CN102464619A - 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 - Google Patents
一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102464619A CN102464619A CN201010546865XA CN201010546865A CN102464619A CN 102464619 A CN102464619 A CN 102464619A CN 201010546865X A CN201010546865X A CN 201010546865XA CN 201010546865 A CN201010546865 A CN 201010546865A CN 102464619 A CN102464619 A CN 102464619A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- dimethylphenyl
- racemization
- imidazoles
- handed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，主要解决目前用美托咪定的右旋体获得是通过先合成混旋的美托咪定，然后通过各种拆分试剂对其进行拆分而得到，存在的原料浪费的技术问题。本发明的消旋化方法包括以下步骤：将左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑溶于无水四氢呋喃中，加入强碱溶液进行消旋化反应，反应物经萃取、洗涤、干燥后得到混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑。所述强碱溶液为正丁基锂、二异丙氨基锂或叔丁醇钾中的一种。所述的R为氢、三苯甲基或二甲胺基磺酰基，消旋化反应温度为-10～-40℃，搅拌过夜。本发明主要用于右旋美托咪定药物合成中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，主要用于右旋美托咪定药物合成中的应用。
背景技术
(±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑，中文名美托咪定，英文名Medetomidine，被认为是有选择性和有效的α2-受体促效药物。(+)-(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,即美托咪定的右旋对映体具有如下结构，
右美托咪定为美托咪定的活性右旋异构体，具有抗交感、镇静和镇痛的作用，与美托咪定相比，本品对中枢α2-肾上腺素受体激动的选择性更强，对α2-肾上腺素受体是可乐定的8倍。在介导本品的主要药理和治疗效应中，α2A受体亚型起着重要作用，α2A受体存在于突触前和突触后，主要涉及抑制去甲肾上腺素的释放和神经元的兴奋。本品通过激动突触前膜α2受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并终止了疼痛信号的传导；通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降；与脊髓内的α2受体结合产生镇痛作用时，可导致镇静及焦虑缓解。本品还能降低麻醉剂的用药剂量，改善手术中血液动力学的稳定性和降低心肌局部缺血的发生率。
在美国应用5年多的临床经验表明，盐酸右美托咪定可产生稳定的镇定和觉醒作用，对重症病人的生理及心理方面的需求有独特的协同作用，可明显减少诱导麻醉所需的麻醉剂用量；术前给予本品可减少术前和术后的阿片或非阿片类止痛剂的用量，这一特性对于麻醉和重症监护有重要的意义；还可以促进儿茶酚胺血流动力学的稳定性，有效减轻气管插管、手术应激和麻醉及恢复早期血流动力学应答。
美国药品与食品管理局(FDA)于1999年批准了其作为成人重症监护病房(ICU)短时间(<24小时)的镇静与镇痛药物，而且由于其独特的药理学活性，在许多欧洲与美国的研究中，将右美托咪定也应用于FDA规定及产品说明以外的各种适应症中。
从已报道的文献来看，基本都是先合成混旋的美托咪定，然后通过各种拆分试剂对其进行拆分而得到其右旋对映体。WO9715302，CN1022323和CN101671305都是从混旋美托咪定通过拆分得到其右旋对映体。此类通过混旋拆分的方法至少有一半的原料会浪费掉，而通过对其不需要的左旋异构体进行消旋化重新得到混旋的美托咪定，然后可以进行循环拆分得到需要的右旋异构体，从而大大的提高了原料的利用率。
发明内容
本发明的目的在于公开一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法。主要解决目前用美托咪定的右旋体获得是通过先合成混旋的美托咪定，然后通过各种拆分试剂对其进行拆分而得到，存在的原料浪费的技术问题。
本发明的技术方案是：一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，包括以下步骤：将左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑溶于无水四氢呋喃中，加入强碱溶液进行消旋化反应，反应物经萃取、洗涤、干燥后得到混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑。
所述强碱溶液为正丁基锂、二异丙氨基锂或叔丁醇钾中的一种。所述的R为氢、三苯甲基或二甲胺基磺酰基，消旋化反应温度为-10～-40℃，搅拌过夜（12-16小时）。
本发明的有益效果是：对左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑用强碱进行处理，可以对其进行外消旋化而重新得到混旋体。这样可以将拆分中不需要的异构体循环利用起来，从而提高原料的利用率，降低了原料的消耗量。
具体实施方式
实施例1
在500mL的三口瓶中，将20g左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]咪唑溶于200mL的无水四氢呋喃中，冷却到-30～-40℃，缓慢加入0.2mol正丁基锂溶液，接着将反应物-30～-40℃搅拌过夜。将反应物倒入500mL的冰水中，加入200mL的二氯甲烷萃取，水层用200mL二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用水（200mL）、饱和食盐水（200mL）、水（100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]咪唑。
实施例2
在500mL的三口瓶中，将20g左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]咪唑溶于200mL的无水四氢呋喃中，冷却到-30～-40℃，缓慢加入0.2mol 二异丙氨基锂（LDA）溶液，接着将反应物-30～-40℃搅拌过夜。将反应物倒入500mL的冰水中，加入200mL的二氯甲烷萃取，水层用200mL二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用水（200mL）、饱和食盐水（200mL）、水（100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]咪唑。
实施例3
在500mL的三口瓶中，将20g左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]咪唑溶于200mL的无水四氢呋喃中，冷却到-10～-20℃，缓慢加入0.2mol叔丁醇钾，接着将反应物室温搅拌过夜。将反应物倒入500mL的冰水中，加入200mL的二氯甲烷萃取，水层用200mL二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用水（200mL）、饱和食盐水（200mL）、水（100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到定量的混旋美托咪定。
实施例4
在500mL的三口瓶中，将44g左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-三苯甲基咪唑溶于250mL的无水四氢呋喃中，冷却到-30～-40℃，缓慢加入0.2mol正丁基锂溶液，接着将反应物-30～-40℃搅拌过夜。将反应物倒入500mL的冰水中，加入200mL的乙酸乙酯萃取，水层用100mL乙酸乙酯再萃取两次。合并有机层，用水（200mL）、饱和食盐水（200mL）、水（100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得定量的混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-三苯甲基咪唑。
实施例5
在500mL的三口瓶中，将30g左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-二甲胺基磺酰基咪唑溶于200mL的无水四氢呋喃中，冷却到-30～-40℃，缓慢加入0.3mol正丁基锂溶液，接着将反应物-30～-40℃搅拌过夜。将反应物倒入500mL的冰水中，加入200mL的乙酸乙酯萃取，水层用100mL乙酸乙酯再萃取两次。合并有机层，用水（200mL）、饱和食盐水（200mL）、水（100mL）洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得定量的混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1-二甲胺基磺酰基咪唑。
Claims (4)
1.一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，其特征是包括以下步骤：将左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑溶于无水四氢呋喃中，加入强碱溶液进行消旋化反应，反应物经萃取、洗涤、干燥后得到混旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑。
2.根据权利要求1所述的所述一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，其特征是所述的强碱溶液为正丁基锂、二异丙氨基锂或叔丁醇钾中的一种。
3.根据权利要求1所述的所述一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，其特征是消旋化反应温度为-10～-40℃，搅拌过夜。
4.根据权利要求1所述的所述一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1R-咪唑消旋化方法，其特征是所述的R为氢、三苯甲基或二甲胺基磺酰基。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010546865XA CN102464619A (zh) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010546865XA CN102464619A (zh) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102464619A true CN102464619A (zh) | 2012-05-23 |
Family
ID=46068780
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010546865XA Pending CN102464619A (zh) | 2010-11-17 | 2010-11-17 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102464619A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1030576A (zh) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | 发莫斯泰马股份公司 | 咪唑衍生物光学异构体 |
| CN1616437A (zh) * | 2004-09-27 | 2005-05-18 | 广西大学 | 6－（4－氨基苯基）－4，5－二氢－5－甲基－3－（2h）－哒嗪酮的消旋化方法 |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
-
2010
- 2010-11-17 CN CN201010546865XA patent/CN102464619A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1030576A (zh) * | 1987-07-16 | 1989-01-25 | 发莫斯泰马股份公司 | 咪唑衍生物光学异构体 |
| CN1022323C (zh) * | 1987-07-16 | 1993-10-06 | 发莫斯泰马股份公司 | 从外消旋体中分离咪唑衍生物的d-对映体的方法 |
| CN1616437A (zh) * | 2004-09-27 | 2005-05-18 | 广西大学 | 6－（4－氨基苯基）－4，5－二氢－5－甲基－3－（2h）－哒嗪酮的消旋化方法 |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 贺建勋等: "盐酸右旋咪唑消旋化工艺改进", 《化学工程》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106795099B (zh) | 用于治疗高血压和心血管疾病的前药和组合物 | |
| CN102827153B (zh) | 阿齐沙坦的晶型及其制备方法 | |
| CN102282141A (zh) | 黑皮质素受体激动剂 | |
| CN102060860B (zh) | 一种马波沙星的制备方法 | |
| RU2016118236A (ru) | Фармацевтический препарат, содержащий рекомбинантный HCG (хорионический гонадотропный гормон человека) | |
| CN113527312A (zh) | 一种西他列汀中间体的绿色合成方法 | |
| CN103565784A (zh) | 一种减肥药剂 | |
| CN102464619A (zh) | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 | |
| CN102351849B (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| CN106831662B (zh) | 一种胺基多元醇代烟曲霉素及其合成方法与应用 | |
| CN107162982A (zh) | 一类具有抗癌活性的咪唑类化合物及其衍生物 | |
| JP2009506017A5 (zh) | ||
| CN101696187B (zh) | N-取代基-1,2,3,6-四氢吡啶的合成方法 | |
| CN102558142A (zh) | 一种α-硫辛酸原料药的制备方法 | |
| CN101838263A (zh) | 具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN102863398B (zh) | 一种沙坦类药物中间体的合成方法以及该中间体的应用 | |
| CN105777626A (zh) | 米力农的制备方法 | |
| CN103520170B (zh) | Kadcoccitones A在制备治疗心肌缺血药物中的应用 | |
| CN105037314A (zh) | 多肟基柚皮素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN110028464B (zh) | 一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one及其制备方法和应用 | |
| CN101190887A (zh) | 一种药物的合成 | |
| AU2016102293A4 (en) | Propafenone pharmaceutical intermediate 3- (α-ethyl benzyl) - 4 - hydroxyl coumarin synthesis method | |
| CN103214381A (zh) | 一种制备2-羟基-2-(4-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐的方法 | |
| CN102988351A (zh) | Aphanamixoid A在制备治疗心肌缺血药物中的应用 | |
| CN102746286B (zh) | 苯并二噁唑及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120523 |