HU196408B - Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them - Google Patents

Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196408B
HU196408B HU862365A HU236586A HU196408B HU 196408 B HU196408 B HU 196408B HU 862365 A HU862365 A HU 862365A HU 236586 A HU236586 A HU 236586A HU 196408 B HU196408 B HU 196408B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
HU862365A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41793A (en
Inventor
Simon F Campbell
David A Roberts
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858514207A external-priority patent/GB8514207D0/en
Priority claimed from GB858527208A external-priority patent/GB8527208D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT41793A publication Critical patent/HUT41793A/hu
Publication of HU196408B publication Critical patent/HU196408B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás szubsztituált l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(IH)-on, szívműködést stimuláló hatású anyagok előállítására, amelyek általában szelektíven növelik a szívizom összehúzódást anélkül, hogy jelentős szivfrekvencianővekedést okoznának. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szlvrendellenességek, különösen szívelégtelenség megelőzésére és gyógykezelésére alkalmasak.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletú szubsztituált 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onok előállítására, ahol az általános képletben .Hét jelentése alkalmasan szubsztituált 5- vagy 6-tagű aromás heterociklusos csoport, amely az 1,2,3,5-tetrahidro-imidazol 2, l-b]kinazolin-2-(lH)-on 6-, 7- vagy 8-helyzetében található; R jelentése, amely a 9-helyzethez kapcsolódik, lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámu alkilcsoport és R1, R3 és R4 mindegyikének jelentése lehet hidrogénatom vagy
1-4 szénatomszámú alkilcsoport.
A .Hét’ jellel jelölt csoport az aromás gyűrűben 1, 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmaz, és a heterociklusos gyűrű szénatomjával vagy nitrogénatomjával kapcsolódik az 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[ 2,1-b ] kinazolin-2- (1H )— -önhöz.
Az (I) általános képletben a .Hét' jellel jelölt csoport imidazolil-csoport, triazolil-csoport vagy piridil-csoport lehet, amelyek valamennyien adott esetben 1-2, 1-4 szénatomoe- alkil-szubsztituenst tartalmazhatnak, illetve a piridilcsoport hidroxicsoporttal ' is lehet szubeztituálva.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onként írjuk le, de tautomer izomerizációra is van lehetőség.
Mivel az (la) általános képletű keto-forma a legstabilabb, a leírásban a termékeket l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onként Írjuk le, de a szakember számára nyilvánvaló, hogy bármely igy elnevezett vegyület tautomer formában is jelen lehet, sőt egyes esetekben az (Ib) vagy (Ic) általános képletű tautomer lehet domináns. Hasonló a .Hét -csoporton hidroxilcsoportot tártaimaaő vegyületek oxo-analógjukkal tautomer egyensúlyban lehetnek, és ezen tautomerek előállítását is beleértjük a találmány szerinti eljárásba.
Az általános képletben
R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport,
R1 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, a legelőnyösebben hidrogénatom,
R3 és R4 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport, legelőnyösebben hidrogénatom.
A .Hét -csoport előnyösen a 7-helyzethez kapcsolódik.
A .Hét jelentése imidazolil-csoport (például imidazol-1-il-csoport), triazolil-csoport (például 1,2,4-triazol-l-il-csoport, 1,2,4-triazol-4-il-csoport vagy l,2,4-triazol-5-il-csoport), vagy piridil-csoport (például pirid-3-il-csoport, vagy pirid-5-il-csoport), amely imidazolil-csoportok vagy triazolil-csoportok adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkilcsoport- (különösen metilcsoport)-szubsztituenst tartalmazhatnak és a piridil-csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomszámú alkilcsoport- (különösen metilcsoport) vagy egy hidroxilcsoport-szubsztituenst tartalmazhat.
.Hét jelentése különösen előnyösen 2,4-dimetil-imidazol-1-il-csoport, 1,2,4-triazol-l-il-csoport, l,2,4-triazol-4-il-csoport, 1-metil-1,2,4-triazol- 5-il-csoport, 2,6- dimetil- pirid- 3-il-csoport vagy 2-hidroxi-pirid-5-il-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb vegyületek a (IX) általános képletű vegyületek, ahol
a) .Hét jelentése 2,4-dimetil-imidazol-4-il-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
fc) .Hét jelentése 2,4-dimetil-imidazol-l-il-csoport, R3 'jelentése metilcsoport és
R4 jelentése hidrogénatom; vagy
c) .Hét jelentése l,2,4-triazol-4-il-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány, szerinti eljárással előállított különösen előnyős fenti vegyület az (a) vegyület.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szívműködést serkentő hatását az alábbi tesztek egyikében, vagy ezek közül többen, mutatott aktivitásuk alapján mutathatjuk ki: (a) a bal szívkamra katétere által .Sterling kutya szív-tüdő preparátumában mért összehúzódási erőt növeli; (b) érzéstelenített kutyában a bal szívkamra katéter által mért szívizom-ősszehúzódást (bal kamra dp/dt maxi) növeli; (c) öntudaton levő kutyában a beépített bal szívkamra jel-átalakítóval (dp/dt max.) vagy külső nyak! artériahurok (szívösszehúzódás időközök) segítségével mért szivizomcsszehúzódást növeli.
Az (a) tesztvizsgálatban a találmány szerinti vegyület nagy pirulában való adagolása'után a .Starting kutya sziv-tüdő preparátumban pozitív inotrop hatást mértünk. Szelektivitást tapasztaltunk az erő növelésében az összehúzódás frekvenciájának növelésével szemben.
A (b) tesztvizsgálatban a vizsgált vegyület intravénás adagolás után pozitív inotrop hatást eredményez érzéstelenített kutyában. A hatás mértéke és időtartama* és az összehúzódás frekvenciájának növelésével szemben az erő növelésének szelektivitása tapasztalható és periférikus hatással, például a vérnyomásra kifejtett hatásban mérhető.
A (c) tesztvizsgálatban a vizsgált vegyület öntudatukon levő kutyáknak történt intravénás vagy orális adagolása után a beépített bal szivkamra-jelátalakítóval (dp/dt max.) vagy külső nyaki artériahurokkal (öszszehúzódási intervallumok) pozitív inotrop hatást mérünk. Az inotrop hatás, az összehúzódás frekvenciájával szemben, áz erő növekedésének mértéke ás inotrop hatás időtartama mérhető.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egymagukban is adagolhatók, de általában az adagolás útjának megfelelő gyógyszerészeti hordozóanyaggal készült keverék formájában adagoljuk őket. Például orálisan adagolható a laktóz— vagy keményítő-hordozóanyagot tartalmazó tabletta, csak a hatóanyagot vagy hordozóanyagokkal kevert .hatóanyagot tartalmazó kapszula, izesitó vagy színező anyagokat tartalmazó elixir vagy szuszpenzió. Adagolhatók parenterális injekció formájában is, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális adagolás céljára legjobban steril vizes oldat formában alkalmazhatók, amely más oldott anyagokat, például az oldat izotóniás voltához elegendő glukózt vagy sókat is tartalmazhat.
A szivrendellenességek, például vértolu- . láeos szivkihagyás, kezelésére, vagy megelőzésére az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított vegyület orális dózisa 10 mg-lg/nap, amelyet 1-4 osztott dózisban adagolunk felnőtt (70 kg) betegeknek. Intravénás adagolás esetében a dózis 0,5-100 mg/egyszeri dózis, amelyet a kivánalmaknak megfelelően adagolhatnak, például akut szívelégtelenség kezelésére. így egy átlagos felnőtt beteg számára az egyes tabletták, vagy kapszulák 2,5-250 mg aktív’ hatóanyagot tartalmazhatnak alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverve. A dózis a kezelőorvos által ismert módon változhat a kezelt beteg súlyától, a betegségtől függően.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képlptű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze, s készítménnyé szereljük ki.
A találmány szerinti (II), (III) és (IV) általános képletű közbenső termékek is újak.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) eljárás
A (II) általános képletben 0 jelentése alkalmas hasádócsoport, például brómatom vagy jódatom, előnyösen jódatom. Az eljárás során a O hasadócsoportot tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium(O) katalizátor alkalmazásával heteroaril-cinkkloriddal hasítjuk le. A reakciót jellemzően 25-80 °C közötti, előnyö4 sen visszafolyatás melletti hőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban hajtjuk végre. (ld. pl. az A reakcióyázlatot)
A cink klorid helyett más alkalmas átmeneti fémkatalizátort (például nikkel-alapú katalizátort) alkalmazva heteroaril-magnézium-kloridok is alkalmazhatók a reakcióban. Az eljárásban alkalmazott kiindulási anyagok vagy ismert vegyületek, vagy szokásos módszerekkel előállíthatók.
A heteroaril-cinkkloridokat megfelelően in situ állíthatjuk elő, a megfelelő halo-heterociklusos vegyület két ekvivalens t-butil-lítiummal tetrahidrofuránban, -70 - -100 °C közötti hőmérsékleten való reakciójával, majd az Így előállított lítium-származéknak vízmentes cinkklorid tetrahidrofuránban. készült oldatával való reagáltatásával. Bizonyos esetekben a heteroaril-litium-reagens előállítható a heterociklusos vegyületből közvetlenül is, butil-lítiummal, tetrahidrofuránban -70 - -100 °C-on való reagáltatással· A heteroaril-cinkklorid-vegyületek a megfelelő Grignard-vegyűletból is előállíthatók,-ezeknek cinkklorid tetrahidrofuránban készült oldatával való reakciójával. .
A kívánt (I) általános képletű vegyületet ezután megfelelően előállíthatjuk a megfelelő (II) általános képletű 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-on-ból tetrakisz(trifenil-fo8zfin)-palládium(0) katalizátor hozzáadásával, és a reakcióelegy tetrahidrofuránban való visszafolyatás melletti forralásával. A reakció jellemzően 1-48 óra alatt befejeződik. A terméket ezután szokásos módszerekkel nyerhetjük ki, és tisztíthatjuk.
A (II) általános képletű vegyületet szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Ilyen eljárások példáit, amelyek közül számosat az előállítások között részletesen ismertetünk, mutatjuk be az A. folyamatábrán.
b) eljárás
Az eljárás során a (III) általános képletű kiindulási anyagot cián-bromiddal vagy cián-kloriddal reagáltatjuk, amely reakciót ciklizálás követ, és termékül az N-ciano közbenső terméket kapjuk. Az előnyös eljárást a
B. reakcióvázlaton mutatjuk be, ahol az általános képletben X jelentése klóratom, vagy brómatom, és Hét, R, R1, R3 és R* jelentése ez (I) általános képletre fent megadott.
Az előnyős eljárás során a (III) általános képletű benzilamin-származékot cián-halogeniddel, előnyösen cián-bromiddal reagáltatjuk alkalmas szerves oldószerben, például etanolban, jellemzően 25-80 °C-on, előnyösen visszafolyatás melletti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vizes bázissal, például vizes alkálifém-bázissal, mint például nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidroxiddal, reagáltatjuk. Ez általában az N-ciano közbenső termé-37 két eredményezi (lásd 10. példa), de egyee esetekben részleges ciklizélás és a 2-amino-kinazolin kialakulása is megtörténik. A közbenső N-ciano termék a (IV) általános képletű anyag, ahol az általános képletben Hét, R, 5 R1, R3 és R4 jelentése a fent megadott. A ciklizálást általában a közbenső termék, jellemzően etanolban, vagy butanolban, visszafolyatási hőmérsékleten történő, 1-72 órás melegítésével hajtjuk végre, de néhány eset- 10 ben (lásd 7-9. példákat) a végtermékké (IA) való ciklizáció melegítés nélkül, spontán is megtörténik· A (III) általános képletú kiindulási anyag előnyösen metilészter vagy etilészter. A terméket a szokásos módszerekkel 15 tisztíthatjuk. Jellemző reakciókat mutatunk be - a B. folyamatábrán. Az eljárásban alkalmazott kiindulási anyagokat a szokásos módszerekkel állíthatjuk eló. Jellemző előállítási módszereket, amelyek közül számosat az elő- 20 állítási eljárásokban részletesen is bemutatunk, a rajzokban ismertetünk.
Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított vegyület egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmaz, a találmány sze- 25 rinti eljárás kiterjed az enantiomerek, és diasztereomerek vagy keverékeik előállítására is.
A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására az 30 alábbi példákon részletesen bemutatjuk. Valamennyi hőmérsékletértóket °C-ban adjuk meg.
1. példa
-ának becsepegtetése után egy kristály jódot adunk a reakcióelegyhez, majd a többi 3-bróm-2,6-lutidint is becsepegtetjűk. Az elegyet további 0,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és 0,95 g vízmentes cinkklorid 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá. A kapott reakcióelegyhez 0,94 g 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-ont és 0,03 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-t adunk, majd 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban bepároljuk és kloroform-metanol (9 : 1, 100 ml) elegy, valamint 5,2 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó vizes oldata (100 ml) között megosztjuk. A szerves fázist eldobjuk, a vizes fázist kloroform-metanol 9 : 1 (eleggyel (2 x 50 ml) extraháljuk. A szerves fázist ismét eldobjuk, és a vizes fázis pH-értékét nátriumkarbonát-oldattal 9 értékre állítjuk be. Ezután a vizes oldatot kloroform-metanol 9 : 1 arányú eleggyel (4 x 60 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot megszáritjuk (MgSOí), vákuumban bepároljuk, és a maradék szilárd anyagot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), kloroform : metanol, 19 : 1 eluenst alkalmazva, kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 0,65 g terméket kapunk, amelyet kloroform-izopropanol oldószerelegyből átkristályosítunk, és 0,25 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 330-332 °C.
Elemanalizis a C17H16N4O. 0,5H2O képlet alapján:
Számított: C 67,8; H 5,7; N 18,6
Mért: C 67,9; H 5,5; N 18,9.
7-(2,6-dimetil-pirid-3-il)-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-on . 0,5Η2θ
1,31 g 3-bróm-2,6-bróm-2,6-lutidin 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát keverés közben nitrogén-atmoszférában visszafolyatás melletti forralás mellett 0,178 g magnézium, 4 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük. Az oldat körülbelül 20%2. és 3. példa
Az 1. példa eljárása szerint a megfelelően szubsztituált 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onból, 2,6-dimetil-pirid-3-il-cinkkloridból és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (O)-ból kiindulva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: (R3, R4 = H):
Példa szám R (9-helyzetű) R1 Izolált forma · és o.p. AnalizisX (számított zárójelben)
C H N
2 -CH3 -H szabad bázis 253-6° 70,5 (70,6 5,9 5,9 18,4 18,3)
3 -H -CH3 szabad bázis 0,3 H2O 314-6° 69,3 (69,2 6,0 6,0 17,7 17,9)
4. példa
7- (1-metil-l ,2,4-triazol-5-il)~ 1,2,3,5-tetrahidro-imidazol 2, l-b]kinazolin-2-(ΙΗ)-οη . H2O
0,38 g 1-metil-l,2,4-triazol 20 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához, nitrogén-atmoszférában, -70 °C-on 6,6 ml 1,6 mólos, hexános, butil-litium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig -70 °C-on keverjük, és a fehér szuszpenzióhoz 4,1 g vízmentes cinkklorid, 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1,33 g 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-ont, 0,05 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk hozzá, és 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklórmetán-metanoi 9 : 1 arányú (200 ml) elegy, és 10 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó vizes oldata (200 ml) között megosztjuk. A vizes fázist diklórmetán-metanoi (9:1) (2 x 150 ml) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot szilikagélen (Merck .MK
60.9385) 90 : 10 : 1 arányú kloroform-meta5 nol-vizes ammónia (fs. 0,880), eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, 0,36 g terméket kapunk, amelyet kloroform-metanol oldőszerelegyböl átkristályositunk. 0,16 g ki10 vánt terméket kapunk, o.p.: 340-343 °C.
Elemanalizis a C13H12N6O.H2O Számított: C 54,5; H Mért: C 54,7; H képlet alapján: 4,9; N 29,4; 4,3; N 28,9.
5. és 6. példa
A 4. példa eljárása szerint a megfelelően 20 szubsztituált 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onból, . 1-metil-l,2,4-triazol-5-il-cinkkloridból és tetrakisz(trifeníl-foszfin)-palládium(0)-ból kiindulva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket ál25 Htjuk elő (R3, R4 = H):
Példa szám R (9-helyzetű) Ri Izolált forma és o.p. Analízis?» (számított zárójelben)
C H N
5 -CH3 -H szabad bázis 57,4 4,7 28,8
0,5 H2O, 215° (57,7 5,2 28,8)
6 -H -CH3 szabad bázis 56,0 5,0 28,0
monohidrát, (56,0 4,7 28,0)
285°
7. példa
7- (2,4-Dimetil-imidazol- 1-il)- 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[ 2,1-b ] kinazolin-2 (IH )-on . 1,75 H2O
0,42 g metil-N-[2-amino-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát, és 0,159 g cián-bromid elegyét 72 óráig 5 ml etanolban visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kapott szuszpenziót 0,06 g nátriumhidroxid 3. ml vizben készült .oldatával reagáltatjuk. A szilárd anyag feloldódik, majd 2 óra múlva szobahőmérsékleten szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és 5 ml etanollal mosunk. 0,19 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 324-328 °C.
Elemanalízis a Ci5Hi5NsO.l,75 H2O képlet alapján;
Számított: C 57,6; H 6,0; N 22,4;
Mért: C 57,6; H 5,0; N 22,4.
45
8. és 9. példa
A 7. példa eljárása szerint megfelelően szubsztituált metil-N-benzil-glicinát-származékból (8. példa) vagy etil-N-benzil-glicinátszármazékból (9. példa) kiindulva ciánbromid alkalmazásával a reakcióelegyet etanolban visszafolyatás mellett forralva, majd szobahőmérsékleten vizes nátriumhidroxiddal reagáltatva az alábbi, a 7. példával analóg vegyületeket állítjuk eló (Rl, R4 = H):
Példa szám Hét képlete R Izolált forma és o.p. Analizis% (elvi érték zárójelben)
C H N
8 (8) -H szabad bázis 54,6 3,9 31,9
0,5 H2O (54,7 4,2 31,9)
-511
ι Példa szám Hét képlete R Izolált forma és o.p. Analizis% (elvi érték zárójelben)
C H N
9 (9) -CH3 szabad bázis 318-319,5° 54,8 4,7 (54,5 4,9 29,6 29,4)
10. példa
7-(2,4- dimetil-imidazol- 1-il) - 9-metil-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[ 2,1-b ] kinazolin-2-(lH)-on
0,75 g etil-N[2-amino-3-metil-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát és 0,265 g ciánbromid 5 ml etanolban készült elegyét 1 óráig keverjük, majd a reakcióelegyet 25 ml diklórmetán és 10 ml 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 10 ml diklórmetánnal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385.), diklórmetán-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és 0,6 g szilárd terméket kapunk. Ennek kis részét etilacetát-metanol oldószerelegyböl átkristályosítjuk, és etil-N-ciano-N-[2-amino-3-metil-5-(2,4-dimetil-imidazol-5-il)-benzil]-glicinátot kapunk, o.p.: 135-140 °C.
dékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385), diklórmetán-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Szilárd mara15 dékot kapunk, amelyet etilacetát-metanol oldószerelegyböl átkristályositunk, és a kivánt, címben leírt vegyületet kapjuk, o.p.: 310-312 °C (0,28 g).
Elemanalizis a CuHnNsO képlet alapján:
Számított: C 65,1; H 5,8; N 23,7;
Mért: C 64,8; H 5,8; N 23,6.
11-14. példák
A 10. példa eljárása szerint a megfelelően szubsztituált etil-N-benzil-glicinát-származékból (11., 13. és 14. példák) vagy metil-N-benzil-glicinát-származékból (12. példa) kiindulva ciánbromiddal metanolban reagáltatva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket állítjuk eló (R = 9-helyzetű -CH3, Hét 7-helyzetű):
(Az N-ciano-közbensö termékeket nyers formában valamennyi esetben izoláltuk, és
A óráig tanolt , maradék anyagot 5 ml metanolban 24 visszafolyatás mellett forraljuk. A raevákuumban ledesztilláljuk, és a mara- tisztítás, valamint nül ciklizáltuk.) azonosítás nélkül közvetle-
Példa szám Hét R3 R4 Izolált forma és o.p. . Analizis% (elvi értékek zárójelben) C Η N
11 2,4-dimetil- -imidazo- lil-1- -CH3 -h szabad bázis 0,5 H2O 263-266° 64,3 (64,1 6,2 6,3 21,9 22,0)
12* 2,4-dimetil- -imidazo- lil-1- -CHj -CHs szabad bázis H2O, 230-233° 63,1 ’ (63,3 6,4 6,8 20,2 20,5)
13 1,2,4-tria- zolil-4- -Η -H szabad bázis HzO, 360° 54,1 (54,5 4,7 4,9 28,9 29,4)
14 6-hidroxi- -piridil- -3- -Η -H szabad bázis 0,75 C2H5OH, 350° 63,9 (63,9 5.5 5.6 17,2 17,1)
A triciklusos vegyület előállításához szükséges N-ciano-származék-ciklizációt ebben az esetben butanolban 16 óráig végzett visszafolyatás melletti forralással végeztük.
-613
Az alábbi előállításokban részletesen bemutatjuk a példákban felhasznált kiindulási anyagok előállítási eljárását. A hőmérsékletértékeket °C-ban adjuk meg.
1. előállítás
Etil-N- (2-amino- 5-jód-be nzil)- glicinát
4,16 g etil-N-(2-amino-benzil)-glicinát (lásd a 3,983,120 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást) és 1,804 g ’nátriumacetát 100 ml ecetsavban készült' kevert oldatához szobahőmérsékleten 3,24 g jód-monokloridot adunk. Egy óra múlva az illékony anyagot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kloroform (200 ml) és telített vizes nátriumkarbonát-oldat (50 ml) között megosztjuk. A vizes fázist további 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves oldatot 10%-os vizes nátriumtioszulfát-oldattal (50 ml) mossuk. A szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385), kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és 4,9 g szilárd anyagot kapunk. Ennek kis részletét hexán-etilacetát oldószerelegyből átkristályosítjuk, és a kivánt címbeli vegyületet kapjuk, o.p.: 58-61 °C.
Elemanalizis a C11H15IN2O2 képlet alapján: Számított: C 39,5; H 4,5; N 8,4;
Talált: C 39,5; H 4,5; N 8,4.
2. és 3. előállítás
Az 1. előállítás eljárása szerint a megfelelően szubsztituált etil-N-(2-amino-benzil)- glicinát, nátriumacetát, ecetsav és jód-monoklorid felhasználásával az alábbi analóg vegyületeket állítjuk elő (R3, R4 = H, alkil = = etil):
Előállítás száma R R1 Izolált forma és o.p. ElemanalizisX (elvi érték zárójelben)
C H N
2 -CHs -H szabad bázis 41,9 4,9 8,1
64-67° (41,4 4,9 8,1)
3 -H -CH3 szabad bázis 41,2 4,9 7,9
olaj (41,4 4,9 8,1)
A 3. előállításban alkalmazott kiindulási észter ismert vegyület (3,932,407 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).
A 2. előállításban alkalmazott kiindulási anyagot a 11. előállítás eljárása szerint állítjuk elő 2-amino-3-metil-benzaldehid és etil-glicinát reakciójával, majd Pd-C katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel.
4. előállítás
7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2- (IH )-on keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, a szilárd anyagot 10 ml vizzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. Az anyag kis mennyiségét szilikagélen (Merck .MK 60.9385), kloroform-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot izopropanollal eldolgozzuk. A kívánt, címbeli vegyületet kapjuk, o.p.: 323-324 °C.
Elemanalízis a CioHalNaO Számitott: C 38,4;
Mért: C 38,3;
képlet alapján:
H 2,6; N 13,4;
H 2,7; N 13,2.
33,4 g etil-N-(2-amino-5-jód-benzil)-glicinát és 1,11 g ciánbromid 20 ml etanolban készült elegyét 18 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldathoz szobahőmérsékleten 0,42 g nátriumhidroxid 5 ml vízben készült oldatát adjuk, és további 2 óráig
5. és 6. előállítás
A 4. előállítás eljárása szerint a megfelelően szubsztituált etil-N-(2-amino-5-jód-benzil)-glicinátból, és ciánbromidból kiindul55 va az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
Előállítás száma R R1 Rz Izolált forma és o.p. Elemanalizis% (elvi érték zárójelben)
C H N
5 -CH3 -H -H szabad bázis 40,8 3,2 12,5
. 280° (40,4 3,1 12,8)
6 -H -CH3 -H szabad bázis 40,7 3,2 12,7
289-90° (40,4 3,1 12,8)
-715
7. előállítás
2-amino-5-jód-3-metil-benzoesav
24,5 g 2-amino-3-metil-benzoesav (Aldrich Chemical Co., Ltd) 250 ml ecetsavban készült kevert oldatához 0,5 óra alatt 28,9 g jód-monokloridot adagolunk. 24 óra múlva 250 ml étert adunk az elegyhez, és leszűrjük. A szilárd anyagot vákuumban megszáritjuk, és a kívánt anyagot kapjuk, o.p.: 214° (38,6 g)
Elemanalízis a CsHsINO2 képlet alapján: Számított: C 34,7; H 2,9; N 5,1;
Mért: C 35,1; H 2,9; N 5,2.
8. előállítás
2-amino-5-jód-3-metil-benzilalkohol
18,48 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzoesav 400 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához, 0°-on, fél óra alatt 270 ml 1 n tetrahidrofurános borán-oldatot adunk. A reakcióelegyet 0°-on fél óráig keverjük, majd 3 óráig 50°-ra melegítjük. Ezután jeges fürdővel lehűtjük, és keverés közben óvatosan 25 ml vizet adunk hozzá. A keveréket 100 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid dal elegyítjük, és a keverést 24 óráig folytatjuk. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml viz és 200 ml kloroform között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, és magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385’) kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 14,22 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 101-103°. Elemanalízis a CeHioNOI képlet alapján: Számított: C 36,5; H 3,8; N 5,3;
Mért: C 36,7; H 4,0; N 5,4.
9. előállítás
2-amino-5-jód-3-metil-benzaldehid
2,0 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzilalkohol 50 ml diklórmetánban készült oldatához nitrogén-atmoszférában frissen szárított mangándioxidot (3,3 g) adunk, és az elegyet 3 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután leszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A ezilárd maradékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385*), diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kivánt frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. 1,6 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 134°.
Elemanalízis a CeHaINO képlet alapján: Számított: C 36,8; H 3,1; N 5,4;
Mért: C 37,2; H 3,2; N 5,4.
10. előállítás (A 2. előállítás termékének más elkészítési módja)
Etil-N-(2-amino-5-jód-3-metil-benzil)-glicinát
2,58 g frissen készített etil-glicinát, 4,03 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzaldehid, ée 2 g 3 Á molekulaszita (Fluka AG., No. 69828) 50 ml kloroformban készült elegyét keverés közben, 4 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk, majd 1,43 ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 72 óráig keverjük, majd az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml kloroform és 50 ml vizes ammónia (fs. 0,88) között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk és 2,5 g nyers olajos, kívánt terméket kapunk.
11. előállítás
Etil-N- [ 2-amino- 3-metil- 5-(1,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinát
0,38 g etil-glicinát, 0,5 g l-(4-amino-3-formil-5-metii-fenil)-l,2,4-triazol, és 1,0 g 3 A molekulaszita (.Fluka’ No. 69828) elegyét 10 ml kloroformban 4 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk, A lehűtött elegyet leszűrjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml etanolban oldjuk. Az oldatot 10% palládiumtartalmü aktív szén katalizátor alkalmazásával (0,2 g), 4,13 χ 105 Pa hidrogénnyomás mellett, 20 °C-on, 16 óráig hidrogénezzük. A katalizátort .Solkafloc* szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, és az oldatot vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385’), kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 0,37 g olajos kivánt terméket kapunk.
12. előállítás
Etil-N-(5-fluor-2-nitro-benzil)-glicinát
4,18 g etil-glicinát-monohidroklorid és
5,6 ml trietil-amin 40 ml etanolban készült elegyét addig melegítjük, míg valamennyi szilárd anyag feloldódik. Ezután visszafolyatás melletti forralás közben, 0,5 óra alatt 2,34 g 3-fluor-6-nitro-benzilbromid 20 ml etanolban készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, amit további 1 óráig visszafolyatás mellett forralunk. A lehűtött elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 100 ml diklórmetán és 50 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes
-817 fázist 2 x 50 ml diklórmetánnal továbbextraháljuk, és az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385) kloroform eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A kivánt frakciókat egyesitjük, és bepároljuk. 1,15 g olajos terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépésben.
A 3-fluor-6-nitro-benzilbromid ismert vegyület.
13. előállítás
Etil-N-(trifluor-acetil)-N-(5-fluor-2-nitro-benzil)-glicinát
5,10 g etil-N-(3-fluor-6-nitro-benzil)-glicinát és 3,0 ml trietilamin 40 ml diklórmetánban készült, kevert oldatához, nitrogén-atmoszférában, -70°-on 3,0 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 60 ml diklórmetán valamint 50 ml 10%-os nátriumkarbonát-oldat. között megosztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK, 60.9385.), etilacetát-hexán (1 : 9) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, és 6,27 g olajos maradékot kapunk, amely több napon át tartó állás közben kristályosodik, a kivánt termék, o.p.-ja: 60-63 °C,
Elemanalizis a C13H12F4N2O5 képlet alapján: Számított: C 44,3; H 3,4; N 8,0;
Mért: C 44,2; H 3,4; N 8,0.
14. előállítás
Etil-N- (trif luor-ac etil)- N- [ 2- nitro-5- (2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát
6,25 g 2,4-dimetil-imidazol, 22,0 g etil-N-(trifluor-acetil)-N-(5-fluor-2-nitro-benzil)-glicinát és 6,62 g nátriumkarbonát elegyét 2 óráig 130°-ra melegítjük. Ezután a lehűtött elegy keverés közben illékony komponenseit vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml viz között megosztjuk. A szerves fázist 2 x 25 ml vizzel mossuk, magnéziumszulfáton megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), etilacetát-metanol (1 : 19) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amely éterrel való eldolgozás során kristályosodik. A kívánt terméket kapjuk, 3,1 g, o.p.: 172,5-176°.
Elemanalizis a C18H19F3N4O5 képlet alapján: Számított: C 50,5; H 4,5; N 13,1;
Mért: C 50,7; H 4,8; N 12,7.
15. előállítás
A 14. előállítás eljárása szerint N-(trif luor-acetil)-N- (5-fluor-2- nitro-be nzil)- glicinát és 1,2,4-triazol kiindulási anyag felhasználásával etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-nitro-5-(l,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinátot állítunk elő, o.p.: 99-102°.
Elemanalizis a C15H14F3N5O5 képlet alapján: Számított: C 44,9; H 3,5; N 17,4;
Mért: C 44,7; H 3,5; N 17,4.
16. előállítás
Etil-N- (trif luor-acetil )-N-[2-amino-5- (2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát . 0,25 H2O
1,5 g etil-N-(trifluor-acetíl)-N-[2-nitro-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát 60 ml etanolban készült oldatát szobahőmérsékleten, 20 psi (1,38 x 105 Pa) hidrogénnyomás és Raney nikkel (0,15 g) katalizátor alkalmazásával 3 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet .Solkafloc szűrési segédanyagon leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk.
1,4 g olajos maradékot kapunk, amely éterrel eldolgozva kristályosodik, és a kivánt terméket szolgáltatja, o.p.: 163-166 °C.
Elemanalizis a C18H21F3N4O3 . 0,25 H2O képlet alapján:
Számított: C 53,7; H 5,4; N 13,9;
Mért: C 53,4; H 5,1; N 13,7.
17. előállítás
A 16. előállítás eljárása szerint etil-N- (trif luor-acetil) -N- [ 2- nitro- 5-(1,2,4- triazol-1-il)-benzil]-glicinát kiindulási anyagot alkalmazva etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-amino-5- (1,2,4-triazol-1—il )-benzil ]- glicinátot állítunk elő. Nyers olajos termék.
18. előállítás
Me til- N- [ 2- amino- 5- (2,4- dime til- imidazol-l-il)-benzil]-glicinát
1,4 g etil-N-(trifluor-acetil)-N-(2-amino-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát és 0,74 g vízmentes nátriumkarbonát 20 ml metanolban készült elegyét, 3 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 50 ml kloroform és 10 ml viz között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszáritjuk és bepároljuk. Áz olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), etilacetát-metanol (9 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, és 0,41 g olajos terméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a kővetkező reakciólépésben.
-919
19. előállítás
A 18. előállítás eljárása szerint, etil-N-(trifluor-acetil)-N-[2-amino-5-(l,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinát kiindulási anyagot, és nátriumkarbonátot alkalmazva, metanolban metil-N-[2-amino-5-(l,2,4-triazol-l-il)-benzil]-glicinátot állítunk elő. Nyers olajos termék.
20. előállítás l-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol
1,5 g l-(4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-1,2,4-triazol 20 ml tetrahidrofuránban készült, kevert szuszpenziójához 0°-on 11,1 ml (1,5 mólos toluolos oldat) diizobutil-aluminium-hidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, 2 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, 1 ml metanolt és 100 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 50 ml metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml 2 mólos sósavoldatban oldjuk és 10 percig 100°-ra melegítjük, majd lehűtjük. Az oldatot telitett vizes nátriumkarbonát-oldattal semlegesítjük és ezután 4 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot magnéziumszulfáton megszáritjuk, és bepéroljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot etilacetát-hexán oldószer elegy bői átkristályosítjuk, és 1,27 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 209-211°. A terméket IR és NMR spektruma alapján azonosítjuk.
21. előállítás l-(4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol
14,23 g l-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-1,2,4-triazol és 5,94 g rész(II)cianid elegyét 32 ml N-metil-pirrolidonban 2,5 óráig, 120 °C-ra melegítjük. A lehűtött elegyet 100 ml ammónia-oldatba (fs. 0,88) öntjük, és az oldatot kloroform-metanol 19 : 1 arányú (3 x x 150 ml) oldószereleggyel extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk (66 Pa). Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), etilacetát-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, a kapott olajat éterrel eldolgozzuk és kristályosltjuk. 2,8 g kivánt kristályos terméket kapunk, o.p.: 231-3°.
Elemanalízis a C13H14N4 1/3 H2O képlet alapján:
Számított: C 60,3; H 4,6; N 35,2;
Mért: C 59,8; H 4,6; N 35,6.
22. előállítás l-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-1,2,4-triazol
5,22 g l-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazol és 2,583 g nátriuraacetát 100 ml ecetsavban készült kevert oldatához 5,103 g jód-monokloridot csepegtetünk, majd 16 óráig keverjük. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml diklórmetán és 50 ml nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist nátriumtioszulfát-oldattal (10 g oldva 50 ml vízben) mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385.) etilacetát eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kapott szilárd anyagot etilacetát-éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. 3,1 g kivánt terméket kapunk, o.p.: 151-154°. Elemanalízis a C9H9IN4 képlet alapján: Számított: C 36,0; H 3,0; N 18,7;
Mért: C 36,6;· H 3,1; N 19,0.
23. előállítás
1- (4-amino-3-metil-fenil)-1,2,4-triazol g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol 500 ml száraz etanolban készült kevert szuszpenziójához 225 g ón(II)klorid-dihidrétot adagolunk részletekben. Az elegyet 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd a lehűtött keverék pH-értékét vizes, 2,5 mólos nátriumhidroxid-oldattal 8 értékre állítjuk be. Ezután leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroform és 50 ml viz között megosztjuk, majd a vizes fázist további 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáton megszáritjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 30 g szilárd anyagot etilacetátból átkristályosítjuk és 1-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 122-5°.
Elemanalízis a C9H10N4 képlet alapján: Számított: C 62,1; H 5,8; N 32,2;
Mért: C 61,9; H 5,9; N 32,1.
24. előállítás
1- (3- me til-4- nitro-f e nil)-1,2,4-triazol
50,0 g 3-fluor-6-nitro-toluol, 22,2 g 1,2,4-triazol és 34,0 g nátriumkarbonát 300 ml dimetil-formamidban készült elegyét keverés közben 16 óráig 130°-ra melegítjük. A lehűtött elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 4 mólos sósavoldattal 1 pH-értékre savanyítjuk. A kapott oldatot 2 x 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített vizes oldatot ezután 2,5 mólos nátriumhidroxid-ol11
-1021 dattal 10 pH-értékre lúgosítjuk, és 3 x 250 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Szilárd maradékot kapunk, amelyet toluolból átkristályosítunk, és l-(3-metil-4-nitro-fenil)-1,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 116-7°. Elemanalizis a C9H8N4O2 képlet alapján: Számított: C 52,9; H 3,9; N 27,5;
Mért: C 52,9; H 3,9; N 27,6.
25. előállítás
Etil-N- [ 2-amino- 3- metil-5- (2,4- dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát
2,2 g etil-glicinát és l-(4-amino-3-formll-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol (0,647
g) 30 ml toluolban készült elegyét 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, miközben Dean Stark feltét segítségével a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk, és nyers olajos közbenső terméket kapunk (0,84 g). A nyers közbenső terméket tisztítás nélkül 25 ml szá5 ráz etanolban oldjuk és 25 °C-on, 60 psi hidrogénnyomás, valamint 0,1 g 10%-os aktív szénre felvitt palládium katalizátor alkalmazásával 2,5 óráig hidrogénezzük. A reakcióelegyet .Solkafloc szűrési segédanyagon le10 szűrjük, és az etanolt vákuumban elpárologtatjuk. Olajos kivánt terméket kapunk, 0,75 g).
26. és 27. előállítás
A 25. előállítás eljárása szerint racém alanin-etilészter (26. előállítás) vagy metil-2-amino-izobutirát (27. előállítás), l-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol és
Pd/C katalizátor, valamint hidrogén alkalmazásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
Előállítás száma R3 R4 Ra Izolált forma
. 26 -CH3 -H -CH2CH3 szabad bázis nyers olaj
27’ -CH3 -CHs -CHs szabad bázis nyers olaj
* Ebben az esetben a közbenső imin-termék képződése 16 óráig, toluolban végzett, visszafolyatás melletti forralás alatt történik meg, és ezt 48 óráig végzett hidrogénezési lépés követi.
28. előállítás
Etil-N- [ 2-amino-3- metil- 5-(1,2,4- tr iazol-4-il)-benzil]-glicinát
5,7 g etil-glicinát és 1,62 g 4-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol 120 ml toluolban készült elegyét 2,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, miközben Dean-Stark feltét segítségével a képződött vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezután az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és 2,35 g nyers, szilárd imin közbenső terméket kapunk. A közbenső terméket tisztítás nélkül közvetlenül 200 ml száraz etanolban oldjuk, és 5,0 g nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk. Az elegyet 10 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban körülbelül 50 ml térfogatra töményitjük. Ezután 100 ml 2%-os vizes nátriumkarbonát-oldatba öntjük. Az elegyet 3 x 200 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), diklórmetán-etanol (19 : 1) oldószerelegy eluens alkalmazásával kromatografálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároijuk, és 1,14 g olajos terméket kapunk.
29. előállítás l-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol . 0,5 H2O
2,26 g l-(4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol 30 ml tetrahidrofuránban készült kevert oldatát 0°-ra hűtjük és 17 ml '1,5 mólos oldat toluolban) diizobutil-alumi45 nium-hidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig 55°-ra melegítjük, ezután 0°-ra hűtjük és óvatosan 5 ml metanolt adunk hozzá. Ezt követően 20 ml víz vizzel hígítjuk, és a kivált alumlnium-só-csapadékot le5θ szűrjük. A szűrletet 20 ml 2 mólos sósavval mossuk, majd a vizes oldatot telített nátriumkarbonát-oldattal 9 pH-ra lúgosítjuk. Ezután a vizes oldatot 4 x 20 ml diklórmetánnal extraháljuk, az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), diklór-metán-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesit5° jük, és bepároljuk. A szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 1,2 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 203-207°.
Elemanalízis a CuHisNsO . 0,5 H2O képlet alapján:
-1123
Számított: C 65,2; H 6,8; N 17,6;
Mért: C 65,3; H 6,4; N 18,2.
30. előállítás juk. Olajos maradékot kapunk, amelyet éterrel eldolgozunk és szilárd terméket (10,05 g) kapunk. A termék kis részletét etilacetát-metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk, és a
A 29. előállítás eljárása szerint, 4—(4— -aroino-3-ciano-5-metil-fenil)-li2,4-triazol és diizobutil-aluminium-hidrid kiindulási anyagokat alkalmazva 4-(4-amino-3-formil-5-metil-fenil)-l,2,4-triazolt állítunk eló, o.p.: 250-252 kívánt anyagot kapjuk. Elemanalizis a C13H14N4 Számított: C 69,0;
Mért: C 69,0;
33. előállítás
O.p.: 214-217°. képlet alapján:
H 6,2; N 24,8;
H 6,5; N 24,7.
°C.
Elemanalizis a C10H10N4O Számított: C 59,4;
Mért: C 59,3;
képlet alapján:
H 5,0; N 27,7;
H 5,1; N 28,0.
31. előállítás (A 30. előállítás termékének más elkészítési módja)
4- (4-amino-3-formil-5-metil-f enil)-1,2,4-tríazol
A 32. előállítás eljárása szerint 4—(4— -amino-3-jód-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol, és réz(II)cianid kiindulási anyagok felhasználásával 4- (4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-l,2,4-triazolt állítunk elő, o.p.: 283-286 °C. Elemanalízis a C10H9N5 . 0,2 5H2O képlet alapján:
Számított: C 59,0; H 4,7; N 34,4;
Mért: C 58,9; H 4,5; N 34,4.
34. előállítás
3,0 g 4-4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-l,2,4-triazol és 1,0 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O) 300 ml tetrahidrofuránban készült kevert elegyét 0,5 óráig, nitrogén-átvezetéssel, oxigénmentesitjűk. Ezután szénmonoxid-nyomás (kb. 0,2 MPa) alá helyezzük éa 50°-ra melegítjük. 4 óra alatt 3,2 g tributil-ón-hidrid 200 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá. További 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet 10 g kaliumfluorid 200 ml vízben készült oldatába öntjük, és az elegyet 5 x 200 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385'), diklórmetán-metanol (9:1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etilacetát-metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 1,87 g kivánt terméket kapunk, amely spektroszkópiai adatai alapján azonos a 30. előállítás termékével, o.p.: 250-252 °C.
32. előállítás l-(4-amino-3-ciano-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-ímídazol
17,3 g l-(4-amino-3-bróm-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol és 17,9 g réz(II)cianid 50 ml N-metil-pirrolidonban készült elegyét 6 óráig, keverés közben, 150°-ra melegítjük. A lehűtött elegyet 200 ml ammóniaoldat (fs 0,880) és 200 ml kloroform között megosztjuk. A vizes fázist 2 χ· 100 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesitett szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), diklórmetán-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárol55 l-(4-amino-3-bróm-5-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol . 0,5 H2O
20,3 g l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol és 9,02 g nátriumacetát 200 ml jégecetben készült kevert oldatához 0,5 óra alatt 5,6 ml bróm 50 ml jégecetben készült oldatát csepegtetjük. További 0,5 óra után az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot 200 ml kloroform és 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat (10 pH-értékig adagolva) között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, és az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszáritjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a szilárd maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385'), diklórmetán-metanol (19 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd az olajos maradékot éterrel eldolgozzuk. A kivánt szilárd terméket kapjuk, o.p.: 176-180,5°. Az anyalúgokat bepároljuk és szilikagélen a belőlük kapott maradékot kromatografáljuk. igy második adag anyagot kapunk. Össztermelés 17,3 g.
Elemanalizis a Ci2Hi4N3Br . 0,5 H2O képlet alapján:
Számított: C 49,8; H 5,2; N 14,5;
Mért: C 49,5; H 5,0; N 14,4.
35. előállítás
A 34. előállítás eljárása szerint, 4-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazol, jód-monoklorid és jégecetben oldott nátriumacetát kiindulási anyagot alkalmazva 4-(4-amino-3-jód-5-metil-fenil)-l,2,4-triazolt állítunk eló, o.p.: 211-214°.
Elemanalizis a C9H9IN4 képlet alapján: Számított: C 36,0; H 3,0; N 18,7;
Mért: C 35,8; H 3,1; N 18,4.
-1225
36. előállítás l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazol
8.3 g l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-imidazol 100 ml száraz etanolban készült kevert szuszpenziójához adagonként 40,7 g ón(II)klorid-dihidrátot adunk. Az elegyet 4 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük, és 2,5 mólos nátriumhidroxid-oldattal 8 pH-ra lúgositjuk. Ezután leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml kloroform és 50 ml viz között megosztjuk. A vizes fázist 2 x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 6,8 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetátból átkristályositunk, és l-(4-amino-3-metil-fenil)-2,4-dimetil-imidazolt kapunk, o.p.: 92-96°.
37. előállítás
4-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazol
1,0 g 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol 25 ml ecetsavban készült oldatát 2 óráig, 25°-on, 4.13 χ 105 Pa hidrogénnyomás és 0,2 g Raney nikkel katalizátor alkalmazásával hidrogénezzük. Az elegyet .Solkafloc szűrési segédanyagon leszűrjük (cellulóz-alapú szűrési segédanyag), és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml kloroform és 20 ml vizes nátriumkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszáritjuk, és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagélen (Merck, .MK 60.9385'), metanol-etilacetát (1 : 9) eluens alkalmazásával kromatografálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot etilacetát-hexán oldóezerelegyből átkristályositjuk. 0,67 g 4-(4-amino-3-metil-fenil)-l,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 152-154°.
Elemanalizis a CsHioNí képlet alapján: Számított: C 62,1; H 5,7; N 32,2;
Mért: C 62,0; H 5,6; N 31,8.
38. előállítás l-(3-metil-4-nitro-fenil)-2,4-dimetil-imidazol
10.3 g 3-fluor-6-nitro-toluol, 6,36 g 2,4-dimetil-imidazol és 7,5 g nátriumkarbonát 40 ml dimetilformamidban készült elegyét keverés közben 40 óráig 130°-ra melegítjük. Az elegyet ezután vákuumban bépároljuk, a maradékot 4 mólos sósavval 1 pH-ra savanyítjuk, és a kapott oldatot 2 x 25 ml kloroformmal extraháijuk. A semleges anyagot eltávolitjuk. Ezután az egyesített vizes fázist 2,5 mólos nátriumhidroxiddal 10 pH-ra lúgositjuk, és 3 x 250 ml kloroformmal extraháijuk. A kloroformos extraktumot egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385'), metanol-etilacetát (1 :
: 19) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 8,4 g szilárd maradékot kapunk, amelyet etilacetátból átkristályositunk. l-(3-metil-4- nitro-fenil)-2,4-dimetil-iraidazolt kapunk, o.p.: 135,5-138°.
Elemanalizis a C12H13N3O2 képlet alapján: Számított: C 62,3; H 5,7; N 18,2;
Mért: C 62,0; H 5,7; N 17,9.
39. előállítás
4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazol
2,0 g 3-amino-6-nitro-toluol és 1,3 g diformil-hidrazin elegyét nitrogén-atmoszférában, 1 óráig, 200°-on melegítjük. A maradékot lehűtjük és szilikagélen (Merck, .MK 60.9385'), metanol-diklórmetán (1 : 19) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bépároljuk, majd a kapott 1,03 g szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 4-(3-metil-4-nitro-fenil)-l,2,4-triazolt kapunk, o.p.: 208-210°.
Elemanalizis a C9H8N4O2 képlet alapján: Számított: C 52,9; H 3,9; N 27,4;
Mért: C 52,8; H 4,0; N 27,3.
40. előállítás
2-amino-5-(2-metoxi-pirid-5-il)-3-metil-benzilalkohol
9,4 g 2-metoxi-5-bróra-piridin 70 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához, 70°-on, nitrogén-atmoszférában 33 ml (1,6 mólos hexános oldat) butil-litiumot adunk, és az elegyet 1 óráig, -70°-on keverjük. Ezután 14,2 g vízmentes cinkklorid 70 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá, és szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyhez 3,9 g 2-amino-5-jód-3-metil-benzilalkoholt (lásd a 8. előállítást), 0,4 g tetrakisz (trifenil-foszfin)-palládium(0)-ot adunk és 3 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldathoz 30 ml telített ammóniumklorid-oldatot adunk. Az elegyet 300 ml etilacetát és 20 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó 300 ml vízben készült oldata között megosztjuk. A vizes fázist 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék barna olajat szilikagélen (Merck, .MK 60.9385') diklórmetán-metanol (49 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és viaszos szilárd anyagként kapjuk a terméket, o.p.: 80-82° (3,6 g), amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
-1327
41. előállítás
2-amino-5-(2-metoxi-pirid-5-il)-3-metil-benzaldehid
1)5 g 2-amino-5-(2-metoxi-pirid-5-il)-3-metil-benzilalkohol 20 ml diklórmetánban készült oldatához nitrogén-atmoszférában 1,5 g frissen szárított mangándioxidot adunk, és az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszúrjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), diklórmetán eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és bepároljuk, és 0,98 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 81-84°. Elemanalízis a C16HHN2O2 képlet alapján: Számított: C 69,4; H 5,8; N 11,6;
Mért: C 69,3; H 5,6; N 11,6.
42. előállítás
2-amino-k3-metil-5-(2-hidroxi-pirid-5-il)-benzaldehid ml 60 süly%-os hidrogénbromid 100 ml száraz etanolban készült kevert oldatához, nitrogén-atmoszférában 0,92 g 2-amino-5-(2-metoxi-pirid-5-ü)-3-metil-benzaldehidet adunk, és az elegyet 2 óráig, visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot 30 ml 10%-os nátriumkarbonát-oldat és 50 ml diklórmetán között megosztjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen (Merck, .MK 60.9385), diklórmetán-metanol (10 : 1) eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,26 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 231-234°.
Elemanalízis a C13H12N2O2 . 0,25 CH3CO2Et
képlet alapján: Számított: C 67,2; H 5,6; N 11,2;
Mért: C 66,9; H 5,8; N 11,1.
43. előállítás
Etil-N- [ 2-amino- 3-metil- 5- (2-hidroxi-pirid-5-il)-benzil]-glicinát
A 25. előállítás eljárása szerint etil-glicinátból éa 2-amino-5-(2-hidroxi-pirid-5-il)-3-metil-benzaldehidböl kiindulva, majd Pd/C katalizátorral végzett hidrogénezéssel a címbeli vegyületet állítjuk elő. λ terméket szilárd anyagként izoláljuk, és további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben .Hét jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, triazolil- vagy imidazolilcsoport, vagy' hidroxi-piridil-csoport,
    R jelentése, amely a 9-helyzethez kapcsolódik, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R1, R3 és R4 mindegyikének jelentése lehet hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben Q jelentése hasadó csoport, és R1, R3 és R4 jelentése a fent megadott, egy (X) általános képletű heteroaril-cink-klorid-vegyülettel, ahol .Hét jelentése a fent megadott, reagáltatunk tetrakisz(trifenií-foszfin)-palládium(0) katalizátor jelenlétében, vagy
    b) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben .Hét, R, R1, R3 és R4 jelentése a fent, az (I) általános képletre megadott, cián-bromiddal vagy cián-kloriddal reagáltatunk, majd a kapott közbenső terméket (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Q jelentése brómatom vagy jódatom. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
  3. 3. Az 1. igénypont a) eljárása vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót szerves oldószerben, 25-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyületet cián-bromiddal vagy cián-kloriddal reagáltatjuk, és ezt kővetően a terméket vizes bázissal reagáltatjuk, és szükség esetén melegítés közben ciklizáljuk az (I) általános képletű vegyületté. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a cián-bromiddal vagy cián-kloriddal végzett reakciót 25-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, bázisként vizes nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidroxidot alkalmazunk, a ciklizációt pedig szerves oldószerben, szobahőmérséklet-és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1935.06.05.)
