FI95375C - Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi - Google Patents
Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95375C FI95375C FI882819A FI882819A FI95375C FI 95375 C FI95375 C FI 95375C FI 882819 A FI882819 A FI 882819A FI 882819 A FI882819 A FI 882819A FI 95375 C FI95375 C FI 95375C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- enantiomer
- medetomidine
- therapeutically active
- isomer
- preparation
- Prior art date
Links
- 229960002140 medetomidine Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N medetomidine Chemical compound C=1C=CC(C)=C(C)C=1C(C)C1=CNC=N1 CUHVIMMYOGQXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N detomidine Chemical compound CC1=CC=CC(CC=2[N]C=NC=2)=C1C JXMXDKHEZLKQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001894 detomidine Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 4
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 4
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 formats Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
95375 analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti
AKTIIVISEN D-ISOMEERIN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi.
4-[1- (2,3-dimetyylifenyyli)etyyli]-lH-imidatsoli tai medetomidiini, jonka kaava on - I ch/ ch3
H
on tunnettu selektiivisenä ja vaikuttavana (X2-reseptori-antagonistina. Se on kuvattu esimerkiksi eurooppalaisessa patenttijulkaisussa EP 72615 verenpainetta alentavana aineena ja patenttijulkaisussa EP 1Θ7471 sedatuvi-analgeettisena eläinlääkkeenä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan medetomidiinin . optisesti aktiivista d-enantiomeeriä sekä sen myrkyttömiä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. d- ja 1-enantiomeerejä voidaan kuvata seuraavilla kaavoilla: ch3 h \ χη3 </j^O c^o
l CH3^V^ CH3 I
H ch3 ch3 h n m 2 95375
Keksinnön mukaan raseemisesta medetomidiinista voidaan erottaa enantiomeerit II ja III muuttamalla rasemaatti diastereoisomeereiksi ja erottamalla nämä fraktiokitey-tyksellä, ja keräämällä d-enantiomeeri talteen. Koska medetomidiini on emäs, se voidaan muuttaa diastereoiso meerisuolaseokseksi saattamalla se reagoimaan optisesti aktiivisen hapon kanssa kuten (+)-viinihapon. Muita käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esim. (-)-omenahappo, (-)-mantelihappo ja (+)-kamferi-10-sulfoni-happo. (+)-viinihappo on erityisen sopiva resoluutioon. Diastereoisomeerien erottaminen suoritetaan toistuvalla kiteytyksellä alkoholista kuten metanolista tai etanolista tai niiden seoksista.
Kun kerran diastereoisomeerit on erotettu ja d-enantio-meeri kerätty talteen, voidaan happoadditiosuola muuttaa takaisin vapaaksi emäkseksi tekemällä sen vesiliuos alkaaliseksi natriumhydroksidilla ja uuttamalla vapautunut emäs sopivaan orgaaniseen liuottimeen kuten metylee-nikloridiin.
Medetomidiinin d-enantiomeeri reagoi orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa ja muodostaa vastaavia happoadditiosuoloja, joilla on samanlainen terapeuttinen teho kuin emäksillä. Se voi siten muodostaa monenlaisia farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja kuten esimerkiksi klorideja, bromideja, sulfaatteja, nitraatteja, fosfaatteja, sulfonaatteja, formaatteja, tartraatteja, maleaatteja, sitraatteja, bensoaatteja, salisylaatteja, askorbaatteja ja muita sen tapaisia.
Medetomidiinin d-enantiomeeri on selektiivinen a2_resep-toriagonisti.
Adrenergisillä reseptoreilla ymmärretään fysiologisesti aktiivisia sitomispaikkoja, jotka ovat spesifisiä noradrenaliinille ja adrenaliinille ja sijaitsevat solumemb-raanin pinnalla. Sympaattisen hermostojärjestelmän adre-noreseptorit on luokiteltu kahdeksi eri alatyypiksi, •I bu.i mu, i.i i in 3 95375 alfa- (a) ja beta- <β) reseptoriksi, jotka molemmat voidaan jakaa edelleen kahteen alaryhmään, nimittäin ai ja a2 sekä fii ja fi2.
