CN110028464B - 一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one及其制备方法和应用 - Google Patents

一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ‑one，其结构式为：
Figure DDA0002042427110000011
其制备路线为：

Description

一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症为心境障碍的一种临床症状，以显著而持久的心境低落、思维迟缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要临床特征的一类心境障碍，随着社会和经济发展，抑郁病已经成为威胁人类健康的主要疾病。近年来，从海洋生态系统中发掘新药已成为新药研究的一个重要发展趋势，因此，如何获得活性强、毒副作用低的新型抗抑郁化合物成为世界范围内的热门研究问题。
发明内容
本发明提供一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，解决上述技术问题。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one，其结构式为：
Figure GDA0002089027960000012
本发明解决其技术问题所采用的另一技术方案是：一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，制备路线为：
Figure GDA0002089027960000011
作为本发明的一个优选的实施例，南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，包括如下步骤：
(1)取4-溴苯酚和无水碳酸钾置于容器中，加入DMF，在油浴下，剧烈搅拌30min活化，获得第一溶液；
(2)向所述第一溶液中加入2-(2-溴乙氧基)苯并噻唑，在油浴下继续搅拌30min反应，TLC监测反应直至反应结束，获得反应体系；
(3)向所述反应体系中加入NaOH溶液，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，有机层依次经去离子水、10％稀盐酸、去离子水洗涤至中性，洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，甲醇重结晶得到化合物BTZ-one。
作为本发明的一个优选的实施例，步骤(1)中所述4-溴苯酚与无水碳酸钾的摩尔比为1：1。
作为本发明的一个优选的实施例，步骤(1)或(2)中所述油浴的温度为60℃。
作为本发明的一个优选的实施例，步骤(1)中所述活化时间为1h。
作为本发明的一个优选的实施例，步骤(2)中所述2-(2-溴乙氧基)苯并噻唑与4-溴苯酚的摩尔比为1：1。
作为本发明的一个优选的实施例，步骤(3)中所述萃取次数为3次。
本发明解决其技术问题所采用的另一技术方案是：南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one在制备治疗抑郁症药物中的应用。
本发明的有益效果是：南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的毒性相对比较低，具有抗炎、镇痛、抗抑郁活性的作用。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
苯并噻唑类化合物是一类以苯并噻唑杂环为母核的生物碱，其天然存在于一些海洋细菌的代谢产物，且罕见于其他天然产物，本发明以2-羟基苯并噻唑(Benzothiazolone——南极真菌penicillium sp.S-3-88次级代谢产物)为先导化合物，设计合成了Benzothiazolone衍生物——BTZ-one。
1.化合物BTZ-one结构式：
Figure GDA0002089027960000021
2.化合物BTZ-one制备路线：
Figure GDA0002089027960000022
下面介绍一个能够充分体现本发明内容的实施例：
实施例一：
1.化合物BTZ-one的制备
取4.0mmol的4-溴苯酚，0.54g(4.0mmol)无水碳酸钾置于圆底烧瓶中，加DMF 5mL，在60℃油浴下，剧烈搅拌活化1h。加入2-(2-溴乙氧基)苯并噻唑0.77g(4mmol)，60℃油浴继续搅拌反应，TLC监测反应直到反应结束，向反应体系中加入10mL 1M的NaOH溶液，用乙酸乙酯进行萃取3次，合并有机层，有机层依次经去离子水、10％稀盐酸、去离子水洗涤至中性，洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，甲醇重结晶得到化合物BTZ-one。所得产物相关物理数据如下表所示：
表1 BTZ-one的相关物理数据
Figure GDA0002089027960000031
2-[2-(4-溴苯氧基)乙氧基]苯并噻唑(BTZ-one)光谱数据：
产率:40.11％,熔点:83.8-85.0℃.IR(KBr)cm-1:2924,1684,1252,1054.1H NMR(CDCl3,300MHz):δ4.24(2H,t,-CH2-),4.34(2H,t,-CH2-),6.68-6.70(4H,m,-C6H4),7.17-7.43(4H,m,-C6H4).13C NMR(CDCl3,75MHz):δ42.27,65.61,109.85,111.22,113.52,116.18,117.25,122.59,122.70,123.28,126.29,132.32,137.38,157.19,170.34.ESI-MS([M+H]+):350.05。
2.药理活性实验
实验动物采用ICR种小白鼠，雌雄性兼备，实验前在SPF级动物房内饲养7d以适应饲养环境，实验前1h移至药理实验室内适应实验条件。动物房光照条件良好，控制光照明暗循环为每周期12h；通风设施运行良好，送风、排风设备运行正常；湿度适宜(45-65％)；温度控制在20-26℃范围内。
抗抑郁活性模型为小鼠强迫游泳实验。将目标化合物超声溶解在PEG400溶剂中，给药剂量为30mg/kg；抗抑郁对照药物盐酸氟西汀溶解在PEG400溶剂中，剂量为10mg/kg；抗抑郁活性实验以媒介溶剂PEG400作为空白对照，药物通过腹腔注射给药，注射体积均为每只鼠0.1ml/20g，给药30min后进行实验。
镇痛实验模型采用小鼠醋酸致痛法。将目标化合物超声溶解PEG400溶剂中，给药剂量10 0mg/kg；镇痛活性阳性对照药物布洛芬超声溶解在PEG400溶剂中，给药剂量10mg/kg；药物腹腔注射给药；使用的媒介溶剂(PEG400)和药物溶液的注射体积均为每只鼠0.1ml/20g，给药30min后进行实验。致痛药物为冰乙酸，配置成浓度为1.2％的冰乙酸生理盐水溶液，注射致痛液体积为每只鼠0.2ml/20g。该实验使用ICR小鼠，雌雄性各半。
2.1强迫游泳实验
取20±2g的雄性小鼠，随机分组，每组8只。小鼠腹腔注射给药30min后，将小鼠单只放入高为20cm，直径为14cm，水深为10cm，温度为(25±2℃)的圆柱形玻璃容器中，观察6分钟，前2分钟时小鼠剧烈挣扎，随后进入不动时间，此时由玻璃容器上方直接定位的摄像机记录实验后4min内的不动时间。通过小鼠浮在水面上不动以及仅仅轻微划动肢体以确保头部浮在水面上所花费的时间认定为小鼠的不动时间(immobility time)。
2.2镇痛实验
小鼠20g±2g的随机分组，雌雄各半，每组8只。实验时，先对小鼠进行腹腔注射给药，使用的媒介溶剂和药物溶液的注射体积均为每只鼠给药0.1ml/20g。给药后30min进行实验，腹腔注射1.2％的冰乙酸生理盐水溶液进行疼痛造模，注射剂量为每只鼠0.1ml，观察造模后0-15min内小鼠表现出扭体现象的次数，确定化合物的镇痛活性。小鼠出现扭体反应的现象为：四肢延伸，腹部收缩内凹，臀部扭转的一系列动作，只出现了腹部内凹收缩和蜷缩成团并伴有微微震颤的状态不计为小鼠的扭体反应状态。扭体次数结果以平均值±标准差
Figure GDA0002089027960000041
来表示。按照以下公式统计药物在醋酸致痛模型中对小鼠扭体反应的镇痛率。组间比较用t检验，P<0.05为具有统计学意义，镇痛率达50％以上时，认为其具有镇痛效果。
2.3抗炎药理活性
小鼠20g±2g的随机分组，雌雄各半，每组8只。实验时，先对小鼠进行腹腔注射给药，使用的媒介溶剂和药物溶液的注射体积均为每只鼠给药0.1ml/20g。给药0.5h后，将致炎试剂二甲苯均匀涂抹在小鼠右耳内外两侧，用量为0.05ml/只，为模型组；左耳不进行涂抹，作为对照组，完成小鼠二甲苯致耳肿胀的抗炎模型给药造模后30min进行实验，颈脱臼处死小鼠，使用电动耳肿打耳器直径6mm的打孔模具分别在同一位置打下小鼠左右双耳的耳片，小鼠耳片称重。肿胀度结果以平均值±标准差
Figure GDA0002089027960000042
来表示按照以下公式统计小鼠耳肿胀模型中的肿胀抑制率。组间比较用t检验，P<0.05为具有统计学意义，肿胀抑制率达50％以上时，认为其具有抗炎效果。
3.实验结果
3.1抗抑郁活性
化合物BTZ-one小鼠强迫游泳实验结果见表2。与空白组相比，化合物BTZ-one显著抑制小鼠强迫游泳的不动时间，显示一定的抗抑郁活性。其抑制率与阳性对照药氟西汀很相近。
表2 BTZ-one小鼠强迫游泳实验数据
Figure GDA0002089027960000051
附注：与空白组比较**P<0.01,***P<0.001。
3.1抗炎和镇痛活性
化合物BTZ-one抗炎和镇痛活性实验结果见表3和表4。实验结果显示，化合物BTZ-one明显抑制小鼠扭动时间，显示一定抗炎活性。同时，也显示明显的镇痛活性，其镇痛率与阳性对照药布洛芬相似。
表3 BTZ-one抗炎实验数据
Figure GDA0002089027960000052
表4 BTZ-one镇痛实验数据
Figure GDA0002089027960000053
附注：与空白组比较**P<0.001，***P<0.001。
4.结论
化合物BTZ-one明显抑制小鼠的不动时间，显示很好的抗抑郁活性。同时，抗炎活性和镇痛活性实验显示，化合物BTZ-one抗抑郁活性与体内炎症和疼痛有关。
所属领域内的普通技术人员应该能够理解的是，本发明的特点或目的之一在于：化合物BTZ-one能够抗炎、镇痛、抗抑郁。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (8)

1.一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one，其特征在于，结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，其特征在于，制备路线为：
Figure 900845DEST_PATH_IMAGE002
；
包括步骤：
(1)取4-溴苯酚和无水碳酸钾置于容器中，加入DMF，在油浴下剧烈搅拌30 min活化，获得第一溶液；
(2)向所述第一溶液中加入2-（2-溴乙氧基）苯并噻唑，在油浴下继续搅拌30 min反应，TLC监测反应直至反应结束，获得反应体系；
(3)向所述反应体系中加入NaOH溶液，用乙酸乙酯进行萃取，合并有机层，所述有机层依次经去离子水、10%稀盐酸、去离子水洗涤至中性，洗涤后的有机层用无水硫酸钠干燥，甲醇重结晶得到化合物BTZ-one。
3.根据权利要求2所述的一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述4-溴苯酚与无水碳酸钾的摩尔比为1：1。
4.根据权利要求2所述的一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，其特征在于：步骤(1)或(2)中所述油浴的温度为60℃。
5.根据权利要求2所述的一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述活化时间为1h。
6.根据权利要求2所述的一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述2-（2-溴乙氧基）苯并噻唑与4-溴苯酚的摩尔比为1：1。
7.根据权利要求2所述的一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述萃取次数为3次。
8.根据权利要求1所述的一种南极真菌次级代谢衍生物BTZ-one在制备治疗抑郁症药物中的应用。
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