterin lisääminen syntyneeseen seokseen halutun happo-additiosuolan saostumisen aikaansaamiseksi siitä. Tällä tavalla ekvimolaariset määrät 2-etyyliamino-4-(2-etyyli-4-10 imidatsolyyli)pyridiiniä ja väkevää rikkihappoa reagoivat antamaan vastaavan rikkihappoadditiosuolan. Samalla tavalla valmistetaan jokainen muista suoloista.
Il
Claims (2)
1. Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva imidazolylpyridinderivat med formeln 5 ή Y /“\ 10 väri X och Y vardera är metyl eller X är -NR0R^, varvid R2 15 och R^ vardera är väte, en alkyl med 1-3 kolatomer eller en fenylalkyl med 1-3 kolatomer i alkyldelen, och Y är en alkyl med 1-3 kolatomer, kännetecknat därav, att en förening med formeln °c h 20 C2H50^^^ 2 r·^ 25 omsätts med en förening med formeln NH y-c-oc2h5 30 i ett reaktionsinert lösningsmedel vid 50-120°C, lösnings-medlet avlägsnas, resten bringas i kontakt med vattenhaltigt koncentrerad klorvätesyra vid ca 100°C, reaktionsblandningen görs basisk och produkten isoleras med acceptable metoder. 35
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kanne-
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19738880 | 1980-10-16 | ||
| US06/197,388 US4302464A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Imidazolylpyridine therapeutic agents |
| FI813214A FI72974C (fi) | 1980-10-16 | 1981-10-15 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. |
| FI813214 | 1981-10-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861109A0 FI861109A0 (fi) | 1986-03-17 |
| FI861109L FI861109L (fi) | 1986-03-17 |
| FI73672B true FI73672B (fi) | 1987-07-31 |
| FI73672C FI73672C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=26157254
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861109A FI73672C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. |
| FI861108A FI73990C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861108A FI73990C (fi) | 1980-10-16 | 1986-03-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridiner. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI73672C (fi) |
-
1986
- 1986-03-17 FI FI861109A patent/FI73672C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-17 FI FI861108A patent/FI73990C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI861108L (fi) | 1986-03-17 |
| FI73990B (fi) | 1987-08-31 |
| FI861109A0 (fi) | 1986-03-17 |
| FI861108A0 (fi) | 1986-03-17 |
| FI73672C (fi) | 1987-11-09 |
| FI73990C (fi) | 1987-12-10 |
| FI861109L (fi) | 1986-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ergenç et al. | Synthesis and hypnotic activity of new 4‐thiazolidinone and 2‐thioxo‐4, 5‐imidazolidinedione derivatives | |
| FI89265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade piperazinylpyridiner eller piperazinylimidazoler | |
| FI64365C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1hnaft(2,3-d)-imidazolderivat | |
| FI66000B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-4-pyrimidonderivat | |
| FI95375C (fi) | Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi | |
| AU680856B2 (en) | Benzocycloheptenes, benzoxepines and benzothiepines | |
| AU2020270503C1 (en) | Morphinan derivative | |
| IE43956B1 (en) | Pyridinyl-2n1h)-pyridinones and preparation | |
| JPS62277381A (ja) | ３，３−ジ置換インドリン類 | |
| NO169070B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk-n-(4-piperidyl)-amider | |
| FI72974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| JPS63295589A (ja) | 生理活性物質ｋ−２５２の誘導体 | |
| US4826850A (en) | Quinoline base compound, process for the preparation thereof and anticancer agent containing the same as pharmacologically efficacious component | |
| AU638205B2 (en) | Optically pure r-(-)-niguldipine and its derivatives for treating tumorous diseases | |
| FI78481C (fi) | Ett nytt foerfarande foer framstaellning av 2-guanidino-4-(2-substituerad-amino-4-imidazolyl)tiazoler och detta foerfarandes nya mellanprodukter. | |
| FI73672B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva imidazolylpyridinderivat. | |
| KR870001362B1 (ko) | 테트라하이드로 이미다조퀴나졸리논 유도체의 제조방법 | |
| US4267185A (en) | Antidepressant pyrrolylpiperidines, their pharmaceutical compositions and method of use | |
| FI78085C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3'-substituerade 5'-(2-amino-4-pyridyl)-1',2',4'-triazoler. | |
| FI69842B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-amino-5-(4-pyridyl)-1,2,4-triazolbaser och farmaceutisktgodtagbara syraadditionssalter daerav | |
| US6949656B2 (en) | Cyclic amine derivatives and use thereof | |
| JPH0723349B2 (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| FI58121C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva foereningar | |
| Bosc et al. | Synthesis and Pharmacological Evaluation of N‐Phenyl‐N′‐[1‐[3‐(1‐aryl‐4‐piperazinyl) propan‐2‐ol]] ureas | |
| HU191548B (en) | Process for the production of 1-cyclohexyl-3,4-dihydro-iziquinoline-derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |