NO862233L - Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazoquinazolinderivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazoquinazolinderivater.Info
- Publication number
- NO862233L NO862233L NO862233A NO862233A NO862233L NO 862233 L NO862233 L NO 862233L NO 862233 A NO862233 A NO 862233A NO 862233 A NO862233 A NO 862233A NO 862233 L NO862233 L NO 862233L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- het
- amino
- solution
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinazoline Chemical class C1=NC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 KJMFQJFNQYWQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 39
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 33
- -1 hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Inorganic materials [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000001401 1,2,4-triazol-4-yl group Chemical group N=1N=C([H])N([*])C=1[H] 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 28
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 27
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 25
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 4
- ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzylamino)acetate Chemical class CCOC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 ULOLIZHBYWAICY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAWVZBDVSNLPDT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(benzylamino)acetate Chemical class COC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 UAWVZBDVSNLPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OWROQSJHLIWNMW-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 OWROQSJHLIWNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWMQLIUJOLXRRV-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-1-(3-methyl-4-nitrophenyl)imidazole Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C)=C1 XWMQLIUJOLXRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=CN=C(C)N1 LLPKQRMDOFYSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAMPTKWYINJLIV-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-4-yl)aniline Chemical compound IC1=C(N)C(C)=CC(N2C=NN=C2)=C1 WAMPTKWYINJLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOQDUDBMJMEGMN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 YOQDUDBMJMEGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFXBWHFKOWWYJB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,2,4-triazol-4-yl)aniline Chemical compound C1=C(N)C(C)=CC(N2C=NN=C2)=C1 KFXBWHFKOWWYJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZODQWFPDKBKNTF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-fluoro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1CBr ZODQWFPDKBKNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIKUJTQGSVGAGP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-4-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=C(N)C(C)=CC(N2C=NN=C2)=C1 UIKUJTQGSVGAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIYZJPGPTQJASU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-4-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)C(C)=CC(N2C=NN=C2)=C1 JIYZJPGPTQJASU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMVAHKTXFRGJIR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-5-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=NC(O)=CC=2)=C1 FMVAHKTXFRGJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVWORXPNANEBDD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C1=CC(C)=C(N)C(C=O)=C1 IVWORXPNANEBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWKMHJNEVUVKN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-3-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C1=CC(C)=C(N)C(C#N)=C1 YCWKMHJNEVUVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUOXNWQAPGCCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(N)C(C=O)=C1 RKUOXNWQAPGCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKULPUZMSGPMSV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodo-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C=O)=C1N YKULPUZMSGPMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKOJKHXWWNXPK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(I)=CC(C(O)=O)=C1N WFKOJKHXWWNXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUJVGHCSNXCAFE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(Br)C(C)=N1 TUJVGHCSNXCAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCXPFFNKSUZDRO-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-methylaniline Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C1=CC=C(N)C(C)=C1 MCXPFFNKSUZDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCGZHGMBEQIYEY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methyl-4-nitrophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC(N2C=NN=C2)=C1 JCGZHGMBEQIYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O JHFOWEGCZWLHNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000287181 Sturnus vulgaris Species 0.000 description 2
- YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-2-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanol Chemical compound C1CC2C(CO)C(CO)C1C2 YSVZGWAJIHWNQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- WHJBDRZQZBLTBQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-amino-5-iodophenyl)methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC(I)=CC=C1N WHJBDRZQZBLTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTLOQQAQDPHWMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-aminophenyl)methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC=CC=C1N WTLOQQAQDPHWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NSOKPFGRYHIKTO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-amino-5-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)phenyl]methylamino]acetate Chemical compound C1=C(N)C(CNCC(=O)OC)=CC(N2C(=NC(C)=C2)C)=C1 NSOKPFGRYHIKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC=N1 MWZDIEIXRBWPLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROXUHQDNXAJRA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=C(N)C(C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 ZROXUHQDNXAJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMHAFJGWSMTKON-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=C(N)C(C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 SMHAFJGWSMTKON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONXVKRQZYPIRQJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1N ONXVKRQZYPIRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSMHRWKUQIEBQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-6-methylaniline Chemical compound CC1=NC(C)=CN1C1=CC(C)=C(N)C(Br)=C1 RPSMHRWKUQIEBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNZAOEXWIMBEFE-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)aniline Chemical compound IC1=C(N)C(C)=CC(N2N=CN=C2)=C1 SNZAOEXWIMBEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAYEWBTLKOEDA-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-nitroaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1[N+]([O-])=O XPAYEWBTLKOEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=N1 XADICJHFELMBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100495531 Caenorhabditis elegans cgh-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLUUHJHVZBQFQQ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-methylphenyl]methanol Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC(C)=C(N)C(CO)=C1 DLUUHJHVZBQFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXUVQQDLYINJIN-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CC1=NC(=CC=C1[Zn+])C Chemical compound [Cl-].CC1=NC(=CC=C1[Zn+])C YXUVQQDLYINJIN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLVCCVPMWIDMAH-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CN1N=CN=C1[Zn+] Chemical compound [Cl-].CN1N=CN=C1[Zn+] BLVCCVPMWIDMAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N chloroform methane Chemical compound [H]C[H].ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)Cl VWOQSIOHOUWUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQEMRUUXLOWFRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-fluoro-2-nitrophenyl)methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN(C(=O)C(F)(F)F)CC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O HQEMRUUXLOWFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOVSVHYOCTJPP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-fluoro-2-nitrophenyl)methylamino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNCC1=CC(F)=CC=C1[N+]([O-])=O KJOVSVHYOCTJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZSKTNIRISNLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-amino-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methylamino]acetate Chemical compound CC1=C(N)C(CNCC(=O)OCC)=CC(N2N=CN=C2)=C1 LDZSKTNIRISNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAOBHTYAIFPBSO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-amino-3-methyl-5-(6-oxo-1h-pyridin-3-yl)phenyl]methylamino]acetate Chemical compound CC1=C(N)C(CNCC(=O)OCC)=CC(C=2C=NC(O)=CC=2)=C1 KAOBHTYAIFPBSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHBURHYWFWUJMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-amino-5-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(=O)OCC)C(=O)C(F)(F)F)=CC(N2N=CN=C2)=C1 SHBURHYWFWUJMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMTQBHKVOIJNDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-amino-5-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)phenyl]methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound C1=C(N)C(CN(CC(=O)OCC)C(=O)C(F)(F)F)=CC(N2C(=NC(C)=C2)C)=C1 UMTQBHKVOIJNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUTALVPLCOKRJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[2-nitro-5-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(=O)OCC)C(=O)C(F)(F)F)=CC(N2N=CN=C2)=C1 KUTALVPLCOKRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKWBVOBQLWTJLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[5-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)-2-nitrophenyl]methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]acetate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(CN(CC(=O)OCC)C(=O)C(F)(F)F)=CC(N2C(=NC(C)=C2)C)=C1 ZKWBVOBQLWTJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBCWBUVVMOPLIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-amino-5-(1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]methylamino]acetate Chemical compound C1=C(N)C(CNCC(=O)OC)=CC(N2N=CN=C2)=C1 WBCWBUVVMOPLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMZHEECHJWHZJX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N HMZHEECHJWHZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- POVXOWVFLAAVBH-UHFFFAOYSA-N n-formamidoformamide Chemical compound O=CNNC=O POVXOWVFLAAVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N quinazolin-2-amine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(N)=NC=C21 CZAAKPFIWJXPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse omhandler substituerte 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,l-b]guinazolin-2-(lH)-on hjertestimulerende middel som generelt selektivt øker kraften av myocardial konsentrasjonuten å danne vesentlig økning i hjertefrekvens. Forbindelsene er anvendelige i legende eller profylaktisk behandling av hjertelidelser spesielt ved behandling av hjertesvikt.
Således i henhold til oppfinnelsen blir det fremskaffet substituerte 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,l-b)quinazolin-2-lH)-on av formelen
og deres farmasøytisk akseptable salter hvori "Het" er en valgfritt substituert 5- eller 6-aromatisk heterocykliks gruppe bundet til 6-, 7-, 8-, eller 9-stilling 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,l-b]quinazolin-2-(1H)-on; R som er bundet til 6-, 7-, 8- eller 9-stilling er hydrogen,
C^-C^alkyl, C-|._C4 alkoksy, hydroksy, hydroksymet-
yl, halo eller CF3; og R1, R2, R3, R4 og R5 er hver H eller Cj-C^ alkyl.
Fortrinnsvis inneholer "Het" 1, 2, 3, eller 4 nitrogenatom-er i den aromatiske ring som er bundet til 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1-b)quinazolin-2-(1H)on ved et karbon eller nitrogenatom av den heterocykliske ring.
Eksempler på nevnte"Het"gruppe i formel (I) innebefatter foreksempel pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl, tienyl, oksadiazolyl og når de inneholder nitrogen deres N-oksyder hvor alle valgfritt substituert av opp til 3 for trinnsvis av 1 eller 2 substituenter som hver avhengig er valgt fra foreksempel c^-c^alkyl, alkoksy,
hydroksy, halo, CF^, cyano, hydroksymetyl, (C^-C^alkoksy)karbonyl, -N02, -NR<6>R<7>, -CONR<6>R<7>,
-S02NR<6>R<7>og -S(0) (C-C4alkyl) hvor R<6>og
R7 hver uavhengig av hverandre er H eller C^_C4alkyl
og m er 0, 1 eller 2.
"Halogen" betyr F, Cl, Br eller I. og alkyl og alkoksygrupper kan være rettkjedede eller forgrenede. Den foretrukkede alkylgruppe er metyl.
Selv om forbindelsene av formel (I) er skrevet som 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quinazolin-2-(1H)-on er det under-forstått at følgende tautomeri vil inntreffe når R^ er
Imidlertid i det ketoformen (Ia) er betraktet som den mest stabile tautomer vil sluttproduktene heri betegnes og illustreres som 1,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,l-b)quinazolin-2-(lH)-on selvom fagmannen vil forstå alle tre tautomere kan være tilstede eller at enhver spesiell forbindelse således betegnet kan foreligge i hovedsak som (Ib) eller (Ic) og følgende beskrivelse skal tolkes dithen at den innebefatter alle tautomere former. Likeledes kan forbindelser med en hydroksysubstituent på "Het" være tautomere med deres oksy-analoger og igjen er slike tautomere innebefattet.
R er fortrinnsvis H eller C,-C.-alkyl mer foretrukk-
Når R er en sustituent er den fortrinnsvis i 9-stilling.
R er mest foretrukket 9-CH^.
R"*" er fortrinnsvis H eller C-^-C^alkyl mer foretrukket H eller CH3>
R er mest foretrukket H.
2
R er fortrinnsvis H.
R<3>er fortrinnsvis H eller CH^. Mest foretrukket er
3 H.
R H.
R 4 er fortrinnsvis H eller CH^. Mest foretrukket er
3 H.
R H.
R 4 er fortrinnsvis H eller CH . Mest foretrukket er
4 H.
R H.
5
R er fortrinnsvis H.
"Het" er fortrinnsvis bundet til 7-stilling.
"Het" er fortrinnsvis imidazolyl, triazolyl eller pyridylgruppe valgfritt substituert som definert ovenfor. "Het" er mer foretrukket en imidazolyl, (spesielt imidazol-l-yl), triazolyl (spesielt 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-4-
yl eller 1,2,4-triazol-5-yl) eller pyridyl (spesielt pyrid-3-yl eller pyrid-5-yl)gruppe, hvor nevnte imidazolyl og triazolylgrupper valgfritt er substituert av 1 eller 2 C^-C^alkyl (spesielt metyl)grupper og nevnte pyridylgruppe er valgfritt substituert av 1 eller 2 C^-C^
alkyl (spesielt metyl)grupper eller med en enkelt hydroksygruppe.
Mest foretrukket er "Het" en 2,4-dimetylimidazol-l-yl, 1,2,4-triazol-l-yl, 1,2,4-triazol-4-yl, 1-metyl-l,2,4-tria zol-5-yl, 2,6-dimetylpyrid-3-yl eller 2-hydroksypyrid-5-yl-gruppe. De mest foretrukkede individuelle forbindelser har formelen
hvori:-
3 4 (a) "Het" er 2,4-dimetylimidazol-l-yl og R og R er H;
(b) "Het" er 2,4-dimetylimidazol-l-yl, R<3>er CH og
4
R er H; eller
(c) "Het" er 1,2,4-triazol-4-yl og R<3>og R<4>er H.
Forbindelsen i (a) er spesielt foretrukket.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er fortrinnsvis syreaddisjonssalter dannet fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter inneholdende farmasøytisk akseptable anioner så som hydroklor-id, hydrobromid, hydroiodid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, lactat, tartrat, sitrat, gluconat, p-toluensulfonat og metansulfo-natsalt. Også innebefattet er metallsaltene spesielt alkalimetall og jordalkalimetallsaltene fortrinnsvis natri-um og kaliumsalter.
Den hjertestimulerende aktivitet til forbindelsene av formel (I) er vist ved deres effektivitet i en eller flere av følgende tester: (a) økning av konsentrasjonsstyrke i "Starling" hundehjerte - lungepreparat målt via et venstre ventrikulært kateter; (b)økning av myokardial sammetrekn-ing (venstre ventrikulær dp/dt max) i bedøvet hund målt via et venstre ventrikulært kateter; (c) økning av myokardial sammentrekning i bevisst hund med implantert venstre ventrikulær transducer (dp/dt max) i en utlagt carotid arterieløkke (systoliske tidsintervaller).
I forsøk (a) måles den positive inotropiske effekt av for-søksforbindelsen etter boløs tilførsel i "Starling" hundehjerte-lungepreparat. Selektiviteten forøkning i styrke mot sammentrekningsfrekvensen av forsøksforbindelsen erholdes .
I forsøk (b) måles den positive inotropiske virkning av forsøksforbindelsen etter intravenøs tilførsel i bedøvet hund. Virkningsgraden og varigheten og selektiviteten for økning i styrke mot frekvensen av sammentrekning av for-søksforbindelsen erholdes så vel som perifere effekter foreksempel effekten på blodtrykket.
I forsøk (c) måles den positive inotropiske virkning av forsøksforbindelsen etter intravenøs eller oral tilførsel til en bevisst hund med en implantert venstre ventrikulær transducer /dp/dt max) eller en utlagt carotid arterieløkke (systoliske tidsintervaller). Graden av inotropisk virkning, selektiviteten for økning i styrke mot frekvensen av sammentrekning og varigheten av virkning av den inotropiske effekt til forsøksforbindelsen ble alle erholdt.
Forbindelsene av formel (I) og deres salter kan tilføres alene men vil generelt tilføres i blanding med et farma-søytisk bæremiddel valgt med hensyn til den påtenkte til-føringsrute og standard farmasøytisk praksis. Foreksempel kan de tilføres oralt i form av tabletter inneholdende slike tilleggsstoff som stivelse eller laktose eller i kapsler enten alene eller i blanding med tilsetningsstoffer eller i form av eliksirer eller suspensjoner inneholdende smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres parenteralt foreksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant. For parenteral tilførsel blir de best brukt i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløste stoffer foreksempel nok salter eller glukose for å gjøre oppløsningen isoton.
For tilførsel i mennesker ved helbredende eller profylaktisk behandling av hjertelidelser så som kongestiv hjertesvikt er det ventet at orale doser av forbindelsene av formel (I) vil være i området fra 10 mg til 1 g daglig tatt i 1 til 4 separate doser per dag for den gjennomsnitlige voksende pasient (70 kg). Doser for intravenøs tilførsel ville ventes å ligge i området 0,5 til 100 mg per enkelt dose etter behov foreksempel ved behandling av akutt hjertesvikt. Således for en typisk voksen pasient kunne enkelte tabletter eller kapsler inneholde 2,5 til 250 mg aktiv forbindelse i en passende farmasøytisk akseptabel beholder eller bærestoff. Variasjoner kan inntreffe avhengig av vekt og tilstand hos personen som skal behandles som vil være kjent for legen.
Således gir foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk blanding omfattende en forbindelse av formel (I) som definert ovenfor eller farmasøytisk akseptable salter derav sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Oppfinnelsen gir også en metode for å stimulere hjertet til et dyr innebefattende menneske og som omfatter tilførsel til dyret av en forbindelse av formel (I) eller farmasøyt-isk akseptable salter derav eller en farmasøytisk blanding som definert ovenfor i en mengde som er tilstrekkelig for å stimulere hjertet hos dyret.
Oppfinnelsen gir videre en forbindelse av formel (I) eller farmasøytisk akseptable salter derav for bruk som et medi-kament spesielt for bruk ved stimulering av hjertet hos et menneske som lider av kongestiv hjertesvikt.
Oppfinnelsen innebefatter også ethvert nytt intermediat be skrevet heri så som de av formel (II), (III) og (IV).
Forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved et antall veier innebefattende følgende:
Vei A:-
Denne vei kan illustreres generelt som følger:
Q er en passende avgangsgruppe så som Br eller I. Q er fortrinnsvis I. Således vil det forstås at denne reaksjon innebefatter erstatning av avgangsgruppen Q med heteroaryl sinkklorid med tetrakis (trifenylfosfin) palladium (0) katalyse. Reaksjonen utføres typisk ved 25-80°C og fortrinnsvis under tilbakeløp i et passende organisk oppløsn-ingsmiddel foreksempel tetrahydrofuran (THF).
Typiske reaksjoner illustreres som følger:
Heteroarylmagnesiumklorider kan også brukes i stedet for sinkklorider ved å bruke andre passende overgangsmetall-katalysatorer (foreksempel nikkelbaserte).
Utgangsmaterialene brukt i denne metode er enten kjente for bindelser eller erholdes konvensjonelt. Heteroarylsink-kloridene blir mest passende erholdt in situ ved å reagere de passende halogheterocykliske forbindelser ved -70 til -100°C i THF med to ekvivalenter t-butyl-litium eller en ekvivalent n-butyl-litium for å erholde litiumderivåtet fulgt av reaksjon med en vannfri sink-kloridoppløsning i THF. I enkelte tilfeller kan heteroaryl-litiumreagensene være fremstilt ved direkte litiering av den opprinnelige heterocykliske forbindelse med en n-butyl-1itium i THF ved -7o til -100°C. Heteroarylsink-kloridene kan også fremstilles fra de tilsvarende Grignard reagenser ved å reagere dem med en oppløsning av sink-klorid i THF.
De ønskede sluttprodukter av formel (I) kan så typisk erholdes ved tilsetning av passende 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,l-b)quinazolin-2-(1H)-on (II) i tetra(trifenylfosfin)-palladium(O) i THF og oppvarming under tilbakeløp til reaksjonen er fullstendig typisk etter 1 til 48 timer. Produktet kan så gjenvinnes og opprenses konvensjonelt.
Utgangsmaterialene av formel (II) kan også fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter. Typiske ruter for disse materialer hvorav mange er illustrert i detalj i de følg-ende fremstillinger er som følger:
Vei B:-
5
Denne vei til forbindelser hvor R er H innebefatter reaksjonen til utgangsmaterialet (III) med cyanogenbromid eller klorid fulgt av cyklisering av det resulterende N-cyano intermediatet. Den foretrukne fremgangsmåte illustreres generelt som følger:
12 3 4
hvor X er Cl eller Br og Het, R, R , R , R og R er som definert for formel (I).
Således innebefatter den foretrukne fremgangsmåte reaksjonen av benzylaminderivat (III) med cyanogenhalid fortrinnsvis cyanogenbromid i et passende organisk løsningsmiddel foreksempel etanol typisk ved 25-80°C og fortrinnsvis under tilbakeløp fulgt av behandling med en vandig base foreksempel en vandig alkalimetallbase så som natriumkarbonat eller hydroksyd. Dette danner faktisk et N-cyanointer-mediat (se foreksempel eksempel 10) selv om i enkelte tilfeller delvis cyklisering til neste intermediat, et 2-aminoquinazolin, inntreffer. N-cyanointermediatet har formel:
12 3 4
hvor Het, R, R , R , R og R er som tidligere definert. Cyklisering blir så generelt avsluttet ved å
oppvarme intermediatet typisk i etanol eller ri-butanol til opp til tilbakeløpstemperaturen i 1 til 72 timer selv om i enkelte tilfeller (foreksempel i eksemplene 7-9) cyklisering til endeproduktet (IA) kan inntreffe spontant uten
oppvamring. Forbindelse (III) anvendes fortrinnsvis som metyl eller etylesteren.
Produktet kan passende isoleres og renses.
Typiske reaksjoner er illustrert som følger:
Utgangsmaterialer for denne vei kan fremstilles ved konvensjonelle fremgangsmåter. Typiske veier for disse materialer hvorav mange er illustrert i detalj i de følgende fremstilinger er som følger:
Salter av forbindelsene av formel (I) kan fremstilles ved konvensjonelle metoder foreksempel ved å reagere en opp-løsning av utgangsforbindelsen i et organisk løsningsmiddel med en oppløsning av en passende syre i et organisk opp-løsningsmiddel for å danne et syreaddisjonssalt eller ved reaksjon med en passende base foreksempel et alkalimetall eller jordalkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis vandig natri-um eller kaliumhydroksyd for å danne et farmasøytisk akseptabelt metallsalt.
Hvor forbindelsene ifølge oppfinnelsen inneholder et eller flere asymmetriske sentere innebefatter oppfinnelsen de separate enantiomere og diastereomere eller blandinger derav. De enkelte former kan erholdes ved konvensjonelle metoder.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene av formel (I). Alle temperaturer er i °C:-
Eksempel 1
7-( 2, 6- dimetylpyrid- 3- yl)- l, 2, 3, 5- tetrahydroimi dazo( 2, 1- b)-quinazolin- 2-( 1H)- on, 0, 5 Ho0
En oppløsning av 3-bromo-2,6-lutidin (1,31 g) i tetrahydrofuran (THF) (3 cm<3>) ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av magnesium (0,187 g) i THF (4 cm 3) under nitrogen og tilbakeløt. Etter ca. 20% av tilsetning-en ble en iodkrystall innført og det gjenværende av 3-bromo-2,6-lutidin ble så tilført. Etter ytterligere 0,5 time ved tilbakeløp fulgt av avkjøling ble en oppløsning av vannfri sink-klorid (0,95 g) i THF (5 cm<3>) tilsatt. En blanding av 7-iodo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,1-b)quina-zolin-2-(1H)-on (0,94 g) og tetra(trifenylfosfin)palladium (O) (0,03 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Den avkjølte oppløsningen ble inndampet in vacuo og residiet delt mellom kloroform:metanol, 9:1 (100 cm<3>) og en oppløsning av etylendiamintetraeddik-syre-dinatriumsalt (5,2 g) i vann (100 cm<3>). Den organiske fase ble kastet og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform:metanol 9:1 (2 x 50 cm<3>). De organiske faser ble igjen kastet og den vandige fase ble gjort basisk til pH 9 med en mettet natriumkarbonatoppløsn-ing og ekstrahert med kloroform:metanol, 9:1 (4 x 60 cm<3>) De kombinerte organiske ekstrakter fra de siste ekstrak-sjoner ble tørket (MgSO^) og inndampet in vacuo for å gi et fast stoff som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med kloroform:metanol, 19:1. Sammenslåing og inndamping av de passende fraksjoner ga et faststoff (0,65 g) som ble rekrystallisert fra kloro form-isopropanol for å gi tittelforbindelsen, smeltepunkt 330-332° (0,25 g).
Analyse % :-
Funnet: C,67,9; H,5,5; N,18,9;
Utregnet for: C17H16N4OxO,5H20: C,67,8; H,5,7;N,18,6
Eksempel 2 og 3
De følgende forbindelser ble fremstilt i likhet med eksempel 1 ved å starte fra det passende substituerte 7-iodo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,l-b)quinazolin-2-(lH)-on, 2,6-dimetylpyrid-3-yl sink-klorid og tetra (trifenylfosfin)palladium (O).
Eksempel 4 7-( 1- metyl- 1, 2, 4- triazol- 5- yl)- l, 2, 3, 5- tetrahydroimidazo-( 2, l- b) quinazolin- 2-( lH)- on, H^ O.
_n-butyl-litium (6,6 cm<3>av en 1,6 M oppløsning i n-heksan) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 1-metyl-l,2,4-triazol (0,83 g) i THF (20 cm<3>) ved -70° under nitro-
gen. Etter omrøring i 1 time ved -70° ble den hvite suspensjon behandlet med en oppløsning av vannfri sink-klorid (4,1 g) i THF (20 cm 3) og blandingen ble varmet til romtemperatur . 7-iodo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,l-b)quina-zolin-2-(1H)-on (1,33 g) og tetra(trifenylfosfin)palladium (O) (0,05 g) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer. Den avkjølte oppløsning ble inndampet in vacuo og residiet delt mellom diklormetan:metanol, 9:1 (200 cm<3>) og en oppløsning av etylendiamintetraeddik-syre dinatriumsalt (10 g) i vann (200 cm 3). Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med diklorometan:metanol, 9:1 (2 x 150 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske faser ble inndampet in vacuo for å gi et fast stoff som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385"
[Varemerke]] under eluering med kloroform:metanol:vandig ammoniakk (S.G. 0,880) 90:10:1. Sammenslåing og inndamping av passende fraksjoner ga et fast stoff (0,36 g) som ble rekrystallisert fra kloroform-metano<!>for å gi tittelforbindelsen, smp. 340-343°C (0,16 g).
Analyse % :-
Funnet: C,54,7; H,4,3; N,28,9;
Beregnet for<C>13H12<N>6<0>,H20:C'54-5'H-4-9: N,29,4.
Eksempel 5 og 6
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som det tidligere eksempel ved å starte fra passende substituerte 7-iodo-l,2,3,5-tetrahydroimidazo(2,l-b)quinazolin-2-(lH)-on, 1-metyl-l,2,4-triazol-5-yl sink klorid og tetra-(trifenylfosfin)palladium (O).
Eksempel 7 7-( 2, 4- dimetylimidazol- l- yl)- l, 2, 3, 5- tetrahydroimidazo-( 2, l- b) quinazolin- 2-( lH)- on, 1, 75 H?0.
En blanding av metyl N-(2-amino-5-[2,4-dimetylimidazol-l-yl]benzyl)glycinat (0,41 g) og cyanogenbromid (0,159 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol (5 cm<3>) i 72 timer.
Ved avkjøling til romtemperatur ble det dannet et presipi-tat og den resulterende suspensjon ble behandlet med en oppløsning av natriumhydroksyd (0,06 g) i vann (3 cm<3>).
Det faste stoff ble oppløst og etter 2 timer ved romtemperatur ble det utfelt et fast stoff som ble filtrert av og vasket med etanol (5 cm 3) for å gi tittelforbindelsen,
smp. 324-328°C (0,19 g).
Analyse % :-
Funnet: C,57,6; H,5,0; N,22,4;
Beregnet for C15H15N5°,1 -75H2: C,57,6;H,6,0; N,22,4
Eksempel 8 og 9
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som det tidligere eksempel ved å starte fra de passende substituerte metyl N-benzylglycinatderivater (eksempel 8) eller etyl N-benzylglycinatderivat (eksempel 9) sammen med cyanogenbromid i etanol under tilbakeløp fulgt av behandling med vandig natriumhydroksyd ved romtemperatur:
Eksempel 10 7-( 2, 4- dimetylimidazol- l- yl)- 9- metyl- l, 2, 3, 5- te trahydroimi-dazo( 2, l- b) quinazolin- 2-( 1H)- on.
En blanding et etyl N-(2-amino-3-metyl-5-[2,4-dimetyl-imidazo-l-yl]benzyl)glycinat (0,75 g) og cyanogenbromid (0,265 g) ble omrørt i etanol (5 cm 3) i 1 time. Blandingen ble delt mellom diklorometan (25 cm3) og 10% vandig natriumkarbonatoppløsning (10 cm 3) og den vandige ble ytterligere ekstrahert med diklorometan (2 x 10 cm 3). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble inndampet in vacuo og residiet kromatograferes på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]), under eluering med diklorometan :metanol, 19:1. Kombinering og inndamping av de passende fraksjoner ga et faststoff (0,6 g) hvorav en liten del ble rekrystallisert fra etylacetatmetanol for å gi etyl N-cyano-N-(2-amino-3-metyl-5-[2,4-dimetylimidazo-l-yl]-benzyl)glycinat, smp. 135-140°C. Det gjenværende materiale ble oppvarmet under tilbakeløp i etanol (5 cm<3>) i 24 timer, oppløsningsmiddelet ble fjernet in vacuo og og residiet ble kromatografert på silica [Merck "MK 60.9385"]) under eluering med diklorometan:metanol, 10:1. Kombinering og inndamping av de passende fraksjoner ga et faststoff som ble rekrystallisert fra etylacetat-metanol for å gi tittelforbindelsen, smp. 310-312°C (0,28 g).
Analyse % :-
Funnet: C,64,8; H,5,8; N,23,6;
Beregnet for C16H17N50: C,65,l;H,5,8;N,23,7.
Eksempel 11- 14
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som det tidligere eksempel ved å starte fra det passende substituerte etyl N-benzylglycinatderivat (eksempel 11, 13 og 14) eller metyl N-benzylglycinatderivat (eksempel 12) sammen med cyanogenbromid i etanol. [De intermediære N-cyano-derivater ble isolert i grov form i alle tilfeller i det de ble cyklisert direkte uten opprensing og karakterisering.] De følgende fremstilling illustrerer syntesen av de nye utgangsmaterialer brukt i de foregående eksempler. Alle temperaturer er i °C:-
Fremstilling 1
Etyl N-( 2- amino- 5- iodobenzyl) glycinat
Iodmonoklorid (3,24 g) ble tilsatt en omrørt oppløsning av etyl N-(2-aminobenzyl)glycinat (4,16 g) (se U.S.P. 3.983.120) og natriumacetat (1,804 g) i eddiksyre (100
cm<3>) ved romtemperatur. Etter 1 time ble flyktig materiale fjernet in vacuo og residiet ble delt mellom kloroform (200 cm 3) og en mettet vandig natriumkarbonatoppløsning (50 cm<3>). Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 50 cm<3>) og de kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med 10% vandig natriumtiosulfatopp-løsning (50 cm<3>). De tørkede MgSO^) organiske ekstrak-
ter ble inndampet in vacuo og det oljeaktige residiet ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med kloroform. Kombinering og inndamping av de passende fraksjoner ga et faststoff (4,9 g), hvorav en liten del ble rekrystallisert fra heksan-etylacetat for å gi tittelforbindelsen, smp. 58-61°C.
Analyse % :
Funnet: C,39,5; H,4,5; N,8,4;
Beregnet for C11H15IN2°2: c<39'5* u>4, 5' N,8.4-
Fremstilling 2 og 3
De følgende forbindelser ble fremstilt lignende fremstill ing 1 ved å starte fra det passende substituerte etyl N-(2-aminobenzyl)glycinat, natriumacetat, eddiksyre og iodmonoklorid:-
Estere utgangsmaterialet brukt i fremstilling 3 er en kjent forbindelse (se U.S.P. 3.932.497).
Utgangsmaterialet brukt i fremstilling 2 ble fremstilt likt med fremgangsmåten til fremstilling 11 ved å bruke 2-amino-3-metylbenzaldehyd og etylglycinat fulgt av hydrogenering over Pd-C.
Fremstilling 4
7- iodo- l, 2, 3, 5- tetrahydroimidazo( 2, 1- b)q uinazolin- 2-( 1H)- on
En blanding av etyl N-(2-amino-5-iodobenzylglycinat (3,34
g) og cyanogenbromid (1,11 g) ble oppvarmet under tilbake-løp i etanol (20 cm<3>) i 18 timer. En oppløsning av
natriumhydroksyd (0,42 g) i vann (5 cm<3>) ble tilsatt til den avkjølte (romtemperatur) oppløsningen og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Blandingen ble så filtrert og det faste stoff ble vasket med vann (10 cm<3>) og tørket in vacuo. En liten del av dette materialet ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385 [Varemerke]) under eluering med kloroform: metanol, 19:1. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga et fast stoff som ble triturert med isopropanol for å gi tittelforbindelsen, smp.
323-324°C
Analyse % :
Funnet: C,38,3; H,2,7; N,13,2;
Beregnet for C. nHoINo0: C,38,4; H,2,6; N,13,4.
1U o 3
Fremstilling 5 og 6
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som tidligere fremstilling ved å bruke det passende substituerte etyl N-(2-amino-5-iodobenzyl)glycinat og cyanogenbromid som utgangsmaterialer:-
Fremstilling 7 2- amino- 5- iodo- 3- metylbenzosyre
lodmonoklorid (28,9 g) ble tilsatt over 0,5 time til en om-rørt oppløsning av 2-amino-3-metylbenzosyre (24,5 g)
(Aldrich Chemical Co. Ltd.) i eddiksyre (250 cm ). Etter 24 timer ble eter (250 cm<3>) tilsatt og blandingen ble filtrert. Det faste materiale ble tørket in vacuo og ga tittelforbindelsen, smp. 214°C (38,6 g).
Analyse % :-
Funnet: C,35,l; H,2,9; N,5,2;
Beregnet for CgHglNC^: C,34,7; H,2,9; N,5,l.
Fremstilling 8
2-amino- 5- iodo- 3- metylbenzylalkohol
En oppløsning av bor i THF (270 cm<3>av en IM oppløsning) ble tilsatt over 0,5 time til en omrørt suspensjon av 2-amino-5-iodo-3-metylbenzosyre (18,48 g) i THF (400 cm<3>) ved 0°C. Etter omrøring ved 0°C i 0,5 time ble reak-sjonsblåndingen varmet til 50°C i ytterligere 3 timer. Etter avkjøling på et isbad ble vann (25 cm<3>) forsiktig tilsatt dråpevis under omrøring og den resulterende blanding ble behandlet med en vandig 10% oppløsning av natriumhydroksyd (100 cm<3>) og omrøring ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Flyktig materiale ble så fjernet in vacuo og residiet ble delt mellom vann (100 cm<3>) og kloroform (200 cm<3>). Den vandige fase ble reekstrahert med kloroform (2
x 200 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organ-
iske ekstrakter ble inndampet in vacuo for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385 [Varemerke]) under eluering med kloroform. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga tittelforbindelen, smp. 101-103°C (14,22 g).
Analyse % :-
Funnet: C,36,7; H,4,0; N,5,4;
Beregnet for CgH^NOI: C,36,5; H,3,8; N,5,3.
Fremstilling 9
2- amino- 5- iodo- 3- metylbenzaldehyd
Nylig tørken mangandioksyd (3,3 g) ble tilsatt en oppløsn-ing av 2-amino-5-iodo-3-metylbenzylalkohol (2,0 g) i diklorometan (50 cm<3>) under nitrogen og blandingen ble om-rørt i 3 dager ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet til tørrhet og det faste residium ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan. Kombinering og inndamping av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen, smp. 134°C (1,6 g).
Analyse % :-
Funnet: C,37,2; H,3,2; N,5,4;
Beregnet for CoHoIN0: C,36,8; H,3,l; N,5,4.
o o
Fremstilling 10
Alternativ vei til fremstilling 2)
Etyl N- 2- amino- 5- iodo- 3- metyl- ben zyl) glycinat
En -blanding av nylig fremstilt etylglycinat (2,58 g), 2-amino-5-iodo-3-metylbenzaldehyd (4,03 g) og 3Å molekylsikt (2 g "Fluka A.G." [Varemerke] artikkel nr. 69828) ble oppvarmet med omrøring under tilbakeløp i kloroform (50 cm<3>)
i 4 timer. Den avkjølte oppløsning ble filtrert, inndampet in vacuo og residiet tatt inn i etanol (30 cm<3>) og behandlet med natriumcyanoborohydrid (1,43 g). Etter omrør-ing i 72 timer ble etanol fjernet in vacuo og residiet ble delt mellom kloroform (50 cm<3>) og vandig ammoniakk (50
cm<3>, S.G. 0,88). Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 100 cm<3>) og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgS04)Qginndampet for
å gi tittelforbindelsen som en grov olje (2,5 g).
Fremstilling 11
Etyl- N-( 2- amino- 3- metyl- 5-[ 1, 2, 4- triazol- l- yl] benzyl)-glycinat
En blanding av etylglycinat (0,38 g), 1-(4-amino-3-formyl-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol (0,5 g) og 3Å molekylsikt (1,0 g; "Fluka" [Varemerke] artikkel nr. 69828) ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i kloroform (10 cm ) i 4
timer. Den avkjølte blanding ble filtrert, inndampet in vacuo og residiet tatt inn i etanol (30 cm<3>). Oppløsn-ingen ble så hydrogenert ved 60 p.s.i. (4,13 x 10^ Pa) trykk og romtemperatur (20°C) over 10% palladisert trekull (0,2 g) i 16 timer. Katalysatoren ble så fjernet ved filtrering gjennom "Solkafloc" (Varemerke) og oppløsningen ble inndampet in vacuo for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med kloroform. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga tittel forbindelsen som en olje (0,37
g)<.>
Fremstilling 12
Etyl N-( 5- fluoro- 2- nitrobenzyl) glycinat
En blanding av etylglycinat monohydroklorid (4,18 g) og trietylamin (5,6 cm ) i etanol (40 cm ) ble oppvarmet til alt fast materiale var oppbrukt. En oppløsning av 3-fluoro-6-nitrobenzylbromid (2,34 g) i etanol (20 cm<3>) ble så tilsatt dråpevis over en 0,5 time ved tilbakeløp fulgt av ytterligere oppvarming i 1 time. Den avkjølte blanding ble inndampet in vacuo og residiet oppdelt mellom dekloro-metan (100 cm<3>) og en mettet vandig natriumkarbonatopp-løsning (50 cm 3). Den vandige fase ble ytterliere ekstrahert med diklorometan (2 x 50 cm 3) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble inndampet in vacuo for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med kloroform. Kombinering og inndamping av de passende fraksjoner ga tittelforbindelsen som en olje (1,15 g) som ble brukt direkte.
3-fluoro-6-nitrobenzylbromid er en kjent forbindelse.
Fremstilling 13
Etyl N- trifluoroacetyl- N-( 5- fluoro- 2- nitrobenzyl)- glycinat
Trifluoroeddiksyreanhydrid (3,0 cm<3>) ble tilsatt dråpevis til.en omrørt oppløsning av etyl N-(3-fluoro-6-nitrobenzyl) -glycinat (5, 10 g) og trietylamin (3,0 cm<3>) i diklorometan (40 cm<3>) ved -70°C under nitrogen. Blandingen ble varmet til romtemperatur og delt mellom diklorometan (60 cm<3>) og 10% natriumkarbonatoppløsning (50 cm3).
Den organiske fase ble tørket (MgSO^) inndampet in vacuo og det oljeaktige residium ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med etyl acetat:heksan, 1:9. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga en olje (6,27 g) som krystalliserte ved oppbevaring i flere dager for å gi tittelforbindelsen, smp. 60-63°C.
An alyse
Funnet: C,44,2; H,3,4; N,8,l;
Beregnet for<c>i3<H>i2<F>4<N>2°5<:><C>'44'3"u > 3 > 4' < N»8-0-Fremstilling 14
Etyl N- trifluoroacetyl- N-( 2- nitro- 5-[ 2, 4- dimetylimi dazol-l- yl] benzyl) glye inat
En blanding av 2,4-dimetylimidazol (6,25 g), etyl N-trifluoroacetyl-N-(5-fluoro-2-nitrogenzyl)glycinat (22,0 g) og natriumkarbonat (6,62 g) ble omrørt og oppvarmet ved 130°C i 2 timer. Flyktig materiale ble fjernet fra den avkjølte blandingen in vacuo og residiet ble delt mellom etylacetat (200 cm 3 ) og vann (100 cm 3). Den organiske fase ble vasket med vann (2 x 25 cm<3>), tørket (MgSO^)
og inndampet in vacuo for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med etylacetat:metanol, 1:19. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga en olje som krystalliserte ved triturering med eter for å gi tittelforbindelsen, smp. 172,5-176°C (3,1 g).
Analyse % :-
Funnet: C,50,7; H,4,8; N,12,7;
Beregnet for C18H19F3N405 •"<C>,50,5;H,4,5; N,13,l.
Fremstilling 15
Etyl N-trifluoroacetyl-N-(2-nitro-5-[1,2,4-triazol-l-yl]-benzyl)glycinat, smp. 99-102°C ble fremstilt på lignende måte som tidligere fremstilling ved å bruke N-trifluoroacetyl-N-(5-fluoro-2-nitrobenzyl)glycinat og 1,2,4-triazol som utgangsmaterialer.
Analyse % :-
Funnet: C,44,7; H,3,5; N,17,4;
Beregnet for<C>15<H>14<F>3<N>5<0>5<:><C>,44,9;H,3,5; N,17,4.
Fremstilling 16
Etyl N- trifluoroacetyl- N-( 2- amino- 5-[ 2, 4- dimetylimidazol-l- yl jbenzyl ) glycinat , 0, 25 HO
En oppløsning av etyl N-trifluoroacetyl-N-(2-nitro-5-[2,4-dimetylimidazol-l-yl]benzyl)glycinat (1,5 g) i etanol (60 cm ) ble hydrogenert ved romtemperatur og 20 p.s.i. (1,38
x 10^ Pa) hydrogentrykk og over Raney nikkel (0,15 g) i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Solkafloc" (Varemerke) og inndampet in vacuo for å gi en olje (1,4 g) som krystalliserte ved triturering med eter for å gi tittelforbindelsen, smp. 163-166°C.
Analyse % :-
Funnet: C,53,4; H,5,l; N,13,7;
Beregnet for ci8H21F3N4°3'°'25 H20:
C,53,7; H,5,4; N,13,9.
Fremstilling 17
Etyl N-trifluoroacetyl-N-(2-amino-5-[1,2,4-triazol-l-yl]-benzyl)glycinat, grovolje, ble fremstilt på lignende måte som tidligere fremstilling ved å bruke etyl-N-trifluoroacetyl-N- (2-nitro-5-[l,2,4-triazol-l-yl]benzyl)glyeinat som utgangsmateri ale.
Fremstilling 18
Metyl N-( 2- amino- 5-[ 2, 4- dimetylimidazol- l- yl] benzyl)-glycinat
En blanding av etyl N-trifluoroacetyl-N-(2-amino-5-[2,4-dimetylimidazol-l-yl]benzyl)glycinat (1,4 g) og vannfri natriumkarbonat (0,74 g) i metanol (20 cm<3>) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Den avkjølte oppløsning ble inndampet til tørrhet in vacuo og residiet ble delt mellom kloroform (50 cm<3>) og vann (10 cm<3>). Den vandige fase ble re-ekstrahert med kloroform (2 x 25 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble inndampet for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke], under eluering med etylacetat : metanol , 9:1. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga tittelforbindelsen som en olje (0,41 g) som ble direkte.
Fremstilling 19
Metyl N-(2-amino-5-[l,2,4-triazol-l-yl]benzyl)glycinat, grovolje, ble fremstilt på lignende måte som tidligere fremstilling ved å bruke etyl N-trifluoroacetyl-N-(2-amino-5-[1,2,4-triazol-l-ylIbenzyl)glycinat og natriumkarbonat i metanol som utgangsmateriale.
Fremstilling 20
l-( 4- amino- 3- formyl- 5- metylfenyl)- l, 2, 4- triazol
Diisobutylaluminiumhydrid (11,1 cm<3>av en 1,5 M oppløsn-ing i toluen) ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en omrørt suspensjon av 1-(4-amino-3-cyano-5-metylfenyl)-l,2,4-triazol (1,5 g) i THF (20 cm 3). Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time, varmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og behandlet med metanol (1 cm<3>) og vann (100 cm<3>. Fast materiale ble filtrert av og vasket med metanol (50 cm<3>) og filtratet ble inndampet in vacuo. Residiet ble tatt opp i 2M saltsyre (20 cm<3>) varmet i 10 min. ved 100°C og avkjølt. Oppløsningen ble nøytralisert med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform (4 x 50 cm<3>). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (MgSO^) og inndampet for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385"
[Varemerke]) under eluering med etylacetat. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner fulgt av rekrystallisering fra etylacetat/heksan ga tittelforbindelsen, smp. 209-211°C (1,27 g),karakterisert vedn.m.r. og i.r. spektro-skopi.
Fremstilling 21
l-( 4- amino- 3- cyano- 5- metylfenyl)- l, 2, 4- triazol
En blanding av 1-(4-amino-3-iodo-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol (14,23 g) og kobbercyanid (5,94 g) ble oppvarmet til 120°C i N-metylpyrrolidon (.32 cm<3>) i 2,5 time. Den av-kjølte blanding ble helt opp i en ammoniakkoppløsning (100 cm<3>; S.G. 0,880) og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med kloroform:metanol, 19:1 (3 x 150 cm<3>). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble filtrert og inndampet in vacuo (0,5 mm) for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med etylacetat:metanol, 19:1. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner ga en olje som krystalliserte ved triturering med eter for å gi tittelforbindelsen, smp. 231-233°C (2,8 g).
Analyse % :-
Funnet: C,59,8; H,4,6; N,35,6;
Beregnet for C13H14N4• 1/3H2: c»60-3; H,4,6; N,35,2.
Fremstilling 22
l-( 4- amino- 3- iodo- 5- metylfenyl)- l, 2, 4- triazol
Iodmonoklorid (5,103 g) ble tilsatt dråpevis til en omrørt oppløsning av 1-(4-amino-3-metylfenyl)-l,2,4-triazol (5,22
g) og natriumacetat (2,583 g) i eddiksyre (100 cm<3>).
Etter 16 timer ble flyktig materiale fjernet in vacuo og
residiet ble delt mellom diklorometan (100 cm<3>) og natriumkarbonatoppløsning (50 cm<3>). Den organiske fase ble vasket med natriumtiosulfatoppløsning (10 g i 50 cm<3>vann), tørket (MgSO^) og inndampet for å gi et fast stoff som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med etylacetat. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga et fast stoff som re-krystalliserte fra etylacetat-eter for å gi tittelforbindelsen, smp. 151-154°C (3,1 g).
Analyse %-
Funnet: C,36,6; H,3,l; N,19,0;
Beregnet for CgH9IN4: C,36,0; H,3,0; N,18,7.
Fremstilling 23
l-( 4- amino- 3- metylfenyl)- l, 2, 4- triazol
Tinnklorid-dihydrat (225 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt suspensjon av 1-(3-metyl-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol (42 g) i absolutt etanol (500 cm<3>). Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 timer ble den avkjølte blanding basifisert til pH 8 med vandig 2,5M natriumhydroksyd og filtrert. Filtratet ble inndampet in vacuo delt mellom kloroform (200 cm3) og vann (50 cm3)^ ^vand±gefase ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 100 cm<3>). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble konsentrert in vacuo for å gi et fast stoff (30 g) som ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi 1-(4-amino-3-metylfenyl)-l,2,4-triazol smp. 122-125°C.
Analyse % : -
Funnet: C,61,9; H,5,9; N,32,l;
Beregnet for CgH1()N4: C,62,l; H,5,8; N,32,2.
Fremstilling 24
1-( 3- metyl- 4- nitrofenyl)- 1, 2, 4- triazol
En blanding av 3-fluoro-6-nitrotoluen (50,0 g), 1,2,4-triazol (22,2 g) og natriumkarbonat (34,0 g) ble oppvarmet under omrøring i dimetylformamid (300 cm<3>) ved 130°C i 16 timer. Den avkjølte blanding ble så konsentrert in vacuo, residiet ble surgjort til pH 1 med 4M saltsyre og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med kloroform (2 x 25 cm<3>) for å fjerne ethvert nøytralt materiale. De kombinerte vandige faser ble basifisert til pH 10 med 2,5M natriumhydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 250 cm<3>). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble konsentrert in vacuo for å gi et fast stoff som ble rekrystallisert fra toluen for å gi 1-(3-metyl-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol, smp.
116-117°C.
Analyse %:-
Funnet: C,52,9; H,3,9; N,27,6
Beregnet for CnHoN.0,,: C,52,9; H,3,9; N,27,5.
y o 4 /
Fremstilling 25
Etyl N-( 2- amino- 3- metyl- 5-[ 2, 4- dimet ylimidazol- l- yl3-benzyl) glycinat
En blanding av etylglycinat (2,2 g) og 1-(4-amino-3-formyl-5-metylfenyl)-2,4-dimetylimidazol (0,647 g) ble oppvarmet under tilbakeløp i toluen (30 cm<3>) i 3 timer med konstant fjerning av vann ved å bruke en Dean og Stark apparatur. Flyktig materiale ble fjernet in vacuo for å gi det intermediære imin som en grov olje (0,84 g). Dette materiale ble ikke renset men ble tatt direkte opp i absolutt etanol (25 cm<3>) og hydrogenert ved 25°C og 60 p.s.i. trykk over 10% palladisert trekull (0,1 g) i 2,5 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Solkafloc" (Varemerke) og etanolen ble fjernet in vacuo for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,75 g).
Fremstilling 26 og 27
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som fresmtilling 25 ved å bruke enten racemisk alkalisk etyl-eter (fremstilling 26) eller metyl-2-aminoisobutyrat (fremstilling 27), 1-(4-amino-3-formyl-5-metylfenyl)-2,4-dimetylimidazol, og hydrogen over Pd/C som utgangsmaterialer:
* I dette tilfellet tok dannelsen av det intermediære imin 16 timer ved koking i toluen under tilbakeløp og det på-følgende hydrogeneringssteg tok 48 timer.
Fremstilling 28
Etyl N-( 2- amino- 3- metyl- 5-[ 1, 2, 4- triazol- 4- yl] benzyl)-glycinat
En blanding av etylglycinat (5,7 g) og 4-(4-amino-3-formyl-4-metylfenyl)-l,2,4-triazol (1,62 g) ble behandlet under tilbakeløp i toluen (120 cm 3) i 2,5 timer under konstant fjerning av vann ved å bruke en Dean og Stark apparatur. Flyktig materiale ble fjernet in vacuo for å gi det intermediære imin som et grovt fast stoff (2,35 g). Dette materiale ble ikke renset men ble tatt direkte opp i absolutt etanol (200 cm<3>) og behandlet med natrium-cyano-borohydrid (5,0 g). Etter oppvarming under tilbakeløp i 10 timer ble den avkjølte oppløsning inndampet in vacuo for å gi ca. 50 cm<3>volum og helt opp i 2% vandig natriumkarbo-natoppløsning (100 cm 3). Blandingen ble ekstrahert med diklorometan (3 x 200 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble inndampet in vacuo for å en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan:etanol , 19:1. Kombinering og inndamping av de passende fraksjoner ga tittelforbindelsen som en olje (1,14 g).
Fremstilling 29
1-( 4- amino- 4- formyl- 5- metylfenyl)- 2, 4- dimetylmidazol 0, 5 H20
En omrørt suspensjon av 1-(4-amino-3-cyano-5-metylfenyl)-2,4-dimetylimidazol (2,26 g) i tetrahydrofuran (THF) (30 cm<3>) ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av diisobutylaluminiumhydrid (17 cm<3>) av en 1,5M oppløsning i toluen). Blandingen ble så varmet til 55°C i 1 time, avkjølt til 0°C og forsiktig behandlet med metanol (5 cm 3). Etter fortynning med vann (20
cm 3) ble de utfelte aluminiumsalter fjernet ved filtrering og filtratet ble behandlet med 2M saltsyre (20 cm<3>). Den vandige oppløsning ble så basifisert med mettet vandig natriumkarbonatoppløsning (pH 9) og blandingen ble ekstrahert med diklorometan (4 x 20 cm<3>). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble inndampet in vacuo for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan :metanol, 19:1. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga et fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen, smp. 203-207°C (1,2 g).
Analyse %:-
Funnet: C,65,3; H,6,4;N,18,2;
Beregnet for C13<H>15<N>3<0>•0,5H2:C,65,2; H,6,8; N,17,6
Fremstilling 30
4-(4-amino-3-formyl-5-metylfenyl)-l,2,4-triazol, smp. 250-252°C, ble fremstilt på lignende måte som tidligere fremstilling ved å bruke 4-(4-amino-3-cyano-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol og diisobutylaliuminiumhydrid som utgangsmaterialer.
Analyse % :-
Funnet: C,59,3; H,5,l; B,28,0;
Beregnet for c10H10<N>4<O:>C'59'4'H<5<0'N,27,7.
En blanding av 1-(4-amino-3-bromo-5-metylfenyl)-2,4-dimetyl -imidazol (17,3 g) og kobbercyanid (17,9 g) ble oppvarmet og omrørt ved 150°C i N-metylpyrrolidon (50 cm ) i 6 timer. Den avkjølte blanding ble delt mellom ammoniakkopp-løsning (200 cm<3>; S.G. 0,880) og kloroform (200 cm<3>).
Den vandige fase ble ekstrahert ytterligere med kloroform (2 x 100 cm 3) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske faser ble inndampet in vacuo for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan:metanol, 19:1. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga en olje som ble triturert med eter for å gi et fast stoff (10,05 g). En liten del av dette materiale ble rekrystallisert fra etylacetat-metanol for å gi tittelforbindelsen, smp. 214-217°C.
Analyse %-
Funnet: C,69,0: H,6,5; N,24,7;
Beregnet for C13<H>14N4: C,69,0;H,6,2; N,24,8.
Fremstilling 33
4-(4-amino-3-cyano-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol, 0,25 f^O, smp. 283-286°C ble fremstilt på lignende måte som tidligere fremstilling ved å bruke 4-(4-amino-3-iodo-5-metyl-fenyl)-1,2,4-triazol og kobbercyanid som utgangsmaterialer.
Analyse % :-
Funnet: C,58,9; H,4,5; N,34,4;
Beregnet for C10HgN5.0,25H20: C,59,0; H,4,7; N,34,4
Fremstilling 34
l-( 4- amino- 3- bromo- 5- metylfenyl)- 2, 4- dimetylimidazol 0, 5
HO
Fremstilling 31 (alternativ til fremstilling 30)
4-(4-amino-3-formy1-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol
En omrørt blanding av 4-(4-amino-3-iodo-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol (3,0 g) og tetra (trifenylfosfin) palladium (O) (1,0 g) i THF (300 cm<3>) ble deoksygenert med en strøm av nitrogen i 0,5 time. Blandingen ble så plassert under karbonmonooksyd (ca. 2 atmosfærers trykk), varmet til 50°C og en oppløsning av tri-n-butyltinnhydrid (3,2 g) i THF (200 cm<3>) ble tilsatt dråpevis over 4 timer. Etter ytterligere 0,5 time ble blandingen helt opp i en vandig oppløsning av kaliumfluorid (10 g) i vann (200 cm 3) og blandingen ble ekstrahert med diklorometan (5 x 200 cm 3). De kombinerte og tørkede (MgSO^) ekstrakter ble inndampet in vacuo og residiet ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan: metanol, 9:1. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga et fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat-metanol for å gi ctittelforbindelsen, smp. 250-252°C (1,87 g),karakterisertspektroskopisk til å være identisk med produktet fra fremstilling 30.
Fremstilling 32
1-( 4- amino- 3- cyano- 5- metylfenyl)- 2, 4- dimetylimidazol
En oppløsning av brom (5,6 cm 3 ) i iseddiksyre (50 cm 3)
ble tilsatt dråpevis over 0,5 time til en omrørt oppløsning av 1-(4-amino-3-metylfenyl)-2,4-dimetylimidazol (20,3
cm<3>) og natriumacetat (9,02 g) i iseddiksyre (200 cm ). Etter ytterligere 0,5 time ble flyktig materiale fjernet in vacuo og residiet ble delt mellom kloroform (200 cm<3>) og 10% vandig natriumhydroksydoppløsning (til pH 10). Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2x 100 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble inndampet in vacuo for å et fast stoff som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan:metanol, 19:1. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga en olje som triturert med eter for å gi tittelforbindelsen, smp. 176-180,5°C. Moderluten ble inndampet og residiet ble kromatografert på silica som tidligere for å gi en ytterligere mengde materiale (totalt utbytte 17,3 g).
Analyse % :-
Funnet: C,49,5; H,5,0; N,14,4;
Beregnet for C12H14N3Br.0,5H2:C,49,8;H,5,2;N,14,5.
Fremstilling 35
4-(4-amino-3-iodo-5-metylfenyl)-1,2,4-triazol, smp. 211-214°C, ble fremstilt på lignende som tidligere fremstilling ved å bruke 4-(4-amino-3-metylfenyl)-1,2,4-triazol, iodmonoklorid og natriumacetat i iseddiksyre som utgangsmaterialer.
Analyse % :-
Funnet: C,35,8; H,3,l; N,18,4;
Beregnet for C9HgIN4: C,36,0; H,3,0; N,18,7.
Fremstilling 36
1-( 4- amino- 3- metylfenyl)- 2, 4- dimetylimidazol
Tinnklorid-dihydrat (40,7 g) ble tilsatt porsjonsvis til en omrørt suspensjon av 1-(3-metyl-4-nitrofenyl)-2,4-dimetylimidazol (8,3 g) i absolutt etanol (100 cm 3). Etter oppvarming under tilbakeløp i 4 timer ble den avkjølte blanding basifisert til pH 8 med vandig 2,5M natriumhydroksyd og filtrert. Filtratet ble inndampet in vacuo, delt mellom
3 3
kloroform (200 cm ) og vann (50 cm ) og den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform (2 x 100 cm<3>). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble konsentrert in vacuo for å gi et fast stoff (6,8 g) som ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi 1-(4-3-metylfenyl)-2,4-dimetylimidazol, smp. 92-96°C.
Fremstilling 37
4-( 4- amino- 3- metylfenyl)- l, 2, 4- triazol
En oppløsning av 4-(3-metyl-4-nitrofeny1)-1,2,4-triazol (1,0 g) i eddiksyre (25 cm<3>) ble hydrogenert ved 25°C og 60 p.s.i. (4,13 x 10 5 Pa) trykk over Raney nikkel (0,2 g9 i 2 timer. Blandingen ble så filtrert gjennom "Solkafloc" (Varemerke for et cellulosebasert filtreringsmiddel), løsningsmiddelet ble inndampet in vacuo og residiet ble delt mellom kloroform (100 cm<3>) og vandig natriumkarbonat -oppløsning (20 cm<3>). Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med kloroform (3 x 50 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble konsentrert for å gi en olje som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med metanol:etylacetat 1:9. Kombinasjon og inndamping av de passende fraksjoner ga et fast stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat/- heksan for å gi 4-(4-amino-3-metylfenyl)-1,2,4-triazol, smp. 152-154°C (0,67 g).
Analyse % :-
Funnet: C,62,0; H,5,6; N,31,8;
Beregnet for CgH^I^: C,62,l; H,5,7; N,32,2.
Fremstilling 38
l-( 3- metyl- 4- nitrofenyl)- 2, 4- dimetylimidazol
En blanding av 3-fluoro-6-nitrotoluen (10,3 g), 2,4-dimetyl
-imidazol (6,36 g) og natriumkarbonat (7,5 g) ble oppvarmet under omrøring i dimetylformamid (40 cm<3>) ved 130°C i 40 timer. De avkjølte blanding ble så konsentrert in
vacuo, residiet ble surgjort til pH 1 med 4M saltsyre og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med kloroform (2 x 25 cm<3>) for å fjerne ethvert nøytralt materiale. De kombinerte vandige faser ble basifisert til pH 10 med 2,5M natriumhydroksydoppløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform (3 x 250 cm<3>). De kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske ekstrakter ble konsentrert in vacuo for å gi et fast stoff som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med metanol:etylacetat, 1:19. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner ga et fast stoff (8,4 g) som ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi 1-(3-metyl-4-nitrofenyl)-2,4-dimetylimidazol, smp. 135,5-138°C.
Analyse % :-
Funnet: C,62,0; H,5,7; N,17,9;
Beregnet for c12Hi3<N>3°2<:><c>>62>3'H-5• 7"N,18,2.
Fremstilling 39
4-( 3- mety! 4- nitrofenyl)- 1, 2, 4- triazol
En blanding av 3-amino-6-nitrotoluen (2,0 g) og 1,2-di-formylhydrazin (1,3 g) ble oppvarmet under nitrogen i 1 time ved 200°C. Residiet ble så avkjølt og kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385 [Varemerke]) under eluering med metanol:diklorometan, 1:19. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner ga et fast stoff (1,03 g) som ble rekrystallisert fra etanol for å gi 4-(3-metyl-4-nitrofenyl)-1,2,4-triazol, smp. 208-210°c<
Analyse % :-
Funnet: C,52,8; H,4,0; N,27,3;
Beregnet for CgHgN^: C,52,9; H,3,9; N,27,4.
Fremstilling 40
2-(amino-5-(2-metoksypyrid-5-yl)-3-metylbenzylalkohol
n-butyl-litium (33 cm<3>av en 1,6M oppløsning i n-heksan) ble tilsatt en omrørt oppløsning av 2-metoksy-5-bromopyri-din (9,4 g) i tetrahydrofuran (THF) (70 cm<3>) ved -70°C under nitrogen. Etter omrøring i 1 time ved -70°C ble blandingen behandlet med en oppløsning av vannfri sink-klorid (14,2 g) i THF (70 cm 3) og blandingen ble oppvarmet til romtemperatur. 2-amino-5-iodo-3-metylbenzylalkohol (3,9 g - se fremstilling 8) og tetra(trifenylfosfin) palladium (O) (0,4 g) ble tilsatt og blandingen oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Mettet ammoniumkloridoppløsning (50 cm<3>) ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og blandingen ble delt mellom etylacetat (300 cm 3) og en oppløsning av etylendiamin-tetraeddiksyre-dinatriumsalt (20 g) i vann (300 cm<3>). Den vandige fase ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (300 cm<3>) og de kombinerte og tørkede (MgSO^) organiske faser ble inndampet in vacuo for å gi en brun olje som ble kromatografert på silica (Merke "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan:metanol , 49:1. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen som en voksaktig fast stoff, smp. 80-82°C (3,6 g), som ble brukt direkte uten ytterligere opprensing. Fremstilling 41 2- amino- 5-( 2- metoksypyrid- 5- yl)- 3- metylbenzaldehyd
Nylig tørket mangandioksyd (1,5 g) ble tilsatt en oppløsn-ing av 2-amino-5-(2-metoksypyrid-5-yl)-3-metylbenzylalkohol (1,5 g) i diklorometan (20 cm<3>) under nitrogen og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet til tørrhet og residiet ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385 [Varemerke]) under eluering med diklorometan. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner ga tittelforbindelsen, smp. 81-84°C (0,98 g).
Analyse % :-
Funnet: C,69,3; H,5,6; N,ll,6;
Beregnet for C16H4N202: C' 69>4' H<5-8; N,ll,6.
Fremstilling 42
2- amino- 3- metyl- 5-( 2- hydroksypyrid- 5- yl) benzaldehyd
2-amino-5-(2-metoksypyrid-5-yl)-3-metylbenzaldehyd (0,92 g) ble tilsatt en omrørt suspensjon av hydrobromsyre (3 cm<3>
av en 60% w/w vandig oppløsning) i absolutt etanol (100 cm 3) under nitrogen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte oppløsning ble inndampet in vacuo og residiet delt mellom 10% natriumkarbonatopp-løsning (30 cm<3>) og diklorometan (50 cm<3>). Den organiske fase ble tørket (MgSO^) og inndampet in vacuo for å
gi et fast residium som ble kromatografert på silica (Merck "MK 60.9385" [Varemerke]) under eluering med diklorometan: metanol, 10:1. Kombinasjon og inndamping av passende fraksjoner fulgt av rekrystallisering fra etylacetat ga tittelforbindelsen, smp. 231-234°C (0,26 g).
Analyse %:-
Funnet: C,66,9; H,5,8; N,ll,l;
Beregnet for C13<H>12<N>2°2'°'25 CH3C02Et:
C,67,2; H,5,6; N,ll,2.
Fremstilling 43
Etyl N-( 2- amino- 3- metyl- 5-[ 2- hydroksypyrid- 5- yl]- benzyl)-glycinat
Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som fremstilling 25 ved å bruke etylglycinat og 2-amino-5-(2-hydroksypyrid-5-yl)-3-metylbenzaldehyd fulgt av hydrogen over Pd/C:-
Produktet ble isolert som et grovt fast stoff og ble brukt direkte uten ytterligere opprensing.
Claims (11)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:-
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori "Het" er en valgfritt substituert 5- eller 6-aromat
isk heterocyklisk gruppe bundet til 6-, 7-, 8- eller 9-stilling av 1,2,3,5-tetrahydro[2,l-b]quinazolin-2-(lH)-onet; R som er bundet til 6-, 7-, 8- eller 9-stilling er hydrogen, c^_c4alkyl, C^~C4alkoksy, hydroksy, hydroksymetyl, halogen eller CF3;
og R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R5 er hver H eller C^-
C4alkyl,
karakterisert vedå omsette en forbindelse av formel:- 12 3 4 hvor Q er en avgangsgruppe og R, R , R , R , R og R 5 er som tidligere definert med et heteroaryl sink-klorid av formel:-
Het-Zn-Cl
hvor "Het" er som definert tidligere, og hvor reaksjonen utføres i nærvær av tetra(trifenylfosfin) palladium (0) katalysator hvor reaksjonen blir fulgt av valgfritt konvertering av produktet av formel (I) til et farmasøytisk akseptabelt salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat Q er Br eller I.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den utføres i et organisk løsningsmiddel ved 25 - 80°C.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av 5 formel (I) som definert i krav 1 hvori R er H eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedå omsette en forbindelse av formel:- 12 3 4 hvor "Het", R, R , R , R og R er som definert for formel (I) med cyanogenbromid eller klorid fulgt av krystallisering av det resulterende intermediat for å gi forbindelsen av formel (I) hvor fremgangsmåten blir fulgt av valgfritt konvertering av produktet til et farmasøytisk akseptabelt salt.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisert vedat fremgangsmåten ut-føres ved å omsette forbindelsen (III) med cyanogenbromid eller klorid fulgt av behandling av produktet med en vandig base og krystallisering om nødvendig med oppvarming til forbindelsen av formel (I).
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisert vedat reaksjonen med cyanogenbromid eller klorid utføres ved fra 25°C til 80°C, basen er vandig natriumkarbonat eller hydroksyd og krystalliseringen utføres i et organisk løsningsmiddel ved fra romtemperatur opp til 80°C.
7. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav,karakterisert vedat den anvendes for å fremstille en forbindelse av formel (I) i hvilken "Het" er valgt fra pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrozinyl, pyrimidyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, furyl, tienyl, oksadiazolyl, og når de inneholder nitrogen, deres N-oksyder hvor alle valgfritt er substituert med opp til 3 substituenter som hver uavhengig av hverandre er valgt fra C^-C^alkyl, C^-C^alkoksy, hydroksy, halogen,
CF^, cyano, hydroksymetyl, ^ ci~ ca alkoksy)karbonyl, -NO -NR<6>R<7>, -CONR<6>R<7>, -SO_NR<6>R og 6 7 -S(0)m(C^-C^ alkyl) hvor R og R hver uavhengig av hverandre er H eller C^-C^alkyl og m er 0, 1 eller 2.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,karakterisert ved'at den anvendes for å fremstille en forbindelse av formel (I) i hvilken:- (a) "Het" er bundet til 7-stilling og er enten (i) en imidazolyl eller triazolylgruppe valgfritt substituert med 1 eller 2 metylgrupper eller (ii) en pyridylgruppe valgfritt substituert med 1 eller 2 metylgrupper eller en enkelt hydroksygruppe; (b) R er enten H eller en 9-metylsubstituent; 13 4 (c) R , R og R er hver H eller CH^ ; og (d) R<2>og R<5>er H.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8,
karakterisert vedat den brukes for å fremstille en forbindelse hvori "Het" er en 2,4-dimetylimidazol-l-yl, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-4-yl, 1-metyl-1,2,4-triazol-5-yl, 2,6-dimetylpyrid-3-yl eller 2-hydroksypyrid-5-yl gruppe.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 6,karakterisert vedat den anvendes for å fremstille en forbindelse av formel:-
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,
hvori:- 3 4 (a) "Het" er 2,4-dimetylimidazol-l-yl og R og R er H; (b) "Het" er 2,4-dimetylimidazol-l-yl, R<3>er CH og 4
R er H; eller (c) "Het" er 1,2,4-triazol-4-yl og R<3>og R<4>er H.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytisk blandingkarakterisert vedat å blande en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1 eller farmasøytisk akseptabelt salt derav med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858514207A GB8514207D0 (en) | 1985-06-05 | 1985-06-05 | Cardiac stimulants |
| GB858527208A GB8527208D0 (en) | 1985-11-05 | 1985-11-05 | Cardiac stimulants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO862233D0 NO862233D0 (no) | 1986-06-04 |
| NO862233L true NO862233L (no) | 1986-12-08 |
Family
ID=26289332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO862233A NO862233L (no) | 1985-06-05 | 1986-06-04 | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazoquinazolinderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4783467A (no) |
| EP (1) | EP0205280A3 (no) |
| KR (1) | KR870001362B1 (no) |
| CN (1) | CN86103833A (no) |
| AU (1) | AU562773B2 (no) |
| CA (1) | CA1270486A (no) |
| DK (1) | DK262486A (no) |
| ES (2) | ES8708139A1 (no) |
| FI (1) | FI862375A (no) |
| GR (1) | GR861425B (no) |
| HU (1) | HU196408B (no) |
| IL (1) | IL79003A0 (no) |
| NO (1) | NO862233L (no) |
| NZ (1) | NZ216386A (no) |
| PT (1) | PT82702B (no) |
| YU (1) | YU95186A (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783467A (en) * | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
| EP0597956A1 (en) * | 1991-07-29 | 1994-05-25 | Warner-Lambert Company | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8426429B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-04-23 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8436006B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-05-07 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US8383637B2 (en) * | 2004-08-06 | 2013-02-26 | Jansssen Pharmaceutica N.V. | 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE) |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| WO2022199627A1 (en) * | 2021-03-23 | 2022-09-29 | National Institute Of Biological Sciences, Beijing | Polycyclic compounds and uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US3983120A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3983119A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| CA1131631A (en) * | 1979-06-20 | 1982-09-14 | Madhukar S. Chodnekar | Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations |
| EP0054180A3 (de) * | 1980-12-16 | 1982-12-01 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates |
| JPS604186A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン化合物 |
| JPS6028979A (ja) * | 1983-07-14 | 1985-02-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン類化合物 |
| US4593029A (en) * | 1984-02-15 | 1986-06-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US4783467A (en) * | 1985-06-05 | 1988-11-08 | Pfizer Inc. | Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents |
-
1986
- 1986-05-22 US US06/865,693 patent/US4783467A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-28 EP EP86304040A patent/EP0205280A3/en not_active Withdrawn
- 1986-06-02 IL IL79003A patent/IL79003A0/xx unknown
- 1986-06-02 GR GR861425A patent/GR861425B/el unknown
- 1986-06-03 PT PT82702A patent/PT82702B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 YU YU00951/86A patent/YU95186A/xx unknown
- 1986-06-03 NZ NZ216386A patent/NZ216386A/xx unknown
- 1986-06-03 CA CA000510658A patent/CA1270486A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 NO NO862233A patent/NO862233L/no unknown
- 1986-06-04 HU HU862365A patent/HU196408B/hu unknown
- 1986-06-04 FI FI862375A patent/FI862375A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 KR KR1019860004434A patent/KR870001362B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DK DK262486A patent/DK262486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 ES ES555723A patent/ES8708139A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 AU AU58427/86A patent/AU562773B2/en not_active Ceased
- 1986-06-05 CN CN198686103833A patent/CN86103833A/zh active Pending
-
1987
- 1987-02-26 ES ES557427A patent/ES8800224A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT82702B (pt) | 1988-12-15 |
| NO862233D0 (no) | 1986-06-04 |
| CA1270486A (en) | 1990-06-19 |
| PT82702A (en) | 1986-07-01 |
| YU95186A (en) | 1988-04-30 |
| GR861425B (en) | 1986-10-02 |
| ES557427A0 (es) | 1987-10-16 |
| IL79003A0 (en) | 1986-09-30 |
| AU5842786A (en) | 1986-12-11 |
| FI862375A (fi) | 1986-12-06 |
| ES8708139A1 (es) | 1987-09-16 |
| ES555723A0 (es) | 1987-09-16 |
| KR870001362B1 (ko) | 1987-07-20 |
| KR870000338A (ko) | 1987-02-17 |
| US4783467A (en) | 1988-11-08 |
| DK262486A (da) | 1987-02-16 |
| HUT41793A (en) | 1987-05-28 |
| FI862375A0 (fi) | 1986-06-04 |
| AU562773B2 (en) | 1987-06-18 |
| EP0205280A3 (en) | 1988-11-30 |
| ES8800224A1 (es) | 1987-10-16 |
| NZ216386A (en) | 1988-08-30 |
| CN86103833A (zh) | 1986-12-31 |
| EP0205280A2 (en) | 1986-12-17 |
| HU196408B (en) | 1988-11-28 |
| DK262486D0 (da) | 1986-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3193706B2 (ja) | アミド誘導体又はその塩 | |
| US5451592A (en) | Method of using N-arylheteroarylalkyl 1-heteroaryl-imidazol-2-one compounds for treatment of a glaucoma disorder | |
| US5541213A (en) | Propenoic acid derivatives diazole propenoic acid compounds which have useful pharmaceutical utility | |
| JP2001505567A (ja) | 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体 | |
| EP0475898A1 (de) | Azacyclische Verbindungen | |
| US20080269499A1 (en) | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds | |
| KR840000421B1 (ko) | 피라졸로 퀴놀린의 제조방법 | |
| DE19512639A1 (de) | Benzonitrile und -fluoride | |
| HUT65947A (en) | Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof | |
| AU2003275450A1 (en) | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity | |
| NO862233L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av imidazoquinazolinderivater. | |
| EP0172029B1 (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| CZ17988A3 (en) | BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| US4740513A (en) | Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones | |
| RU2114833C1 (ru) | Арил-конденсированные 2,4-диазепиновые соединения, промежуточные продукты, антиаритмический агент и композиция | |
| FI72974C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara imidazolylpyridiner. | |
| AU2015227011A1 (en) | P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof | |
| US5594010A (en) | Substituted monopyridylmethyl derivatives | |
| US5409926A (en) | AT-2 antagonist inhibition of vascular restenosis | |
| JPS58110585A (ja) | イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン化合物これらの化合物を含有する医薬製剤およびそれらの製造方法 | |
| WO1994014769A1 (en) | N-substituted indole derivative | |
| FR2639944A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS61282385A (ja) | テトラヒドロイミダゾキナゾリノン強心剤 | |
| FI102276B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-N,N-dialkyylisulfa moyyli-1H-6,7,8,9-tetrahydro£g|indoli-2,3-dioni-3-oksiimien valmistami seksi | |
| HU190448B (en) | Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives |