FI95375C - Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95375C FI95375C FI882819A FI882819A FI95375C FI 95375 C FI95375 C FI 95375C FI 882819 A FI882819 A FI 882819A FI 882819 A FI882819 A FI 882819A FI 95375 C FI95375 C FI 95375C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- enantiomer
- medetomidine
- therapeutically active
- isomer
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
95375 analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti
AKTIIVISEN D-ISOMEERIN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi.
4-[1- (2,3-dimetyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli tai medetomidiini, jonka kaava on - I ch/ ch3
H
on tunnettu selektiivisenä ja vaikuttavana (X2-reseptori-antagonistina. Se on kuvattu esimerkiksi eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EP 72615 verenpainetta alentavana aineena ja patenttijulkaisussa EP 1Θ7471 sedatuvi-analgeettisena eläinlääkkeenä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan medetomidiinin . optisesti aktiivista d-enantiomeeriä sekä sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. d- ja 1-enantiomeerejä voidaan kuvata seuraavilla kaavoilla: ch3 h \ χη3 </j^O c^o
l CH3^V^ CH3 I
H ch3 ch3 h n m 2 95375
Keksinnön mukaan raseemisesta medetomidiinista voidaan erottaa enantiomeerit II ja III muuttamalla rasemaatti diastereoisomeereiksi ja erottamalla nämä fraktiokitey-tyksellä, ja keräämällä d-enantiomeeri talteen. Koska medetomidiini on emäs, se voidaan muuttaa diastereoiso meerisuolaseokseksi saattamalla se reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa kuten (+)-viinihapon. Muita käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. (-)-omenahappo, (-)-mantelihappo ja (+)-kamferi-10-sulfoni-happo. (+)-viinihappo on erityisen sopiva resoluutioon. Diastereoisomeerien erottaminen suoritetaan toistuvalla kiteytyksellä alkoholista kuten metanolista tai etanolista tai niiden seoksista.
Kun kerran diastereoisomeerit on erotettu ja d-enantio-meeri kerätty talteen, voidaan happoadditiosuola muuttaa takaisin vapaaksi emäkseksi tekemällä sen vesiliuos alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja uuttamalla vapautunut emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen kuten metylee-nikloridiin.
Medetomidiinin d-enantiomeeri reagoi orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa ja muodostaa vastaavia happoadditiosuoloja, joilla on samanlainen terapeuttinen teho kuin emäksillä. Se voi siten muodostaa monenlaisia farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bensoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ja muita sen tapaisia.
Medetomidiinin d-enantiomeeri on selektiivinen a2_resep-toriagonisti.
Adrenergisillä reseptoreilla ymmärretään fysiologisesti aktiivisia sitomispaikkoja, jotka ovat spesifisiä noradrenaliinille ja adrenaliinille ja sijaitsevat solumemb-raanin pinnalla. Sympaattisen hermostojärjestelmän adre-noreseptorit on luokiteltu kahdeksi eri alatyypiksi, •I bu.i mu, i.i i in 3 95375 alfa- (a) ja beta- <β) reseptoriksi, jotka molemmat voidaan jakaa edelleen kahteen alaryhmään, nimittäin ai ja a2 sekä fii ja fi2.
Näistä reseptorityypeistä fii, &2 Da al sijaitsevat pää asiassa postsynaptisesti, esim. sileiden lihasten pinnalla ja välittävät siten esim. sileiden lihasten supistumista tai relaksoitumista, kun taas a2-reseptorit sijaitsevat myös presynaptisesti noradrenergiinisten hermojen hermopäätteissä. Jos a2-reseptoreita ärsytetään, ne estävät eksosyyttistä noradrenaliinin vapautumista, eli kyseessä on ns. negatiivinen feedback-ilmiö. Paitsi noradrenaliinilla tämä negatiivinen feedback-ilmiö voidaan saada aikaan myös eräillä synteettisillä a2-agonisteilla kuten medetomidiinilla ja sen läheisillä johdannaisilla.
Eläinkokeissa keksinnön mukaisesti valmistettu d-enantio-meeri on osoittanut omaavansa paljon korkeamman a2-selek- tiviteetin ja voimakkuuden verrattuna raseemiseen seokseen (medetomidiiniin) tai 1-enantiomeeriin. D-enantio-meeri on todennäköisesti arvokas esimerkiksi sedatiivi-analgeettisena aineena, anksiolyttisena tai verenpainetta alentavana aineena. Edelleen se on käyttökelpoinen farmakologisena työvälineenä a2-adrenoreseptoreiden fysiologian ja farmakologian tutkimuksessa.
Keksinnön mukaisten aineiden farmakologinen aktiviteetti määritettiin seuraavasti: 1. Alfa-2-agonismi in vitro
Alfa-2-agonismi määritettiin eristetyn sähköstimuloidun hiiren vas deferens preparaatin avulla (Marshall et ai., Br. J. Pharmac. 62, 147-151, 1978). Tässä mallissa a2- agonisti pystyy estämään sähköllä stimuloituja lihassupistuksia aktivoimalla presynaptiset a2-adrenoresep-torit ja siten vähentämään lihassupistusta välittävän 95375 välittäjäaineen vapautumista.
Tunnettuja c^-agonisteja kuten detomidiinia, medetomi-diinia ja klonidiinia käytettiin vertailuaineena. Tulokset ilmenevät taulukosta 1, jossa o^-agonistinen vaikutus on ilmaistu pD2~arvona (-log yhdisteen molaariväkevyys, joka saa aikaan 50 % maksimaalisesta inhibiitiosta).
Taulukko 1
Yhdiste ot2”a9onismi- in vitro (hiiren vas deferens) PD2 d-enantiomeeri 9.3 1-enantiomeeri 6.0 (osittain agonisti) medetomidiini 9.0 detomidiini 8.5 klonidiini 8.5 Tästä ilmenee, että d-enantiomeerillä on korkeampi o^-agonistinen aktiviteetti kuin muilla tutkituilla yhdisteillä .
2. a2/a^-selektiviteetti in vitro D-enantiomeerin selektiviteetti o^-agonistina tutkittiin reseptorisoitumiskokeilla käyttämällä rotan aivokalvoja.
D-enantiomeerin ja vertailuaineen kykyä kilpailla ^H-klonidiinin kanssa (c^-reseptoreilla) ja %-pratsosiinin kanssa (α^-reseptoreilla) tutkittiin julkaisussa Virtanen & Nyman, Eur. J. Pharmac. 108, 163-9, 1985 kuvatun menetelmän mukaisesti. Koetulokset ilmenevät taulukosta 2, jossa tutkittujen aineiden kyky kilpailla ^H-kloni-diinin ja -^H-pratsosiinin sitoutumisen kanssa on ilmaistu lC5Q-arvona (kilpailevan ligandin molaariväkevyys, joka on tarpeen syrjäyttämään 50 % radioaktiivisesta ligan-dista).
:i iu t utu m t *t 95375
Taulukko 2
Yhdiste 3H-klonidiini 3H-pratsosiini a2/a1-selek- syrjäyttäminen syrjäyttäminen tiviteetti IC50, nM ICjg, d-enantiomeeri 1.2 55019 45849 1-enantiomeeri 46 189975 4129 medetomidiini 3.3 16700 5060 detomidiini 3.7 242 65 klonidiini 6.4 6200 969
Tulokset osoittavat, että d-enantiomeeri on erittäin selektiivinen a^-agonisti verrattuna medetomidiiniin ja muihin vertailuaineisiin.
3. Sedatiivi-analgeettiset vaikutukset
Yhdisteiden sedatiivi-analgeettiset vaikutukset tutkittiin hiirillä spontaanimotiliteetti- ja writhing-ko-keissa. Spontaanimotiliteetti hiirillä ja rotilla mitattiin Animex-mittaria käyttämällä. Tutkittavat yhdisteet annettiin i.p. 30 min. ennen kahden minuutin mittaus-jaksoa. Writhing-kokeessa tutkittavat yhdisteet ja käytetty kontrolliliuotin annettiin p.o. rotille ja 45 min. myöhemmin 1 ml 1 %:sta etikkahappoa i.p. Kouristusten lukumäärä mitattiin seuraavan 25 min. jaksona (Koster et ai., Fed. Prod.18, 412, 1959).
Tulokset ilmenevät taulukoista 3 ja 4.
Taulukko 3. Tutkittujen aineiden ED5Q-arvot spon- taanimotiliteetin vähentämisessä hiirillä
Yhdiste ED50 (mg/kg p.o.) d-enantiomeeri 0.02 1-enantiomeeri >10 medetomidiini 0.05 detomidiini 0.3 klonidiini 0.3 95375
Taulukko 4. Tutkittujen aineiden ED5Q-arvot etik- kahappoindusoidussa writhing-kokeessa hiirillä
Yhdiste ed50 (mg/lcg p.o.) d-enantiomeeri 0.01 1-enantiomeeri >10 medetomidiini 0.02 detomidiini 0.02 klonidiini 0.03 Nämä tulokset osoittavat, että d-enantiomeerillä on parempi sedatiivinen/analgeettinen teho kuin raseemisella seoksella (medetomidiini) ja muilla vertailuyhdisteillä. Medetomidiinin sedatiiviset/analgeettiset vaikutukset rajoittuvat d-enantiomeeriin.
4. Anksiolyyttiset vaikutukset
Yhdisteiden anksiolyyttiset vaikutukset tutkittiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Handley & Mithoni: Naunyn-Schmiedeb, Arch. Pharmacol. 327, 1-5, 1984. Tässä testissä kuvataan rotan käyttäytyminen avoimien ja suljettujen ovien havaitsemisessa korotetussa t-sokkelossa. On osoitettu, että anksiolyyttiset lääkkeet lisäävät eläinten kykyä löytää avoimia ovia. Rotta asetetaan t-sokkelon keskelle ja avoimien ja suljettujen aukkojen lukumäärä lasketaan 5 minuutin ajan. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 5.
7 95375
Taulukko 5
Aukkojen lukumäärä keskimäärin (n=6) Lääkeannos avoin suljettu yhteensä avoin/yht.
mg /kg
NaCl 3.4 8.6 12.0 0.28 d-enantiomeeri 0.0003 4.8 10.6 14.0 0.20 0.001 3.2 10.6 13.8 0.23 0.003 4.0 9.5 13.5 0.29 0.01 5.8 8.8 14.6 0.39 0!03 2.5 3.0 5.5 0.45 diatsepaami ! 5.2 10.5 15.7 0.33 Nämä tulokset osoittavat, että d-enantiomeerillä on anksiolyyttinen profiili korotetussa t-sokkelotestissä.
On tunnettua, että tuskatilat vieroitusoireiden yhteydessä johtuvat noradrenergisestä hyperaktiviteetistä.
Sen takia tällaiset oireet voidaan menestyksellisesti hoitaa lääkkeillä, jotka vähentävät noradrenaliinia, esimerkiksi klonidiinilla. Rottakokeet osoittavat, että d-enantiomeeri pystyy vähentämään noradrenaliinin erittymistä ja sympateettista tonusta sekä keskushermostossa että perifeerisessä hermostossa. Tämä on selvästi osoitettavissa mittaamalla selkäydinnesteen MHPG-SC>4-pitoi-suudet (sentraalisen noradrenaliinin päämetaboliitti) rotalla sen jälkeen, kun d-enantiomeeri on annettu. Tulokset on osoitettu taulukossa 6.
Taulukko 6 D-enantiomeeri- Selkäydinnesteen MHPG-SO4 ·. annos pg/kg (% kontrollista) 4 tuntia d- enantiomeerin annon jälkeen 0 100 3 -10 10 -20 30 -30 100 -65 8 95375 5. Verenpainetta laskevat vaikutukset
Yhdisteiden verenpainetta laskevat ominaisuudet tutkittiin seuraavasti: Käytettiin nukutettuja, normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla.
Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyetyleenilet-kulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoi-tiin reisilaskimoon, ja verenpaine ja sydämen lyönti-tiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
Tulokset ilmenevät taulukosta 7.
Taulukko 7. D-enantiomeerin verenpainetta alentava vaikutus nukutetuilla rotilla
Annos, mg/kg Verenpaineen Lyöntitiheyden lasku, % lasku, % 0.001 -8 -21 0.003 -23 -40 0.01 -43 -47 0.03 -45 -48 0.1 -45 -50
Tulokset osoittavat, että d-enantiomeerillä on selvä vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntitiheyteen.
• D-enantiomeeri ja sen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Tehokas määrä johdannaisia on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla saadaan aikaan toivottu vaikutus ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annostelumuodosta, imettäväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.
* · · 9 95375 Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen ja se voidaan valita annosmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Vaikuttavan aineen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.
Seuraavassa esimerkissä kuvataan uusien enantiomeerien erottamista.
Esimerkki
Liuotettiin 14 g medetomidiinia (emästä) 50 ml:aan metanolia. Liuotettiin 10,5 g (+)-viinihappoa 50 ml:aan metanolia. Liuokset yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin 50 ml:aan. Seos pantiin jäähauteeseen ja saatiin 9 g valkoista sakkaa. Sakka suspendoitiin 25 ml:aan etanolia, seos pidettiin ultraäänessä 14 min., jonka jälkeen suodatettiin. Sakka liuotettiin seokseen, johon sisältyi 20 ml abs. etanolia ja 60 ml metanolia, lämmittämällä höyryhauteessa. Jäähdytyksen jälkeen saatiin 5 g sakkaa '· (kiertokulma +55°). Kiteytettiin 60 ml:sta metanolia ja saatiin 4,1 g tuotetta, kiertokulma +60°. Kiteytystä toistettiin kunnes kiertokulma ei enää kasvanut. D-enan-tiomeerin tartraatti liuotettiin veteen, liuos tehtiin alkaaliseksi ja d-enantiomeeri liuotettiin orgaaniseen liuottimeen kuten dikloorimetaaniin tai dietyylieette-riin. D-enantiomeeriemäksen kiertokulma oli +75°. L-enantiomeeri voidaan eristää emäliuoksesta.