Näistä reseptorityypeistä fii, &2 Da al sijaitsevat pää asiassa postsynaptisesti, esim. sileiden lihasten pinnalla ja välittävät siten esim. sileiden lihasten supistumista tai relaksoitumista, kun taas a2-reseptorit sijaitsevat myös presynaptisesti noradrenergiinisten hermojen hermopäätteissä. Jos a2-reseptoreita ärsytetään, ne estävät eksosyyttistä noradrenaliinin vapautumista, eli kyseessä on ns. negatiivinen feedback-ilmiö. Paitsi noradrenaliinilla tämä negatiivinen feedback-ilmiö voidaan saada aikaan myös eräillä synteettisillä a2-agonisteilla kuten medetomidiinilla ja sen läheisillä johdannaisilla.
Eläinkokeissa keksinnön mukaisesti valmistettu d-enantio-meeri on osoittanut omaavansa paljon korkeamman a2-selek- tiviteetin ja voimakkuuden verrattuna raseemiseen seokseen (medetomidiiniin) tai 1-enantiomeeriin. D-enantio-meeri on todennäköisesti arvokas esimerkiksi sedatiivi-analgeettisena aineena, anksiolyttisena tai verenpainetta alentavana aineena. Edelleen se on käyttökelpoinen farmakologisena työvälineenä a2-adrenoreseptoreiden fysiologian ja farmakologian tutkimuksessa.
Keksinnön mukaisten aineiden farmakologinen aktiviteetti määritettiin seuraavasti: 1. Alfa-2-agonismi in vitro
Alfa-2-agonismi määritettiin eristetyn sähköstimuloidun hiiren vas deferens preparaatin avulla (Marshall et ai., Br. J. Pharmac. 62, 147-151, 1978). Tässä mallissa a2- agonisti pystyy estämään sähköllä stimuloituja lihassupistuksia aktivoimalla presynaptiset a2-adrenoresep-torit ja siten vähentämään lihassupistusta välittävän 95375 välittäjäaineen vapautumista.
Tunnettuja c^-agonisteja kuten detomidiinia, medetomi-diinia ja klonidiinia käytettiin vertailuaineena. Tulokset ilmenevät taulukosta 1, jossa o^-agonistinen vaikutus on ilmaistu pD2~arvona (-log yhdisteen molaariväkevyys, joka saa aikaan 50 % maksimaalisesta inhibiitiosta).
Taulukko 1
Yhdiste ot2”a9onismi- in vitro (hiiren vas deferens) PD2 d-enantiomeeri 9.3 1-enantiomeeri 6.0 (osittain agonisti) medetomidiini 9.0 detomidiini 8.5 klonidiini 8.5 Tästä ilmenee, että d-enantiomeerillä on korkeampi o^-agonistinen aktiviteetti kuin muilla tutkituilla yhdisteillä .
2. a2/a^-selektiviteetti in vitro D-enantiomeerin selektiviteetti o^-agonistina tutkittiin reseptorisoitumiskokeilla käyttämällä rotan aivokalvoja.
D-enantiomeerin ja vertailuaineen kykyä kilpailla ^H-klonidiinin kanssa (c^-reseptoreilla) ja %-pratsosiinin kanssa (α^-reseptoreilla) tutkittiin julkaisussa Virtanen & Nyman, Eur. J. Pharmac. 108, 163-9, 1985 kuvatun menetelmän mukaisesti. Koetulokset ilmenevät taulukosta 2, jossa tutkittujen aineiden kyky kilpailla ^H-kloni-diinin ja -^H-pratsosiinin sitoutumisen kanssa on ilmaistu lC5Q-arvona (kilpailevan ligandin molaariväkevyys, joka on tarpeen syrjäyttämään 50 % radioaktiivisesta ligan-dista).
