CN103288821A - 巴马亭衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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CN103288821A CN2012100512528A CN201210051252A CN103288821A CN 103288821 A CN103288821 A CN 103288821A CN 2012100512528 A CN2012100512528 A CN 2012100512528A CN 201210051252 A CN201210051252 A CN 201210051252A CN 103288821 A CN103288821 A CN 103288821A
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吕子明
王洪涛
梁俊青
赵韶华
李向军
田书彦
吴以岭
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Abstract

本发明公开一种式(Ⅰ)所示巴马亭衍生物及其制备方法，以及该化合物在制备治疗降血脂和降血糖药物中的应用。

Description

巴马亭衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种新的巴马亭衍生物及其制备方法与应用。  
背景技术
巴马亭(Palmatine)，又称黄藤素、掌叶防己碱、棕榈碱、是从黄藤、黄连等药材中提取分离的一种天然抗菌活性物质，临床上主要用于用于妇科炎症、菌痢、肠炎、呼吸道感染、泌尿道感染、外科感染、眼结膜炎等[国家药典委员会，中华人民共和国药典[M]，中国医药科技出版社，2010(一部)：1070-1071]。近年来的药理研究发现，巴马亭也具有降血糖[杨广德，贺浪冲，李西玲，等；中药成分盐酸巴马亭在治疗Ⅱ型糖尿病疾病中的用途，中国：200410026226.5[P]，2005-02-23]，抗心律失常[陈超，方达超。盐酸巴马亭抗实验性心律失常作用[J]。中国药理学通报，1992，8(5):108]，提高免疫功能[朱作金，柯美珍，李逢春，等。黄藤素对大鼠免疫功能的影响[J]。广西医科大学学报，1995，12(4)：518-519]，抗肾上腺素、抗去甲肾上腺素以及抗胆碱酯酶[陈牧群，齐振友。巴马亭和延胡索乙素的某些药理比较[J]。药学学报，1965,12(3)：185-192]，α肾上腺素受体阻断作用[程斌，姚伟星，方达超等。巴马亭的α肾上腺素受体阻断作用，中国药理学杂志和毒理学杂志[J]，1987，1(5)：333-338]，等多种药理活性。对于本发明中提到的巴马亭修饰衍生物降血脂、降血糖方面的研究，未见文献报道。 
发明内容
本发明目的是提供一种新的巴马亭衍生物及其制备方法与应用。 
本发明提供的巴马亭衍生物的结构通式为式(Ⅰ)： 
Figure 281674DEST_PATH_IMAGE001
(Ⅰ)
其中X-为F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、NO3 -、PO4 3-、柠檬酸根、醋酸根、乳酸根、草酸根、酒石酸根、水杨酸根、苯甲酸根、琥珀酸根、马来酸根、苹果酸根、氨基磺酸根、苯丙酸根、葡萄糖醛酸根、抗坏血酸根、烟酸根、异烟酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或氨基酸根；R1为H，或者C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被F、Cl、Br、I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3、CH3O取代的苄基。
作为优选的技术方案，本发明所述具有式(Ⅰ)结构通式的巴马亭衍生物，其中X-优选为F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、NO3 -、PO4 3-、柠檬酸根、醋酸根、乳酸根、草酸根、酒石酸根、水杨酸根、苯甲酸根、琥珀酸根、马来酸根、苹果酸根、氨基磺酸根、苯丙酸根、葡萄糖醛酸根、抗坏血酸根、烟酸根、异烟酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或氨基酸根， R1优选为H。 
其中X-更优选为Cl- ，R1更优选为H。 
作为另一种优选的技术方案，本发明所述具有式(Ⅰ)结构通式的巴马亭衍生物，其中X-优选为F-、Cl-、Br-或I-； R1为C1-C20的直链或支链烷烃、环烷烃、烯烃或炔烃。 
其中X-更优选为Cl-，R1更优选为环戊基。 
作为另一种优选的技术方案，本发明所述具有式(Ⅰ)结构通式的巴马亭衍生物，其中X-优选为F-、Cl-、Br-或I-；R1优选为被F、Cl、Br或I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基。 
其中X-更优选为Br-；R1更优选为2-溴乙烷基。 
作为另一种优选的技术方案，本发明所述具有式(Ⅰ)结构通式的巴马亭衍生物，其中X-优选为F-、Cl-、Br-或I-；R1优选为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3或CH3O取代的苄基。 
其中X-更优选为I-；R1更优选为4-硝基苄基。 