Claims (2)
- 9537R Patenttivaatimukset ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803 | 1987-07-16 | ||
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882819A0 FI882819A0 (fi) | 1988-06-14 |
| FI882819A FI882819A (fi) | 1989-01-17 |
| FI95375B FI95375B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95375C true FI95375C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882819A FI95375C (fi) | 1987-07-16 | 1988-06-14 | Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (fi) |
| EP (1) | EP0300652B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (fi) |
| KR (1) | KR940007311B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022323C (fi) |
| AT (1) | ATE71941T1 (fi) |
| AU (1) | AU600839B2 (fi) |
| BG (1) | BG60473B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337659C (fi) |
| CY (2) | CY1787A (fi) |
| DD (1) | DD281807A5 (fi) |
| DE (2) | DE3867945D1 (fi) |
| DK (1) | DK165788C (fi) |
| ES (1) | ES2038757T3 (fi) |
| FI (1) | FI95375C (fi) |
| GB (1) | GB2206880B (fi) |
| GR (1) | GR3003878T3 (fi) |
| HK (1) | HK56094A (fi) |
| HU (1) | HU198693B (fi) |
| IE (1) | IE60456B1 (fi) |
| IL (1) | IL87076A0 (fi) |
| LU (1) | LU91010I2 (fi) |
| NL (1) | NL300117I2 (fi) |
| NO (2) | NO170579C (fi) |
| NZ (1) | NZ225362A (fi) |
| PT (1) | PT88013B (fi) |
| SU (1) | SU1648248A3 (fi) |
| UA (1) | UA5560A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA885134B (fi) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (fi) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| CA2388979C (en) | 1999-10-29 | 2010-09-14 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock with use of an imidazole derivative |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| CA2628570A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| RU2435569C2 (ru) | 2006-03-16 | 2011-12-10 | Трис Фарма, Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| WO2010065547A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation delivery methods and devices |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CN106511273A (zh) * | 2009-05-15 | 2017-03-22 | 瑞克欧制药有限公司 | 舌下右美托咪定组合物及其使用方法 |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| WO2013090278A2 (en) | 2011-12-11 | 2013-06-20 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| BR112015003120B1 (pt) | 2012-08-15 | 2022-08-09 | Tris Pharma , Inc | Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso |
| AU2013333787B2 (en) * | 2012-10-15 | 2017-06-08 | Orion Corporation | A veterinary method of alleviating noise aversion |
| KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
| ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
| KR101831290B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-22 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95375C (fi) | Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| Krause et al. | Synthesis, X-Ray Crystallography, and Pharmacokinetics of Novel Azomethine Prodrugs of (R)-. Alpha.-Methylhistamine: Highly Potent and Selective Histamine H3 Receptor Agonists | |
| JPH0635444B2 (ja) | アドレナリン性化合物 | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| EP0618906B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| EP3270920B1 (en) | Organic compounds | |
| EP0238281B1 (en) | Selective alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| DE69612753T2 (de) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung | |
| JPH10168065A (ja) | イミダゾリン化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| KR20190034609A (ko) | 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도 | |
| FI105475B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen N-etyyli-1-fenyyli-2-(2-pyratsiini)-etaaniamiinin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi | |
| SU1217257A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей | |
| AP338A (en) | A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine. | |
| JP3023987B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用 | |
| JP5384487B2 (ja) | 新規方法 | |
| US4645778A (en) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use | |
| FI91398C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
| DE60102471T2 (de) | Indolderivate zur verwendung in der behandlung von zns-störungen | |
| DE69024385T2 (de) | Verbindung zur Behandlung von Störungen des Neurotransmittersystems im Gehirn | |
| US4381302A (en) | (6aα,10aα,11aα)-2-(2-Pyridinyl)-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,11,11a-dodecahydro-2H-pyrazino]1,2-b]isoquinoline and derivatives | |
| FI94860B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (+)-1-/(3,4,5-trimetoksi)bentsyylioksimetyyli/-1-fenyyli-N,N-dimetyyli-n-propyyliamiinin valmistamiseksi | |
| JP3023988B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20030004 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L196 Extension date: 20130613 |