    -1429
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben a .Hét'-csoport ’ a 7-helyzethez kapcsolódik, és jelentése adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport vagy triazolcsoport; vagy adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal vagy egy hidr• oxilcsoporttal szubsztituált piridilcsoport;
    R jelentése hidrogénatom vagy
    9-helyzetű metilcsoport, és
    R1, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben .Hét* jelentése 1,2,4-triazol-l-il-csoport, l,2,4-triazol-4-il-csoport, 1-metil-l,2,4-triazol-5-il-csoport, 2,6-dimetil-pirid-3-il-csoport vagy 2-hidroxi-pirid-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
  8. 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (IX) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben .Hét’ jelentése 2,4-dimetil-imidazol-l-il-csoport és R3 és R4 jelentése hidrogénatom;
    vagy .Hét jelentése 2,4-dimetil-imidazol-l-il-cso5 port, R3 jelentése metilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatom; vagy .Hét jelentése l,2,4-triazol-4-il-csoport, és
    R3 és R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubszti10 tuált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége:
    1935.11.05.)
  9. 9. Eljárás gyógyszerészeti készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, vagy több, az 1. igénypont szerint előállított
    15 (I) általános képletű vegyületet, ahol .Hét’ jelentése adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridil-, triazolil- vagy imidazolil20 csoport, vagy hidroxi-piridil-csoport,
    R jelentése, amely a 9-helyzethez kapcsolódik, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcso25 port, és
    Rl, R3 és R4 mindegyikének jelentése lehet hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy 30 hordozóanyaggal Összekeverve szokásos dózisformává alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.06.05.)
    31 lap képletekkel
HU862365A 1985-06-05 1986-06-04 Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them HU196408B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858514207A GB8514207D0 (en) 1985-06-05 1985-06-05 Cardiac stimulants
GB858527208A GB8527208D0 (en) 1985-11-05 1985-11-05 Cardiac stimulants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41793A HUT41793A (en) 1987-05-28
HU196408B true HU196408B (en) 1988-11-28

Family

ID=26289332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862365A HU196408B (en) 1985-06-05 1986-06-04 Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4783467A (hu)
EP (1) EP0205280A3 (hu)
KR (1) KR870001362B1 (hu)
CN (1) CN86103833A (hu)
AU (1) AU562773B2 (hu)
CA (1) CA1270486A (hu)
DK (1) DK262486A (hu)
ES (2) ES8708139A1 (hu)
FI (1) FI862375A (hu)
GR (1) GR861425B (hu)
HU (1) HU196408B (hu)
IL (1) IL79003A0 (hu)
NO (1) NO862233L (hu)
NZ (1) NZ216386A (hu)
PT (1) PT82702B (hu)
YU (1) YU95186A (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4783467A (en) * 1985-06-05 1988-11-08 Pfizer Inc. Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents
CA2113115A1 (en) * 1991-07-29 1993-02-18 Vlad E. Gregor Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors
US7700608B2 (en) 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) * 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7910597B2 (en) 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
CN117062819A (zh) * 2021-03-23 2023-11-14 北京生命科学研究所 多环化合物及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
US3983119A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US3983120A (en) * 1974-11-06 1976-09-28 Bristol-Myers Company Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
US4208521A (en) * 1978-07-31 1980-06-17 Bristol-Myers Company Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones
CA1131631A (en) * 1979-06-20 1982-09-14 Madhukar S. Chodnekar Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
EP0054180A3 (de) * 1980-12-16 1982-12-01 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung eines Imidazochinazolinonderivates
JPS604186A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン化合物
JPS6028979A (ja) * 1983-07-14 1985-02-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd イミダゾキナゾリン類化合物
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
US4783467A (en) * 1985-06-05 1988-11-08 Pfizer Inc. Tetrahydroimidazoquinazolinone inotropic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP0205280A3 (en) 1988-11-30
FI862375A (fi) 1986-12-06
AU562773B2 (en) 1987-06-18
ES555723A0 (es) 1987-09-16
FI862375A0 (fi) 1986-06-04
KR870000338A (ko) 1987-02-17
PT82702B (pt) 1988-12-15
NZ216386A (en) 1988-08-30
US4783467A (en) 1988-11-08
DK262486A (da) 1987-02-16
YU95186A (en) 1988-04-30
CN86103833A (zh) 1986-12-31
HUT41793A (en) 1987-05-28
ES8800224A1 (es) 1987-10-16
IL79003A0 (en) 1986-09-30
ES557427A0 (es) 1987-10-16
EP0205280A2 (en) 1986-12-17
ES8708139A1 (es) 1987-09-16
GR861425B (en) 1986-10-02
KR870001362B1 (ko) 1987-07-20
NO862233D0 (no) 1986-06-04
NO862233L (no) 1986-12-08
DK262486D0 (da) 1986-06-04
AU5842786A (en) 1986-12-11
PT82702A (en) 1986-07-01
CA1270486A (en) 1990-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4256748A (en) Imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-ones and pharmaceutical compositions for treatment and prophylaxis of cardiac insufficiency and cardiac failure
HU195961B (en) Process for producing substituted 2-/1h/-quinolone derivatives
JPH05508660A (ja) ジアリールメチルピペリジンまたはピペラジンのピリジンおよびピリジンｎ−オキシド誘導体、並びにそれらの組成物および使用方法
NO159724B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme imidazo(1,2-a)-pyraziner.
JPH04145079A (ja) インドール誘導体およびその用途
US20080269499A1 (en) Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
JPS6388181A (ja) アミノイミダゾキノリン誘導体
US4564613A (en) Pyridoindole derivatives, compositions and use
US4740513A (en) Methyl substituted imidazol-1-yl quinolones
US4761411A (en) Dihydrobenzopyrrolobenzodiazepines useful for treating pyschoses
JP2544939B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体
HUT65947A (en) Imidazo-pyridine - derivatives with paf/h1 antagonist activity and pharmaceutical compositions containing them and process for the production thereof
HU196408B (en) Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them
EP0230035B1 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
US6093714A (en) Tricyclic benzazepine compounds
EP0229329B1 (en) Benzazepine derivatives
WO1993003031A1 (en) Pyrroloazepine derivative
US5763453A (en) Condensed indan derivatives and salts thereof
JP3169413B2 (ja) イミダゾール誘導体
US4480100A (en) [2-[(Nitropyridinyl)amino]phenyl]arymethanones
CA1246575A (en) Pyrazolopyridine derivatives, therapeutic compositions comprising same, and process thereof
JPS61282385A (ja) テトラヒドロイミダゾキナゾリノン強心剤
US4269774A (en) Thiazolo[5,4-d][2]benzazepines
JPS62155272A (ja) 置換４−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤
US5145965A (en) 2,6-methanopyrrolo-3-benzazocines