NO169070B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk-n-(4-piperidyl)-amider - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk-n-(4-piperidyl)-amider Download PDF

Info

Publication number
NO169070B
NO169070B NO880443A NO880443A NO169070B NO 169070 B NO169070 B NO 169070B NO 880443 A NO880443 A NO 880443A NO 880443 A NO880443 A NO 880443A NO 169070 B NO169070 B NO 169070B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidyl
phenylethyl
starting materials
furamide
production
Prior art date
Application number
NO880443A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880443L (no
NO880443D0 (no
NO169070C (no
Inventor
Jerome R Bagley
H Kenneth Spencer
Original Assignee
Boc Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boc Inc filed Critical Boc Inc
Publication of NO880443D0 publication Critical patent/NO880443D0/no
Publication of NO880443L publication Critical patent/NO880443L/no
Publication of NO169070B publication Critical patent/NO169070B/no
Publication of NO169070C publication Critical patent/NO169070C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-heterocyklisk-N-(4-piperidyl)amider.
Et stort antall patenter beskriver N-heterosykliske-N-(4-piperidyl)amider som har terapeutisk aktivitet. F.eks., US patent nr. 4.546.105 til Effland et al. beskriver pyrroly-lamidopiperidiner for lindring av smerte. En artikkel med tittel "Synthesis and Analgesic Activity of Derivatives of Fentanyl" av Zhu Youcheng et al, trykt i Acta Pharmaceutica Sinica, Vol. XVI, No. 3, mars 1981 (s. 199-209) beskriver forskjellige N-heterosyklisk substituert amidopiperidiner som har morfin-lignende effekter. Sigmar Grossmann Ulrich Moser og Ernest Mutschler, i Arch. Pharm. (Weinheim) 311, 1010-1015
(1978) beskriver forskjellige pyridinanaloger av fentanyl som har smertestillende aktivitet. Frans Janssens et al., i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 28, No. 12, 1934-1947
(1985) beskriver forskjellige N-heterosyklisk-4-piperidin-amider med antihistamln.
Generelt så har antagonister den egenskapen at de har mulighet for reversering av et tidligere administrert medikament (agonisten). F.eks., så er antagonisten nalokson velkjent for bruk når det gjelder reversering av bestemte egenskaper til narkotiske agonister. Det antas at antagonister til narkotiske midler virker ved konkurrerende binding til opioide reseptorer, som dermed forhindrer okkupering av agonisten. Minst fire typer av opioide reseptorer er blitt identifiserte i sentralnervesystemet: mu, Tiappa, sigma, og delta. Affiniteten som en spesiell antagonist har for hver reseptor behøver ikke å være lik. Antagonistpreparatet kan virke sentralt eller perifert, med spesifikke opiate reseptorer, ved en ikke-spesifikk ana-leptisk mekanisme, eller ved et neurotransmitter-system. Den fulle forståelse av de komplekse virkningene til antagonist-ene må vente til man har utredet den opioide fysiologien.
Den antagonistiske forbindelsen av nalokson har oppnådd vidstrakt bruk i anestesi, for å antagonisere opioidindusert åndedretts hemming og sedering, (Editorial, British Journal of Anesthesia, Vol. 57, No. 6, June 1985, s. 547-549). Bruk av nalokson ved tilstedeværelse av uønskede opioide effekter har hovedsakelig skjedd i den postoperative perioden.
Informasjon som har kommet nylig har fremlagt nødvendigheten av forsiktighet ved bruk av nalokson. Grunnen til at man må være forsiktig er basert på rapporter av uønskede sideeffekter ved bruk av nalokson, som innbefatter ventrikulær dysryt-mia, hypertension og lungeødem etter intravenøs administrer-ing. En annen ulempe med nalokson som antagonist er at nalokson synes også å reversere eller antagonisere den smertestillende komponenten i opioidene.
Det er dermed nødvendig med en sikker antagonist til opioide agonister som selektivt vil antagonisere åndedrettshemming uten de uønskede sideeffektene som nalokson har og som helst ikke antagoniserer den smertestillende komponenten til de opioide agonistene.
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen har agonist-antagonist egenskaper. Antagonisteffekten i disse forbindelsene fører til reversering av virkningene av de smertestillende midlene og anestesiene, f.eks., åndedretts hemming eller kardiovaskulær hemming. De foretrukne forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen reverserer selektivt åndedrettshemming som skyldes narkotiske midler eller opiums-innholdende smertestillende midler uten å reversere den smertestillende effekten ved den dosen. Agonist-antagonister i denne klasse av forbindeler er nyttige for post-operativ smertekontroll hvor åndedrettshemming, men ikke den smertestillende effekten, må bli reversert. Slike forbindeler kan bli brukt pre-operativt eller intra-operativt, og som et supplement til generell anestesi. Agonisteffekten til disse forbindelsene fører til den smertestillende effekten, nedsatt bevissthet og øket smerte-terskel. Forbindelser i denne oppfinnelse som er å fore-trekke har lave kardio-åndedretts-ugunstige effekter. Ved høyere doser, fører forbindelsene til urolighet, tap av stabiliseringsrefleks, hypnose og tap av bevissthet.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel:
der R er et heterocyklisk ringsystem -valgt fra pyrroyl, piperidyl, pyrazinyl, morfolinyl, pyridy1, pyrimidyl, triazolyl, indazolyl, indolyl, quinolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzoisotiazolyl eller benzotiadiazolyl, nevnte cykliske ringssytem er usubstituert eller substituert hvori substituentene velges fra gruppen bestående av gruppen halogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogenert laverealkyl, laveralkyltio eller kombinasjoner derav; R^ er furanyl, tienyl eller en lavere alkoksylavereal-kyl; og R2 er fenyllaverealkyl, kjennetegnet ved at en forbindelse med formel: omsettes med en forbindelse med formel
eller (R<1>CO)20
der R, R<*> og R<2> er som definert ovenfor og X er et halid eller reaktiv ekvivalent derav.
Det er blitt vist at forbindelsene har meget gode agonist-antagonistegenskaper.
Egnede R grupper innbefatter 1-pyrrolyl, 1,2,4-triazol-4-yl, 1-piperidyl, 4-morfolinyl, 2-pyridyl, 4-metyl-2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-kloro-3-pyridyl, 2-kloro-5-pyridyl, 2-pyrimidyl, 2-pyrazinyl, 2-kloro-4-pyrimidyl, 6-kloro-4-pyrimidyl, 4-kloro-6-pyrimidyl, 1,3-benzooksazol-2-yl, 1,3-benzotiazol-2-yl, 2,1,3-benzotia- diazol-4-yl, lH-indazol-5-yl, 3-quinolyl, lH-indol-5-yl, 2,l-benzisotiazol-3-yl, 1,2-benzisooksazol-3-yl, 5-kloro-l,2-benzisooksazol-3-yl, 1,2-benzisotiazol-3-yl. Foretrukkede R grupper er 4-metyl-2-pyridyl, 2-pyrazyl, 2-kloro-3-pyridyl, og 2,1,3-benzotiadiaz-ol-4-yl, 1-piperidyl, 2-pyrimidyl, 3-pyridyl, 2-kloro-4-pyrimidyl, og 4-kloro-6-primidyl.
Gruppen R<*> i formel I ovenfor er en furanyl eller tienyl-gruppe, eller en lavere alkoksy lavere alkyl. Furanyl eller tlenylgruppen er helst festet til karbonylkarbonet ved posisjon 2 eller 3 på ringen. Eksempel på egnede R<1> grupper innbefatter metoksymetyl, etoksymetyl, 1-propoksymetyl, 2-propoksymetyl, 1-butoksymetyl, 1-pentoksymetyl, 1-heksoksy-metyl, 1-heptoksymetyl, 1-heptoksy-metyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksy-l-etyl, 1-butoksy-l-etyl, 2-furanyl, 3-furanyl, 2-tienyl, eller 3-tienyl. En foretrukket R<1> gruppe er 2-furanyl eller 3-furanyl.
R<2> i formel I ovenfor er fenyl lavere-alkyl. Egnede R<2 >grupper innbefatter 2-fenyletyl, 1-fenyl-2-propyl og 2-fenyl-l-propyl.
Med lavere-alkyl eller lavere-alkoksy-grupper, mener vi forgrenede eller ikke forgrenede grupper som inneholder fra 1 til 7 karbonatomer.
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelsen kan eksistere i form av fri base eller de terapeutiske eller farmasøytiske akseptable syreaddisjons-salter ved behandling med en egnet syre, så som en uorganisk syre, f.eks., saltsyre, hydrobrom-syre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller en organisk syre så som eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, hydroksyeddiksyre, metoksyeddiksyre, benzosyre, sitronsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, ravsyre, tartarsyre, og lignende syrer. Foretrukkede syreaddisjons-salter er klorid, oksalat eller citrat. Disse syreaddisjons-saltene kan bli fremstilt ved konvensjonelle fremgangsmåter, f.eks. med behandling med hensiktsmessige syrer.
Forbindelsene fremstilt i denne oppfinnelse som har minst et asymetrisk karbonatomer kan eksistere i optisk aktive isomere former. F.eks., i forbindelse hvor i R<2> er en 2-fenyl-l-propyl eller 1-fenyl-2-propylgruppe, osv., er karbonet ved siden av piperidinylnitrogen et asymmetrisk karbon og slike forbindelser kan derfor eksistere i optisk aktive isomere (enantiomere) former. Slike isomere former kan bli isolert fra rasemiske blandinger ved bruk av teknikker som er kjente.
Forbindelsene fremstilt som den frie basen, kan bli kombinert med et farmasøytisk akseptabelt tilslutningsstoff og tilveiebringe et farmasøytisk preparat. Egnede tilslutningsstoffer for de frie basene innbefatter propylenglykol-alkohol-vann, isotonisk vann, sterilt vann for injeksjon, USP, emulfor^-alkohol-vann, kremofor-EL™ eller andre tilslutningsstoffer som er kjent innenfor fagområdet.
Forbindelsene fremstilt som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan også bli kombinert med et farmasøyt-isk akseptabelt tilsetningsstoff og tilveiebringe et farmasøytisk preparat. Egnede tilsetningsstoffer for syreaddisjonssalter kan innbefatte en isotonisk vandig oppløsning, eller sterilt vann for injeksjon, USP, alene eller i kombinasjon med andre oppløsningsmidler så som etanol, propylenglykol, eller andre konvensjonelle oppløs-ningsmidler som er kjent innenfor fagområdet. Tilsetningsstoffer vil selvfølgelig variere avhengig av administrerings-måten for det farmasøytiske preparatet. Et foretrukket tilsetningsstoff er en isotonisk vandig oppløsning som inneholder fra 0,01 til 4,0 mg/ml av i hvert fall en av forbindelsene i denne oppfinnelsen avhengig av farmakologien til den individuelle forbindelsen som benyttes ved formuler-ingen .
Forbindelsene fremstilt i oppfinnelsen kan bli administrert til pattedyr, f.eks., dyr eller mennesker, i mengder som gir de ønskede terapeutiske effekter. Forbindelsene kan bli administrert intravenøst, intramuskulært eller subkutant i de før beskrevne tilsetningsstoffer. Disse forbindelsene kan bli administrert oralt, under tungen, rektalt, eller transku-tant med et egnet farmasøytisk akseptabelt tilsetningsstoff avhengig av administråsjonsmåten som er vanlig på fagområdet.
Som nevnt ovenfor, blir en effektiv mengde av forbindelsene benyttet for å oppnå den ønskede terapeutiske effekten. Siden aktiviteten til forbindelsen og grad av ønsket terapeutisk effekt varierer, så varierer også dosegraden som blir benyttet av forbindelsen. Den administrerte dosen bestemmes basert på kroppsvekten til pasienten eller om pasienten tåler stoffene (idiosyncrasier). Dermed kan enhetsdosen for en spesiell pasient (mann) være så lav som 0,30 mg/kg, og som legen kan titrere til den ønskede effekt.
Flere hensiktsmessige veier for fremstilling av forbindelsene begynner med kjente piperidoner som vist nedenfor:
Forbindelsen 4-(2-fenyletyl)-piperidon kan bli fremstilt i henhold til fremgangsmåten publisert av A.H. Becket, A.F. Casey og G. Kirk, J. Med Pharm. Chem.. Vol. 1, 37 (1959). Forbindelsen 4-benzyl-l-piperidon kan bli fremstilt på en analog måte ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av CR. Ganellin og R.G. Spickch, J. Med Chem.. Vol. 8, 619 (1965) eller P.M. Carabateas og L. Grumbach, J. Med. Pharm. Chem.. Vol. 5, 913(1962).
Et eksempel på en fremgangsmåte er 4-benzyl eller 4-(2-fenyletyl)-piperidon kan omsettes med et heterosyklisk amin eller et substituert heterosyklisk amin og den resulterende Schiffsbasen kan bli redusert med, f.eks., natriumborohydrid som gir 1-benzyl eller l-(2-fenyletyl)-4-heterosyklisk-aminopiperidin eller den korresponderende substituerte heterosykliske forbindelsen hvis det substituerte heterosykliske aminet blir brukt. Se f.eks., Grossman, S. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 311. 1010 (1978). Følgende reaksjonsskjerna, hvor R står for en heterosyklisk gruppe i henhold til denne oppfinnelsen, illustrerer en slik metode:
Den siste forbindelsen kan omsettes med det hensiktsmessig syrehalidet (f.eks., R<1>(C0C1) eller anhydrid [(R<1>C0)20]) for å introdusere den hensiktsmessige R^-CO-gruppen til amino-nitrogen.
Fremgangsmåte nr. to for fremstilling av forbindelsene, benytter seg av intermediaer 4 amino-l-R<2->piperidin, f.eks., 4-amino-l-fenetyl piperidin. Denne metoden benytter en aromatisk nuklofil substitusjon for å oppnå en sekundær amino forløper for asylering. Se, f.eks., Zhu, Y. et al, Acta Pharm Sinica, 16, 199 (1981). Følgende reaksjonsskjerna, hvor R står for en heterosyklisk gruppe i henhold til denne oppfinnelsen, Illustrerer en slik metode:
Fremgangsmåte nr. tre for fremstilling av forbindelsene benytter seg også av intermediære 4-amino-l-R-piperidin, f.eks. 4-amino-l-fenyletyl piperidin. I dette henseende, se Langhein, et. al., DE Offenlegungschift, 234 1965 (1975); Chem. Abstr. 82, 156121W (1975).
Denne fremgangsmåten innbefatter omsetting av et oksyderivat av heterocyklisk R med nevnte intermediat for dannelsen av et sekundært amin som blir redusert før asyleringen. Følgende reaksjonsskjema illustrerer en slik metode:
Selektiv aromatisk N-oksidasjon med meta-kloroperoksy-benzosyre av forbindelser fremstilt i denne oppfinnelsen som har pyridyl heterosykliske grupper gir dermed de ønskede N-oksidanalogene.
Følgende eksempler presenteres for å gi en demonstrasjon.
Eksempel T
Et oksim intermediat ble fremstilt som folger: Før bruk, ble N-(fenyletyl) piperidon omkrystallisert fra heksan i et 2000 ml beger. 50 g (0,246 mol) av N-(fenyletyl) piperidon ble løst opp i 20 ml etanol med varme. Denne oppløsningen ble satt til en varm oppløsning av 34,2 g (0,492 mol) hydroksylamin saltsyre og 200 ml deionisert vann. Det ble i tillegg tilsatt 500 ml vann for å løse opp fenyletylpiperi-donokslm saltsyre som begynte å presipitere. Fast NaHC03 (41,3 g 0,492 mol) ble porsjonsvis tilsatt. Blandingen ble deretter varmet opp til nesten koking og satt til side for avkjøling til romtemperatur. Nok is til å fylle 1000 ml begerglass ble tilsatt og blandingen ble rørt over natt. Det faste produktet ble filtrert, vasket med vann (5 x 200 ml), og tørket under våkum. Råoksimet (52 g, 97%, sm.p. 132-133°) var tilstrekkelig rent for bruk I den neste reaksjonen. En analytisk ren prøve (sm.p. 132,5 - 134,5°) av følgende forbindelse ble ervervet ved omkrystallisering fra 9556 etanol.
Eksempel II
Oksimet i eksempel I ble redusert som følger. Før bruk, ble tetrahydrofuran tørket ved destillasjon fra L1A1H4 etterfulgt av lagring over 3A molekylær sikt. Til en oppløsning av 8,7 g (0,23 mol) av LiAlH4 i 100 ml tørr tetrahydrofuran (THF), som sto under røring, ble det dråpevis tilsatt (1 en slik hastighet at man oppnår livlig koking under tilbakeløp) en oppløsning bestående av 50 g (0,23 mol) oksim fra eksempel I i 400 ml THF. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen varmet ved koking under tilbakeløp over natt. Oppvarmings-kappen ble forsiktig erstattet med et is-vannbad. Av-slutningen for å frigjøre det basiske produktet, besto av suksessive tilsettinger av 8,7 ml vann, 8,7 ml 15S6 NaOH, og 26,1 ml vann. Det uoppløselige materialet ble filtrert, vasket med THF (3 x 200 ml), og filtratene ble konsentrert under våkum. Gjenværende olje ble løst opp CH2CI2 (300 ml), vasket med vann (2 x 100 ml), og tørket over NagSC^. Vakumdestillasjonen av råoljen, som var igjen etter for-damping av oppløsningsmiddelet, ga et fargeløst produkt [35g, 745É, kp 142«C (0,10 mm Hg)]. Oppbevaringsbeholderen ble lukket fast igjen og plassert i en dessikator da dette sterket basiske aminet danner salter av atmosfærisk karbon-dioksyd (H2CO3). En analytisk ren prøve på følgende forbindelse ble oppnådd som dihydrooksalathemihydrate fra i-PrOH-H20 (sm.p. 191 - 192°).
Eksempel III
Dette eksempelet illustrerer fremstilling av et RX reagens, som definert ovenfor, for omsetting med intermediatet fra eksempel II. Utgangsmaterialet 2-amino-4-picolin er kom-mersielt tilgjengelig fra Aldrich. Til en is-avkjølt oppløsning av 50 g (0,46 mol) 2-amino-4-picolin, ble 250 ml konsentrert HC1 og 150 ml vann tilsatt, dråpevis, ble en løsning NaN02 (32 g, 0,46 mol) i 150 ml vann (som holdt den indre temperatur på mellom 0° og 3°) tilsatt. Etter tilsetting av NaN02, ble reaksjonsblandingen rørt i 45 min. og deretter ble 120 ml iskald konsentrert NH4OH tilsatt. En gul suspensjon ble ekstrahert med kloroform (2 x 400). Dette organiske ekstraktet ble vasket med vann (500 ml), saltopp-løsning (200 ml), og tørket over Na2S04. Konsentreringen under våkum ga en grønn olje som ble destillert (100 - 110°, 30 mm Hg) som ga produktet som en fargeløs olje (16 g, 27%) med følgende struktur:
Eksempel IV
Dette eksempelet illustrerer videre fremstilling av et RX reagens, som definert ovenfor, for omsetting med intermediate i eksempel II. Ved koking under tilbakeløp ble en blanding bestående av 16 g (0,125 mol) av produktet i eksempel III,
27 g (0,125 mol, 80%) 3-kloroperbenzosyre, og kloroform (250 ml) rørt. Etter 4 t. ble blandingen avkjølt og delvis konsentrert for å presipitere benzosyre. Suspensjonen ble filtrert og filtratet vasket med 6N NaOH, vann, saltopp-løsning, og tørket ved Na2S04. Rensing ved flammekromatografi (400 g fin silisiumdioksyd; CHCL3-MeOH-NH3, 100:1:0,1) ga
6,2 g (35%) av produktet som en rød olje som viste seg å være homogent ved bruk av TLC (Rf 0,30; CHCL3-MeOH-NH3, 95:5:0,5) og hadde følgende struktur.
Eksempel V
Dette eksempelet Illustrerer omsetting av intermedlater fra eksempel IV med intermediatet fra eksempel II. En blanding av 6,2 g (43 mmol) av produktet i eksempel IV, 9,2 g (45 mmol) av produktet i eksempel II, 23 g vannfrl Na£C03, 200 mg Kl, og 150 ml 3-metyl-l-butanol ble fremstilt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 48 t. og deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert under våkum. Resten ble fordelt mellom 10% HC1 (100 ml) og eter (100 ml). Den sure vannfasen ble gjort alkalisk med 12N NaOH og den frigjorte frie basen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med vann (100 ml), saltløsning (50 ml), og tørket over Na2SC"4. Konsentrering under våkum ga en fiolett olje som ble eluert gjennom 650 g fin silisiumdioksyd med CHCl3-MeOH-NH3 (20:1:0,1) som ga følgende produkt som en viskøs, rød olje (3,5 g, 26%) som viste seg å være homogen ved bruk av TLC (Rf 0,31;CHCl3-MeOH-NH3, 95:5:0:5).
Eksempel VI
Dette eksempelet illustrerer reduksjonen av produktet 1 eksempel V. Til en is-avkjølt oppløsning av 3,5 g (11,2 mmol) av produktet i eksempel V i kloroform (80 ml) ble det dråpevis tilsatt fosforholdig triklorid (11,2 ml) mens den indre temperatur ble opprettholdt på 0"C. Etter dette, ble reaksjonsblandingen rørt ved koking under tilbakeløp 2 t., avkjølt, og helt i et 1000 ml begerglass med is. Den sure oppløsningen ble kontinuerlig gjort alkalisk med 20% NaOH. Den frigjorte fri basen ble ekstrahert med metylenklorid (100 ml) og det organiske ekstraktet vasket med vann (100 ml), saltoppløsning (100 ml), og tørket over Na2SC>4. Opprinnelig opprensing ved flammekromatografi (120 g fin silislumdioksyd; CHCl3-MeOH-NH3; 25:1:0,1) ga 2,4 g av et brunt fast stoff som krevde videre kromatografi (som sist), som til slutt ga følgende produkt som besto av et svakt gult fast stoff (2,0 g, 61%).
Eksempel VII
Dette eksempelet illustrerer påføring av produktet i eksempelet VI til en forbindelse i henhold til denne oppfinnelsen. Til en blanding bestående av 0,94 g (3,2 mmol) av produktet i eksempel VI, under omrøring, ble 1,0 ml trietylamin og 8 ml kloroform tilsatt, med en engangspipette, ble en oppløsning bestående av 0,38 ml 2-furoylklorid i 2 ml kloroform tilsatt. Røringen var svak eksoterm og etter røring ved værelsestemperatur i 30 min, indirekte TLC analysisk (CHCl3-MeOH-NH3, 95:5:0,5) at utgangsmaterialet var oppbrukt. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 10% HC1 (50) og eter (50 ml). Vannfasen ble videre ekstrahert med eter" og deretter gjort alkalisk med 12N NaOH. Den frigjorte fri basen ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml) og det organiske ekstraktet vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml), og tørket over Na2S04. Rensing ved flammekromatografi (60 g fin silisiumdioksyd; CHCl3-MeOH-NH3, 30:1:0,1) ga et svakt gult fast stoff (0,94 g, 75%). Dette ble blandet med 217 mg oksalsyre i varm isopropylalkohol. Noen få dråper isopropyleter induserte presipitasjon av et hvitt pulver
(sm.p. 197 - 198%) som videre ble renset fra isopropyleter-isopropylalkohol-metanol (for å oppløse) som ga 787 mg hvitt pulver (sm.p. 198° - 199,5°) med struktur som vist nedenfor.
En annen forbindelse i henhold til denne oppfinnelsen blir fremstilt som beskrevet i følgende to eksempler.
Eksempel VIII
En intermediær forbindelse ble fremstilt som følger. En blanding bestående av 13 g (64 mmol) av produktet i eksempel II ovenfor, 3,6 g (32 mmol) av kloropyrazin, og 2,0 g (32 mmol) av kobberpulver ble rørt ved 170 - 180° i 6 t. Under avkjøling, størknet et grønt stoff. Det faste stoffet ble kuttet i biter med en spatel og gradvis rørt til en tykk suppe i 10% EC1 (100 ml). Dette ble filtrert og filtretet ekstrahert med eter (50 ml). Alkalinisering med 12N NaOH frigjorde den frie basen som ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (50 ml), og tørket over Na2S04. Det grønne faste stoffet som var igjen etter fordampningen av oppløsningsmiddelet ble eluert gjennom 600 g fin silisium-di ok syd delkolonne. Dette krevde suksessiv tilførsel av CECl3-MeOH- NH3 (4000 ml av 100:1:0,1, 1800 ml av 90:1:0,1, 1600 ml av 80:1:0,1, 4000 ml av 70:1:0,1) som ga 4,0 g (44%) av følgende produkt som besto av et beige fast stoff.
Eksempel IX
En forbindelse i henhold til denne oppfinnelsen ble fremstilt fra intermediatet I eksempel VIII som følger. Til en blanding som sto under røring av produktet i eksempel VIII (1,5 g, 5,3 mmol) ble 1,5 ml trietylamin og 13 ml kloroform tilsatt, og med en engangspipette ble 0,63 ml (6,4 mmol) 2-furoylklorid i 2 ml kloroform tilsatt. Dette ble rørt ved koking under tilbakeløp i 5 t., deretter avkjølt og konsentrert under våkum. Resten ble fordelt mellom 10% HC1 (50 ml) og eter (50ml). Vannfasen ble gjort alkalisk med 12N NaOH og ekstrahert med metylenklorid (2 x 50 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med vann (50 ml), saltoppløsning (30 ml)," og tørket over Na2S04- Opprensing ved flammekromatografi (55 g fin silisiumdioksyd; CHCl3-MeOH-NH3, 30:1:0,1) ga et hvitt fast stoff (0,9 g, 45%). Hydrogenoksalatsaltet ble opprinnelig presipitert fra isopropylalkohol og omkrystallisert fra en isopropylalkoholoppløsning (som inne-holdt den minimale mengden av vandig metanol som var nødvend-ig for å løse opp saltet) som endelig ga 690 mg råpulver
(sm.p. 206 - 207°) et oksalatsalt av forbindelsen med følgende struktur:
De følgende tre eksemplene illustrerer fremstilling av en annen forbindelse i henhold til denne oppfinnelsen.
Eksempel X
En intermediær forbindelse blir fremstilt som følger. En blanding av N-fenetylpiperidon (17,4 g, 85,6 mmol), 4-amino-2,1,3-benzotiadiazol (15 g, 99,2 mmol), og noen krystaller av p-toluensulf onsyre, og 170 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 4 dager. Denne tidsperioden er nødvendig for oppsamling av de teoretiske mengdene av vann-side-produktet (1,54 ml) i en Dean-Stark felle. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert under våkum som gir en rød-brun olje som har et sterkt Schiffbase-adsorpsjonsbånd (C=N, 1665 cm-<*>) ved infrarød analyse. Strukturen på forbindelsen var som følger:
Eksempel XI
Intermedlatet i eksempel X ble redusert som følger. Til en oppløsning av produktet i eksempel X i 150 ml metanol ble 3,7 g (98 mmol) NaBH4 posjonsvis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet ved koking under tilbakeløp i 2 t., avkjølt, og konsentrert under våkum. Vann (100 ml) ble tilsatt etterfulgt av ekstraksjon med toluen (200 ml). Det organiske ekstraktet ble vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket over Na2S04. Konsentrering under våkum ga 33,5 g av en mørk brun olje som ved infrarød analyse manglet Schiffbase. Denne ble renset ved flammekromatografi (800 g fin silisiumdioksyd; heksan-etyl acetat-trietylamin, 150:100:1) som ga en rød olje som krystalliserte ved henstand ved rom-temperatur. TLC-analyse (heksan-etyl acetat-trietylamin, 100:100:1) viste at dette var det fremkommende produktet med et spor av 4-amino-2,1,3-benzotiadiazol. Et homogent produkt ble oppnådd ved omkrystal li sering fra heksan, som ga 8,8 g (30%) "golden needles" (sm.p. 85-88°C). En analytisk prøve ble ervervet fra isopropylalkohol som hydrogenoksalatsalt (sm.p. 189-190°C) med følgende struktur:
Eksempel XII
En forbindelse i følge denne oppfinnelsen ble fremstilt fra lntermediatet 1 eksempel XI som følger. En blanding av heteroanilin (1,0 g, 2,95 mmol), 3-furoylklorid (0,77 g, 5,90 mmol), trletylamin (2 ml), og toluen (10 ml) ble kokt under tilbakeløp i 3 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under våkum og fordelt mellom 10% EC1 (50 ml) og eter (50 ml). Ekstraksjonen av det vandige syrelaget med mer eter ble utført etterfulgt av frigjøring av frie baser med 12N NaOH. Disse ble ekstrahert med CH2CI2 (2x 50 ml) og de sammenslåtte organiske ekstraktene ble vasket med vann (50 ml), saltopp-løsning (30 ml), og tørket over Na2S04. Råproduktet som var igjen etter fordampningen av oppløsningsmiddelet ble eluert gjennom 80 g fin silisiumdioksydkolonne med heksan-etyl acetat-trietylamin (150:100:1; sakte dryppehastighet på 1 dråpe pr. 5 sek. over natt, etterfulgt av lufttrykk følgende morgen) ga 0,9 g gult gummi. Dette ble blandet med 187 mg oksalsyre varm isopropylalkohol. Presipitasjon av saltet ble utført med tilsetting av isopropyleter. Omkrystal11sering fra isopropyleter-isopropylalkohol-metanol-vann ga 673 mg av det analytisk rene produktet (sm.p. 191-192°C) med følgende struktur:
Eksempel XIII
En mengde forbindelser i henhold til denne oppfinnelsen ble analysert for deres smertestillende og reverserende egenskaper. Syreaddisjonsoksalatsaltene til forbindelsene analysert i henhold til denne oppfinnelsen ble løst opp i sterilt vann for injeksjon, USP, for å danne en oppløsning med "en konsentrasjon som varierte fra 0,00001 mg/ml til 5 mg/ml. Denne oppløsning ble administrert intravenøst i en musehalevene.
ED5Q-verdiene ble ervervet fra musevarmplate smertestillende effekttest (58°C) beskrevet i Domer, Floyd R., Animal Experlments ln Pharmacological Analvsls. Charles C. Thomas, Springfield, 1971, s. 283 ff. Forbindelsene som står oppført i tabell 1 nedenfor, ble analysert ved bruk av denne fremgangsmåten, og de observerte smertestillende aktivitetene ført opp i tabell 1.
De reverserende egenskaper med hensyn på morfin ble undersøkt i kaninjur og kategorisert ved et helt tall 0, 1, eller 2, hvor tallet 0 indikerer ingen reversering av morfineffekt-ene, tallet 1 indikerer reversering av bare morfinånde-drettshemming, og nummer 2 indikerer reversering av både åndedrettshemming og den smertestillende effekten. Symbolet NA indikerer at forbindelsen ikke var aktiv som et anestesi-middel eller som et smertestillende middel ved mindre enn 10 mg/kg.

Claims (21)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel: der R er et heterocyklisk ringsystem valgt fra pyrroyl, piperidyl, pyrazinyl, morfolinyl, pyridy1, pyrimidy1, triazolyl, indazolyl, Indolyl, quinolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, benzoisotiazolyl eller benzotiadiazolyl, nevnte cykliske ringssytem er usubstituert eller substituert hvori substituentene velges fra gruppen bestående av gruppen halogen, laverealkyl, laverealkoksy, halogenert laverealkyl, laveralkyltio eller kombinasjoner derav; R^ er furanyl, tienyl eller en lavere alkoksylavereal-kyl; og R2 er fenyllaverealkyl, karakterisert ved at en forbindelse med formel: omsettes med en forbindelse med formel der R, R<*> og R<2> er som definert ovenfor og X er et hal id eller reaktiv ekvivalent derav.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(4-metyl-pyridin-2-yl )-N-[l-(2-fenyletyl )-4-plperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte Ifølge krav 1, for fremstilling av N- ( 2 ,1, 3-benzot iadiazol -4-yl )-N-[l-(2-fenyletyl )-4-piperidyl]-3-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateraler.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-pyrazyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-( 2-kloro-pyridin-3-yl )-N-[l-( 2-fenyletyl )-4-piperidyl]-3-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(1-piperidyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende subst!tuerete utgangsmaterialer.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-( 2-kloro-pyrimidin-4-yl )-N-[l-( 2-fenyletyl )-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(4-kloro-pyrimidin-6-yl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-3-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-( 2-pyrimidyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-pyrimidyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-metoksyaceta-mid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(3-pyridyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(4-metyl-pyridin-2-yl )-N-[l-(2-fenyletyl )-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-( 2 ,1, 3-benzotiadiazol-4-yl )-N-[l-(2-fenyletyl )-4-piperidyl]-3-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-pyrazinyl )-N-[l-(2-fenyletyl-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
15. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-kloro-pyridin-3-yl )-N-[l-(2-fenyletyl )-4-piperidyl]-3-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
16. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling N-(1-piperidyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
17. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-kloro-4-pyrimidin-4-yl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
18. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(4-kloro-pyrimldin-6-yl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-3-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
19. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-( 2-pyr Imi dy 1)-N-[ 1-(2-fenyletyl )-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
20. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-pyrimidyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-metoksyaceta-mid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
21. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(2-pyrimidyl)-N-[l-(2-fenyletyl)-4-piperidyl]-2-furamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO880443A 1987-02-02 1988-02-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk-n-(4-piperidyl)-amider NO169070C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/009,857 US4791112A (en) 1987-02-02 1987-02-02 N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO880443D0 NO880443D0 (no) 1988-02-02
NO880443L NO880443L (no) 1988-08-03
NO169070B true NO169070B (no) 1992-01-27
NO169070C NO169070C (no) 1992-05-06

Family

ID=21740121

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880443A NO169070C (no) 1987-02-02 1988-02-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk-n-(4-piperidyl)-amider

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4791112A (no)
EP (1) EP0277794B1 (no)
JP (1) JPH0662565B2 (no)
KR (1) KR900008317B1 (no)
CN (1) CN88100563A (no)
AU (1) AU598905B2 (no)
DE (1) DE3889133T2 (no)
DK (1) DK49388A (no)
ES (1) ES2063030T3 (no)
FI (1) FI90980C (no)
MX (1) MX9203099A (no)
NO (1) NO169070C (no)