本发明还提供了所述式(Ⅰ)巴马亭衍生物的制备方法，R1为H则该方法包括如下步骤： 
Figure 532264DEST_PATH_IMAGE002
(a)将盐酸巴马亭制成巴马亭红碱内盐；
(b) 将巴马亭红碱内盐溶解于乙醇中，振摇下，加入碱溶液；
(c) 加入酸，回流后，重结晶。
作为另一种技术方案，本发明所述式(Ⅰ)巴马亭衍生物的制备方法，R1为C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被F、Cl、Br、I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3、CH3O取代的苄基，则该方法包括如下步骤： 
Figure 557989DEST_PATH_IMAGE003
(a) 将盐酸巴马亭制成巴马亭红碱内盐；
(b) 将巴马亭红碱内盐溶解于乙醇中，振摇下，加入卤代烃和催化剂，通过亲电反应生成化合物；
(c) 将所得产物悬于乙醇溶液中，加入酸，回流后，重结晶。
本发明还提供了具有式(Ⅰ)结构通式的巴马亭衍生物在制备治疗降血脂或者降血糖药物中的应用。 
本发明的巴马亭衍生物可与药学上可接受的辅料助剂相混合，制备各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂等等。所述药学上可接受的辅料助剂为稀释剂如乙醇、水等，填充剂如蔗糖、淀粉等，粘合剂如明胶、羧甲基纤维素钠等，矫味剂如阿巴斯甜等，乳化剂如吐温等。 
具体实施方式
本发明通过以下实施例和试验例进行进一步的说明，但本发明并不受限于此。 
实施例1：化合物1:(巴马亭红碱)的合成 
将100 g干燥的盐酸巴马亭置于真空干燥箱中，升温至190℃，在10-15 mmHg压力下反应15min，得暗红色粉末，溶解于乙醇中，振摇下，加入碱溶液； 加入酸，回流后，冷却，析晶，滤过，得粗品，粗品用氯仿/甲醇(V/V=9:1)硅胶柱色谱洗脱，得鲜红色固体粉末，重结晶，即得。
实施例2：化合物2:(9-环戊基巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)1.238 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入50 ml 1-溴代环戊烷， 50 ml乙腈，1.35 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应25 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化得到橙红色结晶(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物。
Figure 497126DEST_PATH_IMAGE004
。  
实施例3：化合物3:(9-异丁基巴马亭红碱)的合成
称取巴马亭红碱(原料)2.07 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入5 ml 2-溴代正丁烷， 50 ml乙腈，1.98 g Na2CO3，磁力搅拌，加热，回流反应30 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物。
。
实施例4：化合物4:(9-苄基巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)1.47 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入5 ml 氯化苄， 50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应50 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物。
。
实施例5：化合物5:(9-正丁基巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)3.42 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入5 ml的1-溴正丁烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应26 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物。
。
实施例6：化合物6:(9-正辛基巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)4.28 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入10 ml的1-溴正辛烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应25 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物，是新化合物。
。
实施例7：化合物7:(9-(4′-氯苄基)-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)1.05 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入5 ml 4-氯-苄基氯，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应46 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物，但不纯，继续分离纯化，经氢谱鉴定为纯的目标化合物。是新化合物。 
。
实施例8：化合物8:(9-乙基-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)5.7g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入15 ml的1-溴乙烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应19 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。待硅胶柱色谱分离纯化。经氢谱鉴定是新化合物。
。
实施例9：化合物9:(9-正己基-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)4.47 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入10 ml的1-溴正己烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应20 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物。是新化合物。 
。
实施例10：化合物10:(9-正癸基-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)4.47 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入10 ml的1-碘-正癸烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应20 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，未分纯，继续分离纯化，经氢谱鉴定为目标化合物。是新化合物。
。
实施例11：化合物11:(9-十八烷基-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)4.57 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入3.82 g的1-溴十八烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应19 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化即得(洗脱剂同展开剂)，经氢谱鉴定为目标化合物。是新化合物。 
Figure 755807DEST_PATH_IMAGE013
。
实施例12：化合物12:(9-(2’-溴乙烷基)-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)1.534g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入2 ml的1,2-二溴乙烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应19 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱(洗脱剂同展开剂)分离纯化即得，经氢谱鉴定为目标化合物。是新化合物。
。
实施例13：化合物13:(9-(9-(4′-硝基苄基)-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)1.93 g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入2.30 g的4-硝基-苄化氯，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应10 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经分离纯化(洗脱剂同展开剂)得到纯化合物，经氢谱鉴定，是目标产物。是新化合物。
。 
实施例14：化合物14:(9-(2’-溴丁烷基)-巴马亭红碱)的合成 
称取巴马亭红碱(原料)1.471g，置于500 ml圆底烧瓶中，先后加入15 ml的1,4-二溴丁烷，50 ml乙腈，磁力搅拌，加热，回流反应19 h，经TLC检测，有新产物生成[(GF254板，展开剂为乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)］，停止反应。经硅胶柱色谱分离纯化[乙酸乙酯：二氯甲烷：甲醇：氨水(3：9：2.5：0.5)为洗脱剂]，得到纯化合物，经氢谱鉴定，是目标产物。是新化合物。  
 
Figure 40530DEST_PATH_IMAGE016
。
表1 巴马亭衍生物的理化性质 
化合物 产率% 熔点/℃ 氢谱数据(500 MHz,DMSO-d 6) HR-ESI-MS[M-X]+(calc.)(found)
1 75 >210℃ 9.09(1H，s)，8.05(1H，s)，7.50(1H，s)，7.21(1H，d，J=8.0 Hz)，6.96(1H，s)，6.38(1H，d，J=8.0 Hz)， 4.49(2H，t，J=6.0 Hz)，3.88 (3H，s)，3.81(3H，s)，3.72(3H，s)，3.05(2H，t，J=6.0 Hz)，1.81-1.92(6H，m)，1.62(2H，m)。 C20H20NO4 (338.1392)( 338.1395)
2 81 >235℃ 9.58(1H，s)，9.01(1H，s)，8.20(1H，d，J=9.5 Hz)，7.98(1H，d，J=9.5 Hz)，7.70(1H，s)，7.09(1H，s)，5.31(1H，m)，4.97(2H，t，J=6.5 Hz)，4.05 (3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=6.5 Hz)，1.81-1.92(6H，m)，1.62(2H，m)。 C25H28NO4 +(406.2013)( 406.1998)
3 79 >232℃ 9.71(1H，s)，9.04(1H，s)，8.19(1H，d，J=9.0 Hz)，8.01(1H，d，J=9.0 Hz)，7.71(1H，s)，7.09(1H，s)，4.97(2H，t，J=6.0 Hz)，4.76(1H，m)，4.04(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=6.0 Hz)，1.82(1H，m)，1.72(1H，m)，1.32(3H，d，J=6.0 Hz)，1.0(3H，d，J=7.5 Hz)。 C24H28NO4 +(378.17053)( 378.17018)
4 67 >223℃ 9.73(1H，s)，9.01(1H，s)，8.22(1H，d,J=9.5 Hz)，8.03(1H，d,J=9.5 Hz)，7.70(1H，s)，7.58(2H，d,J=7.5 Hz)，7.40(2H，t，J=7.5 Hz)，7.34(1H，t，J=7.5 Hz)，7.09(1H，s)，5.35(2H，s)，4.93(2H，t，J=6.0 Hz)，4.09(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.20(2H，t，J=6.0 Hz)。 C27H26NO4 +(428.18618)( 428.19022)
5 73 >231℃ 9.73(1H，s)，9.00(1H，s)，8.20(1H，d，J=9.0 Hz)，8.00(1H，d，J=9.0 Hz)，7.70(1H，s)，7.09(1H，s)， 4.95(1H，t，J=6.0 Hz)，4.28(2H，t，J=6.5 Hz)，4.05(3H，s)，3.91(3H，s)，3.86(3H，s)，3.20(2H，t，J=6.0 Hz)，1.86(2H，m)，1.52(2H，m)，0.98(3H，d，J=7.5 Hz)。 C24H28NO4 +(394.20184)( 394.20328)
6 65 >230℃ 9.73(1H，s)，9.02(1H，s)，8.19(1H，d，J=9.0 Hz)，8.01(1H，d，J=9.0 Hz)，7.71(1H，s)，7.09(1H，s)， 4.95(2H，t，J=6.0 Hz)，4.28(2H，t，J=6.0 Hz)，4.04(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=7.0Hz)，1.87(2H，m)，1.46(2H，m)，1.24-1.36(8H，m)，0.86(3H，t，J=7.0Hz)。 C28H36NO4 +(450.26443)( 450.26520)
7 56 Mp >232℃ 9.77(1H，s)，9.02(1H，s)，8.22(1H，d，J=9.0Hz)，8.03(1H，d，J=9.0Hz)，7.70(1H，s)，7.62(2H，d，J=8.5Hz)， 7.47(2H，d，J=8.5Hz)，7.09(1H，s)，5.35(2H，s)，4.93(2H，t，J=6.0Hz)，4.08(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.21(2H，t，J=6.0 Hz)。 C27H25ClNO4 +(462.14721)( 462.14825)
8 84 >238℃ 9.80(1H，s)，9.02(1H，s)，8.20(1H，d，J=9.5Hz)，8.02(1H，d，J=9.5Hz)，7.71(1H，s)，7.09(1H，s)，4.96(2H，t，J=5.5 Hz)，4.36(2H，q，J=7.5 Hz)，4.05(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=5.5 Hz)，1.45 (3H，t，J=7.5 Hz)。 C22H24NO4 +(366.42971)( 366.43014)
9 67 >230℃ 9.74(1H，s)，9.03(1H，s)，8.19(1H，d，J=9.0Hz)，8.02(1H，d，J=9.0 Hz)，7.71(1H，s)，7.09(1H，s)，4.96(2H，t，J=6.0 Hz)，4.28(2H，t，J=6.5 Hz)，4.05(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=6.5 Hz)，1.87(2H，quint，J=7.5 Hz)，1.48(2H，m)，1.32(4H，m),0.89(3H，t，J=7.5 Hz)。 C26H32NO4 +(422.23313)( 422.23550)
10 72 >225℃ 9.74(1H，s)，9.01(1H，s)，8.19(1H，d，J=8.5 Hz)，8.00(1H，d，J=8.5 Hz)，7.70(1H，s)，7.09(1H，s)，4.95(2H，t，J=6.0 Hz)，4.27(2H，t，J=6.5 Hz)，4.10(3H，s)，3.99(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=6.0 Hz)，1.86(2H，m)，1.25-1.47(14H，m)，0.85(3H，t，J=7.5 Hz)。 C30H40NO4 +(478.29573)( 478.29648)
11 66 >224℃ 9.73(1H，s)，9.01(1H，s)，8.19(1H，d，J=9.0 Hz)，8.00(1H，d，J=9.0 Hz)，7.70(1H，s)，7.09(1H，s)，4.95(2H，t，J=6.0 Hz)，4.28(2H，t，J=6.5 Hz)，4.04(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.22(2H，t，J=6.0 Hz)，1.86(2H，quint，J=7.5 Hz)，1.47(2H，m)，1.22-1.35(28H，m)，0.85(3H，t，J=6.5 Hz)。 C38H56NO4 +(590.42093)( 590.41823)
12 72 >239℃ 9.84(1H，s)，9.05(1H，s)，8.21(1H，d，J=9.0 Hz)，8.01(1H，d，J=9.0 Hz)，7.71(1H，s)，7.10(1H，s)，4.94(2H，t，J=6.5 Hz)，4.61(2H，t，J=6.0 Hz)，4.07(3H，s)，3.97(3H，s)，3.23(2H，t，J=6.0 Hz)。 C21H19BrNO4 +(428.04975)( 428.05032)
13 62 >235℃ 9.84(1H，s)，9.03(1H，s)，8.29(2H，d，J=8.5 Hz)，8.23(1H，d，J=9.5 Hz)，8.05(1H，d，J=9.5 Hz)，7.89(2H，d，J=8.5 Hz)，7.71(1H，s)，7.10(1H，s)， 5.49(2H，s)，4.94(2H，t，J=5.5 Hz)，4.06(3H，s)，3.93(3H，s)，3.87(3H，s)，3.22(2H，t，J=5.5 Hz)。 C27H25N2O6 +(473.17126)( 473.17106)
14 74 >220℃ 9.76(1H，s)，9.02(1H，s)，8.21(1H，d，J=9.0 Hz)，8.02(1H，d，J=9.0 Hz)，7.70(1H，s)，7.09(1H，s)， 5.49(2H，s)，4.95(2H，t，J=6.5 Hz)，4.31(2H，t，J=6.5 Hz)，4.05(3H，s)，3.93(3H，s)，3.86(3H，s)，3.68 (2H，t，J=6.5 Hz)，3.22(2H，t，J=6.5 Hz) ，2.09 (2H，quint，J=6.5 Hz)，1.99 (2H，quint，J=6.5 Hz)。 C24H27BrNO4 +(472.11235)( 472.11350)
实施例15：巴马亭衍生物的降血脂效果
    选取化合物2、4、5、9、12进行降血脂效果的研究，通过饲喂高脂饮食建立家兔高脂血症模型，观察巴马亭系列衍生物的降血脂作用。具体方法为雄性普通级新西兰兔除正常组外，其余饲喂高脂饲料(2%胆固醇，7.5%蛋黄粉，5%猪油，85.5%基础饲料)14天，耳缘静脉取血检测血清TC、TG水平，选取已形成高脂血症模型的动物按TC水平随机分为17组，每组8只：模型对照组、辛伐他汀组(0.83mg/kg)、巴马亭系列衍生物低(5mg/kg)、中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量组，按5ml/kg连续灌胃给药4周。末次给药后动物禁食16h，检测血清TC、TG含量。结果见表2，从表2的结果来看，巴马亭系列衍生物具有降低高脂饮食诱导的高脂血症兔血脂的作用。
表2 巴马亭系列衍生物对高脂血症兔血脂的调节作用(n=8) 
组别 剂量mg/kg TGmmol/L TCmmol/L
模型对照 —— 6.24±1.05## 43.39±10.26##
空白对照 —— 0.94±0.12**## 1.63 ±0.17**##
辛伐他汀 0.83 3.17±0.93** 28.00±4.67**
化合物2低剂量 5 4.46±1.90* 33.18±7.26*
化合物2中剂量 10 3.82±1.46** 24.88±5.00**
化合物2高剂量 20 3.65±1.12** 25.04±7.23**
化合物4低剂量 5 4.55±1.95* 32.24±9.73*
化合物4中剂量 10 4.29±1.54* 28.54±5.89**
化合物4高剂量 20 4.21±2.21* 24.67±3.55**
化合物5低剂量 5 4.05±0.94** 26.39±6.18**
化合物5中剂量 10 3.18±1.80** 23.29±4.15**
化合物5高剂量 20 2.43±1.32** 22.95±4.88**
化合物9低剂量 5 4.34±1.90* 31.69±2.77*
化合物9中剂量 10 4.20±2.06* 28.60±4.22**
化合物9高剂量 20 4.08±1.63** 25.75±3.36**
化合物12低剂量 5 4.39±1.99* 30.15±6.79**
化合物12中剂量 10 3.87±1.62** 24.07±2.31**
化合物12高剂量 20 3.49±1.93** 23.46±4.11**
注：与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与辛伐他汀组比较#p<0.05，##p<0.01
实施例16：巴马亭衍生物的降血糖效果
    选取化合物2、4、5、9、12进行降血糖效果的研究，利用四氧嘧啶复制Ⅱ型糖尿病动物模型，观察巴马亭系列衍生物的降血糖作用。实验前大鼠禁食不禁水24h，除10只动物做空白对照外，其余各鼠静脉注射配制好的四氧嘧啶44mg/kg，72h后采用血糖仪尾尖取血测定血糖值，血糖在13.3mmol/L以上的纳入实验。将符合实验的大鼠按血糖值随机分为17组，每组10只：模型对照组、二甲双胍组(225mg/kg)、巴马亭系列衍生物低(5mg/kg)、中(10mg/kg)、高(20mg/kg)剂量组，连续灌胃给药4周。末次给药后动物禁食16h，检测血糖。结果见表3，从表,3的结果来看，巴马亭系列衍生物具有降低血糖的作用。
表3 巴马亭系列衍生物对Ⅱ型糖尿病大鼠血糖的调节作用(n=10) 
组别 剂量mg/kg 血糖mol/L
模型对照 —— 25.9±7.8##
空白对照 —— 6.1±0.3**##
二甲双胍 225 12.3±5.1**
化合物2低剂量 5 17.3±5.8*
化合物2中剂量 10 17.0±5.5**
化合物2高剂量 20 15.0±3.1**
化合物4低剂量 5 17.6±6.3*
化合物4中剂量 10 14.7±4.2**
化合物4高剂量 20 13.7±1.1**
化合物5低剂量 5 14.2±5.5**
化合物5中剂量 10 13.1±1.5**
化合物5高剂量 20 10.0±0.6**
化合物9低剂量 5 16.6±5.3*
化合物9中剂量 10 15.5±2.2**
化合物9高剂量 20 14.3±1.4**
化合物12低剂量 5 16.5±5.3**
化合物12中剂量 10 12.6±2.6**
化合物12高剂量 20 11.8±3.7**
注：与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01；与二甲双胍组比较#p<0.05，##p<0.01。

Claims (11)

1.式(Ⅰ) 所示的巴马亭衍生物:
Figure 839199DEST_PATH_IMAGE001
(Ⅰ)
其中X-为F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、NO3 -、PO4 3-、柠檬酸根、醋酸根、乳酸根、草酸根、酒石酸根、水杨酸根、苯甲酸根、琥珀酸根、马来酸根、苹果酸根、氨基磺酸根、苯丙酸根、葡萄糖醛酸根、抗坏血酸根、烟酸根、异烟酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根或氨基酸根；R1为H，或者C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被F、Cl、Br、I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基，或者为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3、CH3O取代基取代的苄基。
2.根据权利要求1所述的巴马亭衍生物，其中X-为F-、Cl-、Br-、I-、SO4 2-、HSO4 -、NO3 -、PO4 3-、柠檬酸根、醋酸根或乳酸根；R1为H。
3.根据权利要求1所述的巴马亭衍生物，其中X-为F-、Cl-、Br-或I-；R1为C1-C20的直链或支链烷烃、环烷烃、烯烃或炔烃。
4.根据权利要求3所述的巴马亭衍生物，其中X-为Cl-；R1为环戊基。
5.根据权利要求1所述的巴马亭衍生物，其中X-为F-、Cl-、Br-或I-；R1为被F、Cl、Br、I取代的C1-C20的直链或支链烷基、环烷基、烯基或炔基。
6.根据权利要求5所述的巴马亭衍生物，其中X-为Br-；R1为2-溴乙烷基。
7.根据权利要求1所述的巴马亭衍生物，其中X-为F-、Cl-、Br-或I-；R1为被H、F、Cl、Br、I、OH、NO2、NH2、CH3或CH3O取代的苄基。
8..根据权利要求7所述的巴马亭衍生物，其中X-为I-；R1为4-硝基苄基。
9.根据权利要求2所述的巴马亭衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
Figure 192558DEST_PATH_IMAGE002
(a) 将盐酸巴马亭制成巴马亭红碱内盐；
(b) 将巴马亭红碱内盐溶解于乙醇中，振摇下，加入碱溶液；
(c) 加入酸，回流后，重结晶。
10.根据权利要求3-8任一项所述的巴马亭衍生物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
Figure 909978DEST_PATH_IMAGE003
(a) 将盐酸巴马亭制成巴马亭红碱内盐；
(b) 将巴马亭红碱内盐溶解于乙醇中，振摇下，加入卤代烃和催化剂，通过亲电反应生成化合物；
(c) 将所得产物悬于乙醇溶液中，加入酸，回流后，重结晶。
11.根据权利要求1-8任一项所述的巴马亭衍生物在制备治疗降血脂或者降血糖药物中的应用。
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