:i iu t utu m t *t 95375
Taulukko 2
Yhdiste 3H-klonidiini 3H-pratsosiini a2/a1-selek- syrjäyttäminen syrjäyttäminen tiviteetti IC50, nM ICjg, d-enantiomeeri 1.2 55019 45849 1-enantiomeeri 46 189975 4129 medetomidiini 3.3 16700 5060 detomidiini 3.7 242 65 klonidiini 6.4 6200 969
Tulokset osoittavat, että d-enantiomeeri on erittäin selektiivinen a^-agonisti verrattuna medetomidiiniin ja muihin vertailuaineisiin.
3. Sedatiivi-analgeettiset vaikutukset
Yhdisteiden sedatiivi-analgeettiset vaikutukset tutkittiin hiirillä spontaanimotiliteetti- ja writhing-ko-keissa. Spontaanimotiliteetti hiirillä ja rotilla mitattiin Animex-mittaria käyttämällä. Tutkittavat yhdisteet annettiin i.p. 30 min. ennen kahden minuutin mittaus-jaksoa. Writhing-kokeessa tutkittavat yhdisteet ja käytetty kontrolliliuotin annettiin p.o. rotille ja 45 min. myöhemmin 1 ml 1 %:sta etikkahappoa i.p. Kouristusten lukumäärä mitattiin seuraavan 25 min. jaksona (Koster et ai., Fed. Prod.18, 412, 1959).
Tulokset ilmenevät taulukoista 3 ja 4.
Taulukko 3. Tutkittujen aineiden ED5Q-arvot spon- taanimotiliteetin vähentämisessä hiirillä
Yhdiste ED50 (mg/kg p.o.) d-enantiomeeri 0.02 1-enantiomeeri >10 medetomidiini 0.05 detomidiini 0.3 klonidiini 0.3 95375
Taulukko 4. Tutkittujen aineiden ED5Q-arvot etik- kahappoindusoidussa writhing-kokeessa hiirillä
Yhdiste ed50 (mg/lcg p.o.) d-enantiomeeri 0.01 1-enantiomeeri >10 medetomidiini 0.02 detomidiini 0.02 klonidiini 0.03 Nämä tulokset osoittavat, että d-enantiomeerillä on parempi sedatiivinen/analgeettinen teho kuin raseemisella seoksella (medetomidiini) ja muilla vertailuyhdisteillä. Medetomidiinin sedatiiviset/analgeettiset vaikutukset rajoittuvat d-enantiomeeriin.
4. Anksiolyyttiset vaikutukset
Yhdisteiden anksiolyyttiset vaikutukset tutkittiin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Handley & Mithoni: Naunyn-Schmiedeb, Arch. Pharmacol. 327, 1-5, 1984. Tässä testissä kuvataan rotan käyttäytyminen avoimien ja suljettujen ovien havaitsemisessa korotetussa t-sokkelossa. On osoitettu, että anksiolyyttiset lääkkeet lisäävät eläinten kykyä löytää avoimia ovia. Rotta asetetaan t-sokkelon keskelle ja avoimien ja suljettujen aukkojen lukumäärä lasketaan 5 minuutin ajan. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 5.
7 95375
Taulukko 5
Aukkojen lukumäärä keskimäärin (n=6) Lääkeannos avoin suljettu yhteensä avoin/yht.
mg /kg
NaCl 3.4 8.6 12.0 0.28 d-enantiomeeri 0.0003 4.8 10.6 14.0 0.20 0.001 3.2 10.6 13.8 0.23 0.003 4.0 9.5 13.5 0.29 0.01 5.8 8.8 14.6 0.39 0!03 2.5 3.0 5.5 0.45 diatsepaami ! 5.2 10.5 15.7 0.33 Nämä tulokset osoittavat, että d-enantiomeerillä on anksiolyyttinen profiili korotetussa t-sokkelotestissä.
On tunnettua, että tuskatilat vieroitusoireiden yhteydessä johtuvat noradrenergisestä hyperaktiviteetistä.
Sen takia tällaiset oireet voidaan menestyksellisesti hoitaa lääkkeillä, jotka vähentävät noradrenaliinia, esimerkiksi klonidiinilla. Rottakokeet osoittavat, että d-enantiomeeri pystyy vähentämään noradrenaliinin erittymistä ja sympateettista tonusta sekä keskushermostossa että perifeerisessä hermostossa. Tämä on selvästi osoitettavissa mittaamalla selkäydinnesteen MHPG-SC>4-pitoi-suudet (sentraalisen noradrenaliinin päämetaboliitti) rotalla sen jälkeen, kun d-enantiomeeri on annettu. Tulokset on osoitettu taulukossa 6.
Taulukko 6 D-enantiomeeri- Selkäydinnesteen MHPG-SO4 ·. annos pg/kg (% kontrollista) 4 tuntia d- enantiomeerin annon jälkeen 0 100 3 -10 10 -20 30 -30 100 -65 8 95375 5. Verenpainetta laskevat vaikutukset
Yhdisteiden verenpainetta laskevat ominaisuudet tutkittiin seuraavasti: Käytettiin nukutettuja, normaalipainoisia Sprague-Dawley rottia. Koe-eläimet nukutettiin ensin uretaanilla.
Tämän jälkeen reisivaltimo yhdistettiin polyetyleenilet-kulla verenpaineanturiin. Tutkittavaa ainetta injisoi-tiin reisilaskimoon, ja verenpaine ja sydämen lyönti-tiheys rekisteröitiin piirturin avulla.
Tulokset ilmenevät taulukosta 7.
Taulukko 7. D-enantiomeerin verenpainetta alentava vaikutus nukutetuilla rotilla
Annos, mg/kg Verenpaineen Lyöntitiheyden lasku, % lasku, % 0.001 -8 -21 0.003 -23 -40 0.01 -43 -47 0.03 -45 -48 0.1 -45 -50
Tulokset osoittavat, että d-enantiomeerillä on selvä vaikutus verenpaineeseen ja sydämen lyöntitiheyteen.
• D-enantiomeeri ja sen myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat tai niiden seokset voidaan antaa parenteraalisesti, intravenöösisesti tai oraalisesti. Tehokas määrä johdannaisia on yleensä yhdistetty sopivaan farmaseuttiseen kantaja-aineeseen. Termi "tehokas määrä" tarkoittaa sellaisia määriä, joilla saadaan aikaan toivottu vaikutus ilman sivuvaikutuksia. Tarkka annos määrätyssä tilanteessa riippuu monesta seikasta, kuten annostelumuodosta, imettäväistyypistä, sairaudesta, jota vastaan yhdiste annetaan jne. sekä tietysti johdannaisen rakenteesta.
* · · 9 95375 Käytettävä farmaseuttinen kantaja-aine voi olla kiinteä tai nestemäinen ja se voidaan valita annosmuodosta riippuen. Siten kiinteänä kantaja-aineena voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, sukroosia, gelatiinia ja agaria ja nestemäisenä esimerkiksi vettä, siirappia, maapähkinäöljyä ja oliiviöljyä. Vaikuttavan aineen ja kantaja-aineen yhdistäminen voi tapahtua monessa muodossa, kuten tabletti-, kapseli-, suppositorio-, liuos-, emulsio- ja pulverimuodossa.
Seuraavassa esimerkissä kuvataan uusien enantiomeerien erottamista.
Esimerkki
Liuotettiin 14 g medetomidiinia (emästä) 50 ml:aan metanolia. Liuotettiin 10,5 g (+)-viinihappoa 50 ml:aan metanolia. Liuokset yhdistettiin ja liuotin haihdutettiin 50 ml:aan. Seos pantiin jäähauteeseen ja saatiin 9 g valkoista sakkaa. Sakka suspendoitiin 25 ml:aan etanolia, seos pidettiin ultraäänessä 14 min., jonka jälkeen suodatettiin. Sakka liuotettiin seokseen, johon sisältyi 20 ml abs. etanolia ja 60 ml metanolia, lämmittämällä höyryhauteessa. Jäähdytyksen jälkeen saatiin 5 g sakkaa '· (kiertokulma +55°). Kiteytettiin 60 ml:sta metanolia ja saatiin 4,1 g tuotetta, kiertokulma +60°. Kiteytystä toistettiin kunnes kiertokulma ei enää kasvanut. D-enan-tiomeerin tartraatti liuotettiin veteen, liuos tehtiin alkaaliseksi ja d-enantiomeeri liuotettiin orgaaniseen liuottimeen kuten dikloorimetaaniin tai dietyylieette-riin. D-enantiomeeriemäksen kiertokulma oli +75°. L-enantiomeeri voidaan eristää emäliuoksesta.
Claims (2)
- 9537R Patenttivaatimukset ^
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
| GB8716803 | 1987-07-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882819A0 FI882819A0 (fi) | 1988-06-14 |
| FI882819L FI882819L (fi) | 1989-01-17 |
| FI95375B FI95375B (fi) | 1995-10-13 |
| FI95375C true FI95375C (fi) | 1996-01-25 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882819A FI95375C (fi) | 1987-07-16 | 1988-06-14 | Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (fi) |
| EP (1) | EP0300652B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (fi) |
| KR (1) | KR940007311B1 (fi) |
| CN (1) | CN1022323C (fi) |
| AT (1) | ATE71941T1 (fi) |
| AU (1) | AU600839B2 (fi) |
| BG (1) | BG60473B2 (fi) |
| CA (1) | CA1337659C (fi) |
| CY (2) | CY1787A (fi) |
| DD (1) | DD281807A5 (fi) |
| DE (2) | DE10399005I2 (fi) |
| DK (1) | DK165788C (fi) |
| ES (1) | ES2038757T3 (fi) |
| FI (1) | FI95375C (fi) |
| GB (1) | GB2206880B (fi) |
| GR (1) | GR3003878T3 (fi) |
| HK (1) | HK56094A (fi) |
| HU (1) | HU198693B (fi) |
| IE (1) | IE60456B1 (fi) |
| IL (1) | IL87076A0 (fi) |
| LU (1) | LU91010I2 (fi) |
| NL (1) | NL300117I2 (fi) |
| NO (2) | NO170579C (fi) |
| NZ (1) | NZ225362A (fi) |
| PT (1) | PT88013B (fi) |
| SU (1) | SU1648248A3 (fi) |
| UA (1) | UA5560A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA885134B (fi) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (fi) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) * | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AU778522B2 (en) | 1999-10-29 | 2004-12-09 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| AU2006311577B2 (en) | 2005-11-09 | 2013-02-07 | Zalicus Inc. | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| ATE536867T1 (de) | 2006-03-16 | 2011-12-15 | Tris Pharma Inc | Modifizierte freisetzungsformulierungen mit arznei-ion-austausch-harzkomplexen |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| EP2370136A4 (en) * | 2008-12-01 | 2015-12-30 | Map Pharmaceuticals Inc | INHALATIVE RELEASE PROCEDURES AND DEVICES |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| US20110021588A1 (en) * | 2009-05-15 | 2011-01-27 | Recro Pharma, Inc. | Sublingual dexmeditomidine compositions and methods of use thereof |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| SG10201604653TA (en) | 2011-12-11 | 2016-07-28 | Recro Pharma Inc | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| CA2880456A1 (en) | 2012-08-15 | 2014-02-20 | Tris Pharma, Inc. | Methylphenidate extended release chewable tablet |
| DK2906213T3 (en) | 2012-10-15 | 2018-02-19 | Orion Corp | VETERINARY PROCEDURE FOR RELIEFING NOISE SENSITIVITY |
| TWI645866B (zh) | 2013-10-07 | 2019-01-01 | 美商帝國製藥美國股份有限公司 | 右美托咪啶經皮輸送裝置及使用其之方法 |
| US20150098997A1 (en) | 2013-10-07 | 2015-04-09 | Teikoku Pharma Usa, Inc. | Methods and Compositions for Treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Anxiety and Insomnia Using Dexmedetomidine Transdermal Compositions |
| JP6188933B2 (ja) | 2013-10-07 | 2017-08-30 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 非鎮静量のデクスメデトミジンの経皮送達用方法及び組成物 |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
| RU2723761C1 (ru) | 2016-10-31 | 2020-06-17 | ТЕЙКОКУ ФАРМА ЮЭсЭй, ИНК. | Способы устранения боли с использованием устройств для трансдермальной доставки дексмедетомидина |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN115197149B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-09-22 | 四川大学华西医院 | 一种5-苄基咪唑类化合物及其制备方法和用途 |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG098380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI95375C (fi) | Analogiamenetelmä medetomidiinin terapeuttisesti aktiivisen d-isomeerin valmistamiseksi | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| EP0125783B1 (en) | Dopamine-beta-hydroxylase inhibitors | |
| Krause et al. | Synthesis, X-Ray Crystallography, and Pharmacokinetics of Novel Azomethine Prodrugs of (R)-. Alpha.-Methylhistamine: Highly Potent and Selective Histamine H3 Receptor Agonists | |
| JPH0635444B2 (ja) | アドレナリン性化合物 | |
| DE69617995T2 (de) | Indolalkylderivate von benzodioxanmenthylamin als 5-ht1a rezeptor liganden | |
| FI67543C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiv 2-(2-(1,4-benzodioxanyl))-2-imidazolin | |
| EP0618906B1 (en) | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use | |
| DE69520430T2 (de) | Meta substituierte arylalkylamine und therapeutische und diagnostische verwendung davon | |
| DE69612753T2 (de) | (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung | |
| EP0238281B1 (en) | Selective alpha-adrenergic receptor antagonists | |
| JPH10168065A (ja) | イミダゾリン化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
| AU2016235483A1 (en) | Organic compounds | |
| KR20190034609A (ko) | 환상 아민 유도체의 결정 및 그 의약 용도 | |
| SU1217257A3 (ru) | Способ получени производных имидазолина или их нетоксичных солей | |
| AP338A (en) | A carbamoylchroman compound as selective 5-hydroxytryptamine. | |
| JP3023987B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミン（Ｓ）−マレートおよび医薬としてのその使用 | |
| JP5384487B2 (ja) | 新規方法 | |
| US4645778A (en) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-n-substituted-phenyl-n-benzyl-propylamines, their preparation and pharmaceutical use | |
| DE60102471T2 (de) | Indolderivate zur verwendung in der behandlung von zns-störungen | |
| DE69024385T2 (de) | Verbindung zur Behandlung von Störungen des Neurotransmittersystems im Gehirn | |
| US4381302A (en) | (6aα,10aα,11aα)-2-(2-Pyridinyl)-1,3,4,6,6a,7,8,9,10,10a,11,11a-dodecahydro-2H-pyrazino]1,2-b]isoquinoline and derivatives | |
| JP3023988B2 (ja) | （Ｓ）−α−フェニル−２−ピリジンエタンアミンベンゾエートおよび医薬としてのその使用 | |
| HUT58276A (en) | Process for producing 2-amino-1,2,3-4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002532481A (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有するピペラジンエチルアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| SPCF | Supplementary protection certificate application filed |
Spc suppl protection certif: L20030004 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: ORION-YHTYMAE OY |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L196 Extension date: 20130613 |