NZ (1) NZ223314A (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
USRE34201E (en) * 1989-04-20 1993-03-23 Anaquest, Inc. N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPH0667923B2 (ja) * 1989-05-11 1994-08-31 東洋紡績株式会社 新規なベンゾチアゾール誘導体
FR2662162B1 (fr) * 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5345554A (en) * 1992-04-17 1994-09-06 Intel Corporation Visual frame buffer architecture
US6410561B1 (en) 1998-03-26 2002-06-25 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6927214B1 (en) 1999-01-15 2005-08-09 Novo Nordisk A/S Non-peptide GLP-1 agonists
US7361666B2 (en) 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6635661B2 (en) 2000-05-25 2003-10-21 Sepracor Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6476050B2 (en) 2000-03-14 2002-11-05 Sepracor, Inc. 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
AU2001216218A1 (en) 2000-05-25 2001-12-11 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and method of use thereof
KR100938369B1 (ko) * 2001-10-09 2010-01-22 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 신규 4-(2-푸로일)아미노피페리딘, 그의 합성 중간체,그의 제조방법 및 의약으로서의 그의 용도
GB0205176D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200526626A (en) * 2003-09-13 2005-08-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008530193A (ja) * 2005-02-18 2008-08-07 アストラゼネカ アクチボラグ 化合物
EP1853586B1 (en) * 2005-02-18 2013-07-24 AstraZeneca AB Antibacterial piperidine derivatives
US20080269214A1 (en) * 2005-03-04 2008-10-30 Astrazeneca Ab Pyrrole Derivatives as Dna Gyrase and Topoisomerase Inhibitors
CN101171250A (zh) * 2005-03-04 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有抗菌活性的氮杂环丁烷和吡咯的三环衍生物
TW200906412A (en) * 2007-06-12 2009-02-16 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
CN106642052A (zh) * 2017-01-05 2017-05-10 郑州坤博科技有限公司 一种流化床锅炉
CN108503579B (zh) * 2018-03-28 2021-03-26 南京医科大学 芬太尼类似物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2341965C3 (de) * 1973-08-20 1979-01-25 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 4- [N- (o-PyridyD- N-acyl] -aminolphenäthylpiperidine, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung bei der Bekämpfung von Schmerzzuständen
ZA765684B (en) * 1975-09-23 1978-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Novel n-aryl-n-(1-l-4-piperidinyl)-arylacetamides
US4584303A (en) * 1984-04-09 1986-04-22 The Boc Group, Inc. N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds
US4589303A (en) * 1984-08-24 1986-05-20 Borg-Warner Corporation Continuously variable transmission with synchronous shift
US4546105A (en) * 1984-09-04 1985-10-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Pyrrolylaminopiperidines, compositions thereof and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
FI880452A0 (fi) 1988-02-01
CN88100563A (zh) 1988-08-17
DE3889133D1 (de) 1994-05-26
NO880443L (no) 1988-08-03
KR900008317B1 (en) 1990-11-12
KR880009928A (ko) 1988-10-05
FI90980C (fi) 1994-04-25
NO880443D0 (no) 1988-02-02
EP0277794B1 (en) 1994-04-20
JPH0662565B2 (ja) 1994-08-17
DK49388D0 (da) 1988-02-01
FI90980B (fi) 1994-01-14
FI880452A (fi) 1988-08-03
DE3889133T2 (de) 1994-08-25
ES2063030T3 (es) 1995-01-01
NO169070C (no) 1992-05-06
AU1114288A (en) 1988-08-04
US4791112A (en) 1988-12-13
EP0277794A3 (en) 1989-10-25
DK49388A (da) 1988-08-03
EP0277794A2 (en) 1988-08-10
NZ223314A (en) 1989-09-27
JPS63264460A (ja) 1988-11-01
MX9203099A (es) 1992-07-31
AU598905B2 (en) 1990-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169070B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk-n-(4-piperidyl)-amider
JP2021091718A (ja) インドール化合物及びその医薬用途
KR100929941B1 (ko) ｍＧｌｕ５ 길항제로서 피라진-2-카복사미드 유도체
AU2005317846B2 (en) Piperidine and azetidine derivatives as GlyT1 inhibitors
PT1492786E (pt) Piridinoilpiperidinas como agonistas do 5-ht1f
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JP2009510086A5 (no)
AU2004213616A1 (en) A process of preparing imatinib
HUE033177T2 (en) Pyrazine is a carboxamide compound
EP2463276B1 (en) Nitrogenous-ring acylguanidine derivative
WO2007038669A9 (en) Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
EP0414289A1 (en) Spirocyclic antipsychotic agents
JP2873025B2 (ja) １‐［モノ―もしくはビス（トリフルオロメチル）‐２‐ピリジニル］ピペラジンを含有する薬剤組成物
WO1994014801A1 (en) Heterocyclic urea derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
CA2549089A1 (en) Opioid receptor antagonists
JPH06211839A (ja) 抗ウイルス剤としてのフェノキシ及びフェノキシアルキルピペリジン類
CA3201443A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative and medicinal use thereof
US4912109A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidinyl) amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
EP0855397B1 (en) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
JP2004277318A (ja) １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
US4900738A (en) N-heterocyclic-N-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and their use as analgesics
JP2004277319A (ja) １−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジニルアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP1735302A1 (en) 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
JP2005104896A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
NO172691B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-fenyl-4-(n-(fenyl)amido)piperidinderivater