CN108101902B - 高b环小檗碱和巴马亭衍生物的合成及作为降血糖的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类新的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物，结构式如式所示：
Description
技术领域
本发明属于化合物药物领域，具体涉及一类新型高B环小檗碱和巴马亭衍生物及其作为降血糖的用途。
背景技术
糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，通常是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。因此，糖尿病严重影响着病人的生活质量和生命健康。目前，临床上常用的降血糖药物可大致分为口服降糖药物和注射降糖药物。口服降糖药物包括促胰岛素分泌剂类、二甲双胍类、α-糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮衍生物、DDP-4酶抑制剂等，而注射降糖药物主要有胰岛素及类似药物、GLP-1受体激动剂等。临床也有一些降糖中药，但其分类比较复杂，最简单的是按照药物组成分为单方制剂和复方制剂。
近年来，国际上相继报道了苯酰胺、噻吩并吡啶酮、吡唑并嘧啶、苯并咪唑和小檗碱等口服降血糖化合物。小檗碱是黄连根茎中所含的一种生物碱，主要存在于小檗属与黄连属植物中。研究发现小檗碱通过促进胰岛β细胞修复和增生，使胰岛素释放增加，同时抑制糖原异生和促进糖酵解，产生降血糖的作用。小檗碱原料易得，体外活性好，因此其降血糖活性尤为引人注目。但小檗碱存在溶解性差，口服生物利用度低等不利因素，虽然研究者基于这些问题进行了一些研究，但未从根本上取得实质性进展，仍不尽如人意。本发明通过新合成的方法制备高B环小檗碱和巴马亭衍生物，以期获得物化性质更优、口服生物利用度和降血糖效果均较好的化合物，为开发新型降血糖药物提供候选化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物化合物，如式1所示的化合物。
本发明提供的式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：
其中R’为2、3-(亚甲基二氧基)、2、3-二甲氧基；R1为烷氧基、氢；R2为烷氧基、氢；R3为卤素、芳基、氢；阴离子X-为卤素阴离子、甲烷磺酸阴离子。
其中所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物结构式如下所示：
本发明还提供了一种合成所述的衍生物的方法，它包括如下工艺流程：(i)高B环小檗碱衍生物的制备方法：
(ii)高B环巴马亭碱衍生物的制备方法：
本发明还提供了所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物具对胰岛素抵抗的HepG2细胞的胰岛素增敏活性的用途。
本发明还提供了所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物在制备多种降血糖药物中的用途。
综上，利用根据本发明实施例的方法，可以有效地合成新型高B环小檗碱及巴马亭碱衍生物。根据发明实施例的方法，该合成路线所用的原料简单易得，反应条件也比较温和，适合工业化生产。所有本发明式I所示的新化合物，有对胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素增敏活性，具有降血糖活性，因此有很好的药用潜力，为临床用药提供了一种新的潜在选择。
药效试验证明本发明化合物对胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素增敏活性，具有降血糖活性，尤其是化合物Ber-5，24小时时增敏活性最佳，显著优于阳性对照盐酸小檗碱的增敏活性。本发明高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物药效明确，为临床提供了一种新的用药选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
一般方法：
合成关键中间体(Ber-1/2、Pal-1/2)的路线为：
合成关键中间体(Ber-1/2、Pal-1/2)的方法，包括以下步骤：
步骤1)在哌啶的催化下，将化合物1与丙二酸在吡啶中加热回流反应得到化合物2；
步骤2)在10％钯碳的催化下，将化合物2置于氢气环境下反应得到化合物3；
步骤3)在碘的催化下，将化合物3与硼氢化钠在四氢呋喃溶剂中反应得到化合物4；
步骤4)在三氟乙酸银的催化下，将化合物4与碘在氯仿溶剂中反应得到化合物5；
步骤5)在双三苯基膦二氯化钯的催化下，将化合物5与三甲基硅基乙炔在氯仿溶剂中反应偶联得到化合物6；
步骤6)在四丁基氟化氨的作用下，将化合物6在四氢呋喃溶剂中反应脱去三甲基硅基保护基得到化合物7；
步骤7)在双三苯基膦二氯化钯的催化下，将化合物7与具取代基的邻溴苯甲醛8在三乙胺溶剂中反应偶联得到化合物9；
步骤8)在硝酸银的催化下，将化合物9与乙酸铵在叔丁醇溶剂中反应环合得到化合物10；
步骤9)将化合物10与甲磺酰氯在二氯甲烷溶剂中反应环合得到化合物Ber-1/2或Pal-1/2。
实施例1、甲磺酸高B环小檗碱(Ber-1)的合成
如上合成路线所示：以3，4-(亚甲基二氧基)苯甲醛为初始原料均通过构建延长B环碳链、后构建C环D环异喹啉母环，最后经环合B环得到目标化合物甲磺酸高B环小檗碱(Ber-1)。
化合物2b的合成：
于250ml圆底烧瓶中，将化合物1b(12g，79.9mmol)、丙二酸(16.6g，159.9mmol)用7.2ml哌啶及140ml吡啶溶解，后将反应液移至油浴115℃加热回流约2小时。反应过程用TLC监测至化合物1b反应完全。反应液冷却至室温后，于冰浴下将反应液缓慢倾入200ml盐酸溶液(2mol/L)中，有大量淡黄白色固体析出。经抽滤得到淡黄色固体滤饼，后将淡黄色固体滤饼用400ml水分散洗涤，再经抽滤得到淡黄白色固体滤饼，并重复以上操作至滤饼pH值为中性。后收集淡黄白色固体滤饼至红外灯下干燥至恒重，得到淡黄白色固体2b(m.p.>200℃)，不经进一步纯化直接下一步反应，粗品收率77.2％。
化合物3b的合成：
将10％Pd/C(1.2g,10mol％)置于250ml圆底烧瓶中，氢气球置换气体三次。后将热乙醇溶解的化合物2b(12.0g,62.4mmol)加入至上述反应瓶中，置于室温搅拌反应16小时。反应过程用TLC监测至化合物2b反应完全。反应液经硅藻土过滤后，将滤液减压旋干除去乙醇溶剂，得到类白色固体3b(m.p.＝82-84℃)，不经进一步纯化直接下一步反应，粗品收率74.3％。
化合物4b的合成：
将化合物3b(13.1g,67.6mmol)溶于80ml四氢呋喃中，置于0℃低温浴槽中预冷。将硼氢化钠(7.58g,202mmol)分批加入到上述反应液中，后将碘(17.0g，67.6mmol)的四氢呋喃溶液(180ml)，缓慢滴加至上述反应液中。待碘消耗完全及没有气体溢出，将反应液转移至60℃油浴加热4小时。反应过程用TLC监测至化合物3b反应完全。将26ml甲醇于0℃下，缓慢加入至反应液中淬灭反应。后将反应液倾入至200ml水中，用二氯甲烷(80ml)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水反洗有机相一次，收集有机相经无水硫酸钠干燥后旋干，得到黄色油状物4b，不经进一步纯化直接下一步反应。
化合物4b黄色油状物，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.72(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.63(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),5.90(s,2H),3.63(t,J＝6.4Hz,2H),2.61(t,J＝7.6Hz,2H),2.51(s,1H),1.88–1.78(m,2H)。
化合物5b的合成：
将化合物4b(12.3g,68.6mmol)、碘(21.1g,82.3mmol)、三氟乙酸银(20g,89.2mmol)依次加入至500ml圆底烧瓶中，用200ml氯仿溶解于-5℃低温浴槽中，后移至室温搅拌30min。反应过程用TLC监测至化合物4b反应完全。后减压旋去氯仿，粗品经快速硅胶柱纯化(PE/acetone＝12/1)，得到化合物5b亮黄色固体，两步收率84.2％。
化合物5b亮黄色固体，m.p.＝28-30℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.22(s,1H),6.76(s,1H),5.94(s,2H),3.70(t,J＝6.4Hz,2H),2.77–2.70(m,2H),1.93(s,1H),1.86–1.77(m,2H)。
化合物6b的合成：
依次将化合物5b(4.24g,13.9mmol)、三甲基硅基乙炔(2.95ml，20.9mmol)、双三苯基膦二氯化钯(155.5mg，0.22mmol)、碘化亚铜(29mg，0.15mmol)置于100ml双颈瓶中，用35ml三乙胺溶解后移至50℃反应5小时。反应过程用TLC监测至化合物5b反应完全。后减压旋去溶剂，将粗品用乙酸乙酯复溶后加入水洗，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。后有机相经无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品经快速硅胶柱纯化(PE/EA＝5/1),得化合物6b黄色油状物，收率：74.2％。
化合物6b黄色油状物，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.87(s,1H),6.66(s,1H),5.93(s,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(s,1H),1.89–1.80(m,2H),0.24(s,9H)。
化合物7b的合成：
将化合物6b(2.23g,13.9mmol)与四丁基氟化氨(222mg，0.85mmol)溶于20ml四氢呋喃中，于室温下搅拌30分钟。反应过程用TLC监测至化合物6b反应完全。减压旋去反应溶剂，后残留物经乙酸乙酯复溶，用1M稀盐酸洗有机相，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。后有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得到化合物7b粗品，黄色油状物，不经进一步纯化直接下一步反应，粗品收率98.3％。
化合物9b的合成：
将化合物7b(1.36g，5.6mmol)、6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醛8(1.47g，7.2mmol)、双三苯基膦二氯化钯(98.3mg，0.14mmol)与碘化亚铜(13.3mg，0.07mmol)置于50ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用25ml三乙胺溶解，置于70℃反应三小时。反应过程用TLC监测至化合物7b反应完全。减压旋去反应溶剂，残留物用50ml乙酸乙酯溶解后加入25ml水洗。水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得粗品经快速硅胶柱纯化(PE/EA＝3/1)，得到化合物9b黄色油状物，收率：70.3％。
化合物9b黄色油状物，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.53(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.71(s,1H),5.94(s,2H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),2.98(t,J＝7.6Hz,2H),2.63(br s,1H),1.97–1.88(m,2H)。
化合物10b的合成：
将化合物9b(1.4g，3.7mmol)、硝酸银(63.0mg，0.37mmol)、乙酸铵(429.0mg，5.6mmol)置于100ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用36ml叔丁醇溶解，后移至室温搅拌4小时。反应过程用TLC监测至化合物9b反应完全。将碳酸氢钠(1.17g，13.9mmol)加入至反应液中，于室温搅拌4小时淬灭反应。后经硅藻土过滤，滤去固体不溶物，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，收集滤液。后滤液经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋除溶剂得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(PE/EA＝1/1)得到化合物10b黄色固体，收率：78.5％。
化合物10b黄色固体，m.p.＝45-46℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.61(s,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.83(s,1H),6.01(s,2H),4.11(s,3H),4.04(s,3H),3.65–3.57(m,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.00–1.92(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.98,148.67,146.98,145.63,145.26,142.72,134.31,133.47,131.57,123.14,121.97,120.89,119.49,110.14,109.55,101.01,61.34,60.28,56.92,34.27,28.96。
化合物Ber-1的合成：
于0℃低温浴槽中，将甲磺酰氯(322μl，4.2mmol)加入至10b(796mg，2.1mmol)与三乙胺(865μl，6.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。待无明显放热后，将反应液转移至50℃加热反应1小时。反应过程用TLC监测至化合物10b反应完全。后用20ml二氯甲烷稀释反应液，用饱和氯化钠洗涤有机层，后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋去溶剂，得粗品。粗品后经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到化合物Ber-1黄色固体，收率87.3％。
化合物Ber-1黄色固体，m.p.＝106-108℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(s,1H),6.16(s,2H),5.05(br s,1H),4.22(br s,1H),4.12(s,3H),4.08(s,3H),2.74(br s,1H),2.64(br s,1H),2.42(br s,1H),2.30(br s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.71,149.49,146.71,145.92,143.79,143.25,133.17,132.39,126.64,125.60,124.58,123.70,122.37,109.99,109.49,101.96,61.99,57.16,31.27,27.91。
实施例2、盐酸高B环小檗碱(Ber-2)的合成
如上合成路线所示：以甲烷磺酸高B环小檗碱(Ber-1)为起始原料经碱化及盐酸化得到盐酸高B环小檗碱(Ber-2)。
化合物12b的合成：
于室温用甲醇/水混合溶剂6ml(V/V＝5/1)将Ber-1溶解，后向其中缓慢加入氧化钙固体，调节反应体系pH至9-10。将反应液移至60℃油浴加热反应3小时，后将反应液倾入10ml水中，用二氯甲烷提取水层4次，合并二氯甲烷层，经饱和食盐水洗后，经无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得粗品12b，未经进一步纯化直接下一步反应。
化合物Ber-2的合成：
将粗品化合物12b溶于5ml二氯甲烷中，后向其中缓慢加入滴入氯化氢的乙酸乙酯溶液，于室温搅拌反应1小时，后经过滤反应液，得到滤饼即化合物Ber-2，黄色固体，收率35.7％。
化合物Ber-2黄色固体，m.p.＝116-118℃，1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ9.95(s,1H),8.38(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(s,1H),6.10(s,2H),4.98–4.93(m,1H),4.41(br s,1H),4.23(s,3H),4.13(s,3H),2.80(br s,2H),2.43(br s,2H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ150.94,150.45,147.61,145.32,144.52,144.09,133.12,126.59,125.41,124.56,123.10,122.84,109.50,109.10,102.11,61.20,57.58,56.27,31.59,28.15。
实施例3、Ber-3的合成
如上合成路线所示：以化合物7b为起始原料分别经Sonogashira反应与2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(化合物8’)偶联，再经异喹啉环的环合及高B环的关环，得到化合物Ber-3。
化合物9b’的合成：
与实施例1中化合物9b的合成相似。
将化合物7b、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛8’、双三苯基膦二氯化钯与碘化亚铜置于50ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用三乙胺溶解，置于70℃反应三小时。反应过程用TLC监测至化合物7b反应完全。减压旋去反应溶剂，残留物用乙酸乙酯复溶后加入水洗。水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得粗品经快速硅胶柱纯化，得到化合物9b’亮黄色固体，收率：68.6％。
化合物9b’亮黄色固体，m.p.＝164-166℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),7.31(s,1H),7.24(s,1H),7.14(s,1H),6.91(s,1H),6.05(s,2H),4.58(t,J＝5.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(s,3H),3.46(q,J＝5.6Hz,2H),2.84–2.76(m,2H),1.78–1.68(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.71,153.65,149.36,148.34,145.41,140.05,128.99,120.87,114.73,113.65,111.17,109.46,108.12,101.52,93.65,87.30,60.27,56.15,55.67,34.12,30.86。
化合物10b’的合成：
与实施例1中化合物10b的合成相似。
将化合物9b’、硝酸银、乙酸铵置于100ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用叔丁醇溶解，后移至室温搅拌4小时。反应过程用TLC监测至化合物9b’反应完全。将碳酸氢钠加入至反应液中，于室温搅拌4小时淬灭反应。后经硅藻土过滤，滤去固体不溶物，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，收集滤液。后滤液经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋除溶剂得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到化合物10b’黄色油状物，收率：74.1％。
化合物10b’黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),7.66(s,1H),7.49(s,1H),7.34(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),6.03(s,2H),3.92(s,6H),3.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.65(t,J＝7.6Hz,2H),1.91(s,1H),1.62–1.52(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.96,151.48,150.11,148.82,146.81,145.17,134.13,133.91,132.59,122.90,118.82,110.04,109.48,105.42,105.00,100.94,60.21,55.78,55.70,34.20,28.88。
化合物Ber-3的合成：
与实施例1中化合物Ber-1的合成相似。
于0℃低温浴槽中，将甲磺酰氯加入至10a’与三乙胺的二氯甲烷溶液中。待无明显放热后，将反应液转移至50℃加热反应1小时。反应过程用TLC监测至化合物10b’反应完全。后用二氯甲烷稀释反应液，用饱和氯化钠洗涤有机层，后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋去溶剂，得粗品。粗品后经快速硅胶柱纯化，得到化合物Ber-3黄色固体，收率85.3％。
化合物Ber-3黄色固体，m.p.＝136-138℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.55(s,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.08(s,1H),6.16(s,2H),5.05(br s,1H),4.22(br s,1H),4.12(s,3H),4.08(s,3H),2.74(br s,1H),2.64(br s,1H),2.42(br s,1H),2.30(br s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.71,149.49,146.71,145.92,143.79,143.25,133.17,132.39,126.64,125.60,124.58,123.70,122.37,109.99,109.49,101.96,61.99,57.16,31.27,27.91。
实施例4、Ber-4的合成
如上合成路线所示：以化合物Ber-1为起始原料分别经高温真空反应脱去10位甲基制得高B环小檗红碱13b，再经10位醚化得到化合物Ber-4。
化合物13b的合成：
将化合物Ber-1(268mg，0.58mmol)置于圆底烧瓶中，抽真空加热至180℃反应2小时，反应过程用TLC监测至化合物Ber-1反应完全。得到粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物13b暗红色固体，收率95.1％。
化合物13b暗红色固体，m.p.>220℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(s,1H),7.57(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),6.49(d,J＝8.0Hz,1H),6.10(s,2H),4.57(br s,1H),3.88(br s,1H),3.75(s,3H),2.69(br s,1H),2.40(br s,2H),2.04(br s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.42,148.58,146.46,145.94,139.65,132.24,131.57,126.11,122.47,122.44,121.60,121.55,120.63,109.27,102.42,101.59,55.89,53.96,30.20,28.40.化合物Ber-4的合成：
于室温下，将13b(191.2mg，0.57mmol)用10ml乙腈溶解。后将正溴丁烷(390mg，2.85mmol)加入其中，后移入85℃油浴回流反应3h。反应过程用TLC监测至化合物13b反应完全。后将反应液浓缩旋干，得粗品经中性氧化铝柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)得到化合物Ber-4黄色固体，收率23.2％。
化合物Ber-4黄色固体，m.p.＝182-183℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.56(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),8.09(d,J＝9.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),6.16(s,2H),5.10(br s,1H),4.31(br s,2H),4.22(br s,1H),4.07(s,3H),2.74(br s,1H),2.63(br s,1H),2.42(br s,1H),2.27(br s,1H),1.97–1.83(m,2H),1.56–1.46(m,2H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ152.36,151.79,148.96,146.50,145.39,145.16,134.53,134.50,127.80,126.87,125.95,124.50,124.34,110.92,110.46,103.49,75.60,59.05,57.60,33.29,33.01,29.55,20.17,14.26.
实施例5、Ber-5的合成
如上合成路线所示：以化合物Ber-1为起始原料分别经高温真空反应脱去10位甲基制得高B环小檗红碱13b，再经10位醚化得到化合物Ber-5。
化合物13b的合成：
参考实施例4中的操作过程。
化合物Ber-5的合成：
于室温下，将13b(191.2mg，0.57mmol)用10ml乙腈溶解。后将1，2-二溴乙烷(535.4mg，2.85mmol)加入其中，后移入85℃油浴回流反应3h。反应过程用TLC监测至化合物13b反应完全。后将反应液浓缩旋干，得粗品经中性氧化铝柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)得到化合物Ber-5黄色固体，收率21.5％。
化合物Ber-5黄色固体，m.p.＝130-131℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),8.55(s,1H),8.26(d,J＝9.2Hz,1H),8.11(d,J＝9.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.09(s,1H),6.16(s,2H),5.01(br s,1H),4.67–4.50(m,2H),4.26(br s,1H),4.13(t,J＝5.2Hz,2H),4.08(s,3H),2.75(br s,1H),2.62(br s,1H),2.42(br s,1H),2.29(br s,1H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ152.16,151.91,149.04,146.60,145.57,144.02,134.55,134.49,127.68,126.89,125.89,124.96,124.33,110.90,110.51,103.53,75.24,59.24,57.64,44.53,33.04,29.51.
实施例6、Ber-6的合成
如上合成路线所示：以化合物Ber-1为起始原料分别经高温真空反应脱去10位甲基制得高B环小檗红碱13b，再经10位醚化得到化合物Ber-6。
化合物13b的合成：
参考实施例4中的操作过程。
化合物Ber-6的合成：
于室温下，将13b(191.2mg，0.57mmol)用10ml乙腈溶解。后将氯化苄(360.8mg，2.85mmol)加入其中，后移入85℃油浴回流反应3h。反应过程用TLC监测至化合物13b反应完全。后将反应液浓缩旋干，得粗品经中性氧化铝柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)得到化合物Ber-6黄色固体，收率18.7％。
化合物Ber-6黄色固体，m.p.＝60-72℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.51(s,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.41–7.32(m,3H),7.30(s,1H),7.08(s,1H),6.16(s,2H),5.38(d,J＝4.8Hz,2H),5.00(br s,1H),4.21(br s,1H),4.11(s,3H),2.75(br s,1H),2.57(br s,1H),2.28(br s,2H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ153.00,151.88,149.03,146.44,145.27,143.82,137.67,134.35,134.28,130.50,129.89,129.62,127.59,126.77,125.80,125.12,124.94,110.79,110.48,103.52,76.95,58.92,57.59,33.01,29.43.
实施例7、Ber-7的合成
如上合成路线所示：
化合物Ber-7的合成：
将溴素(538.6mg，3.37mmol)于室温逐渐滴加至化合物Ber-1(298.5mg，0.67mmol)的乙酸溶液中，后将反应液移至120℃加热回流8小时。反应过程用TLC监测至化合物Ber-1反应完全。待反应液温度降至室温，经抽滤得到滤饼，滤饼依次用10％硫代硫酸钠溶液及水洗滤饼，后移至红外灯下干燥，得到化合物Ber-7黄色固体，收率58.6％。
化合物Ber-7黄色固体，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.58(s,1H),8.23(s,1H),7.43(s,1H),7.10(s,1H),6.17(s,2H),5.08(br s,1H),4.24(br s,1H),4.15–4.11(m,6H),2.76(br s,1H),2.62(br s,1H),2.46–2.35(m,1H),2.30(br s,1H).
实施例8、Ber-8的合成
如上合成路线所示：
化合物Ber-8的合成：将化合物Ber-7(200mg，0.39mmol)、苯硼酸(61.8mg，0.51mmol)、四三苯基膦钯(23mg，0.02mmol)及碳酸钠(84mg，0.79mmol)用20ml甲苯/乙醇/水(V/V/V＝3/1/1)混合溶剂溶解，氩气置换气体三次，后移至100℃回流反应14小时。反应过程用TLC监测至化合物Ber-7反应完全。后反应液经过滤，用乙酸乙酯洗涤不溶物，将滤液收集用饱和食盐水洗涤滤液一次，收集有机相。有机相后经无水硫酸钠干燥、过滤减压旋除溶剂，得粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝20/1)得到化合物Ber-8黄色固体，收率20.2％。
化合物Ber-8黄色固体，m.p.＝77-78℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.13(s,1H),7.97(s,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),6.12(d,J＝15.6Hz,1H),5.12(br s,1H),4.23(br s,1H),4.17(s,3H),4.15(s,3H),2.72(br s,1H),2.64(br s,1H),2.43(br s,1H),2.27(brs,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.31,149.56,146.79,143.37,136.55,135.68,133.29,130.21,130.16,129.73,129.08,128.63,126.70,124.57,122.76,109.77,109.47,101.93,62.10,57.25,57.10,31.24,27.81.
实施例9、Ber-9的合成
如上合成路线所示：以化合物Ber-1为起始原料分别经硼氢化钠还原将C环还原为饱和环，再经与溴化苄反应形成季铵盐Ber-9。
化合物14b的合成：
将化合物Ber-1(218.2mg，0.49mmol)、碳酸钾(62mg，0.49mmol)溶于10ml甲醇中。后置于0℃低温浴槽中预冷，向其中缓慢加入硼氢化钠(74.1mg，1.96mmol)，待反应液稳定后将反应液置于65℃加热回流反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物Ber-1反应完全。后将反应液浓缩，用水及二氯甲烷萃取分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，后用饱和食盐水反洗有机相一次。后有机相经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，得化合物14b粗品，淡黄色油状物，不经进一步纯化直接下一步反应。
化合物Ber-9的合成：
于室温下，将苄溴(484mg，2.83mmol)加入至14b粗品(200mg)的乙腈(10ml)溶液中。后将反应液移至50℃油浴加热反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物14b反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)得到化合物Ber-9亮黄色固体，收率84％。
化合物Ber-9亮黄色固体，m.p.＝180-182℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(dd,J＝7.2,2.0Hz,2H),7.58–7.51(m,3H),7.20(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.06–6.99(m,2H),6.08(s,2H),5.52(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),5.37(d,J＝15.2Hz,1H),4.91(d,J＝13.2Hz,1H),4.61(d,J＝13.2Hz,1H),3.95–3.84(m,2H),3.79(s,3H),3.67(d,J＝13.2Hz,1H),3.60(s,3H),3.44(d,J＝15.2Hz,1H),3.28–3.17(m,2H),2.86(dd,J＝15.2,4.8Hz,1H),2.67–2.53(m,1H),2.04(d,J＝15.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.66,148.01,145.87,144.85,135.35,132.83,130.37,128.95,127.73,125.06,124.10,123.02,120.43,113.39,111.94,111.83,101.67,73.32,61.34,59.99,59.38,55.98,54.81,32.30,28.70,22.61.
实施例10、Ber-10的合成
如上合成路线所示：以化合物Ber-3为起始原料分别经硼氢化钠还原将C环还原为饱和环，再经与溴化苄反应形成季铵盐Ber-10。
化合物14b’的合成：
将化合物Ber-3(218.2mg，0.49mmol)、碳酸钾(62mg，0.49mmol)溶于10ml甲醇中。后置于0℃低温浴槽中预冷，向其中缓慢加入硼氢化钠(74.1mg，1.96mmol)，待反应液稳定后将反应液置于65℃加热回流反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物Ber-3反应完全。后将反应液浓缩，用水及二氯甲烷萃取分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，后用饱和食盐水反洗有机相一次。后有机相经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，得化合物14b’粗品，淡黄色油状物，不经进一步纯化直接下一步反应。
化合物Ber-10的合成：
于室温下，将苄溴(484mg，2.83mmol)加入至14b’粗品(218mg)的乙腈(10ml)溶液中。后将反应液移至50℃油浴加热反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物14b’反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)得到化合物Ber-10’亮黄色固体，收率79.8％。
化合物Ber-10亮黄色固体，m.p.＝168-169℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.59(m,2H),7.58–7.49(m,3H),7.19(s,1H),7.00(s,1H),6.86(s,1H),6.77(s,1H),6.08(s,2H),5.46(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),5.23(d,J＝15.2Hz,1H),4.76(d,J＝13.2Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,1H),3.84(d,J＝15.2Hz,2H),3.79(d,J＝4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.68(s,3H),3.41(d,J＝15.2Hz,1H),3.26–3.12(m,2H),2.86(dd,J＝15.2,4.8Hz,1H),2.65–2.53(m,1H),2.06(d,J＝15.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ153.75,153.14,151.04,140.47,138.04,135.41,134.18,132.80,130.41,127.44,123.33,117.15,116.98,116.34,115.44,106.83,68.46,66.47,60.76,60.71,59.51,37.60,34.56,27.78.
实施例11、甲磺酸高B环巴马亭碱(Pal-1)的合成
如上合成路线所示：甲磺酸高B环巴马汀碱(Pal-1)的合成步骤与实例1中甲磺酸高B环小檗碱(Ber-1)的操作步骤相似。以3，4-二甲氧基苯甲醛为初始原料均通过构建延长B环碳链、构建C环D环异喹啉母环，最后经环合B环得到目标化合物甲磺酸高B环巴马汀碱(Pal-1)。
化合物2a的合成：
与实施例1中化合物2b的操作步骤相似。
于250ml圆底烧瓶中，将化合物1a(90.3mmol)、丙二酸(180.6mmol)用9.0ml哌啶及150ml吡啶溶解，后将反应液移至油浴115℃加热回流约2小时。反应过程用TLC监测至化合物1a反应完全。反应液冷却至室温后，于冰浴下将反应液缓慢倾入200ml盐酸溶液(2mol/L)中，有大量淡粉色固体析出。经抽滤得到淡黄色固体滤饼，后将淡粉色固体滤饼用400ml水分散洗涤，再经抽滤得到淡粉白色固体滤饼，并重复以上操作至滤饼pH值为中性。后收集淡粉白色固体滤饼至红外灯下干燥至恒重，得到淡粉白色固体2a(m.p.＝181-183℃)，不经进一步纯化直接下一步反应，粗品收率75.5％。
化合物3a的合成：
与实施例1中化合物3b的操作步骤相似。
将10％Pd/C(1.5g,10mol％)置于250ml圆底烧瓶中，氢气球置换气体三次。后将热乙醇溶解的化合物2a(14.0g,67.2mmol)加入至上述反应瓶中，置于室温搅拌反应16小时。反应过程用TLC监测至化合物2a反应完全。反应液经硅藻土过滤后，将滤液减压旋干除去乙醇溶剂，得到类白色固体3a(m.p.＝95-97℃)，不经进一步纯化直接下一步反应，粗品收率78.7％。
化合物4a的合成：
与实施例1中化合物4b的操作步骤相似。
将化合物3a(11.0g,52.3mmol)溶于80ml四氢呋喃中，置于0℃低温浴槽中预冷。将硼氢化钠(5.9g,157.0mmol)分批加入到上述反应液中，后将碘(13.3g，52.3mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)，缓慢滴加至上述反应液中。待碘消耗完全及没有气体溢出，将反应液转移至60℃油浴加热10小时。反应过程用TLC监测至化合物3a反应完全。将30ml甲醇于0℃下，缓慢加入至反应液中淬灭反应。后将反应液倾入至200ml水中，用二氯甲烷(80ml)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水反洗有机相一次，收集有机相经无水硫酸钠干燥后旋干。粗品经快速硅胶柱纯化(PE/EA＝12/1)得到淡黄色油状物4a，收率88.6％。
化合物4a淡黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.0Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),4.44(t,J＝5.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),3.43–3.36(m,2H),2.56–2.49(m,2H),1.72–1.63(m,2H).
化合物5b的合成：
与实施例1中化合物5b的操作步骤相似。
将化合物4a(17.0g,86.6mmol)、碘(29.2g,113.9mmol)、三氟乙酸银(27.7g,123.5mmol)依次加入至500ml圆底烧瓶中，用200ml氯仿溶解于-5℃低温浴槽中，后移至室温搅拌30min。反应过程用TLC监测至化合物4a反应完全。后减压旋去氯仿，粗品经快速硅胶柱纯化(PE/acetone＝12/1)，得到化合物5a淡黄色固体，两步收率90.0％。
化合物5a淡黄色固体，m.p.＝106-108℃，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.23(s,1H),6.90(s,1H),4.51(t,J＝5.4Hz,1H),3.74(s,3H),3.72(s,3H),3.46–3.41(m,2H),2.63–2.59(m,2H),1.69–1.61(m,2H).
化合物6a的合成：
与实施例1中化合物6b的操作步骤相似。
依次将化合物5a(6.6g,20.5mmol)、三甲基硅基乙炔(4.0ml，30.7mmol)、双三苯基膦二氯化钯(230.2mg，0.33mmol)、碘化亚铜(42.9mg，0.226mmol)置于100ml双颈瓶中，用35ml三乙胺溶解后移至50℃反应5小时。反应过程用TLC监测至化合物5a反应完全。后减压旋去溶剂，将粗品用乙酸乙酯复溶后加入水洗，水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。后有机相经无水硫酸钠干燥，旋干，得粗品化合物6a暗棕色油状物，未经进一步直接下一步反应。
化合物7a的合成：
与实施例1中化合物7b的操作步骤相似。
将化合物6a(7.0g,21.7mmol)与四丁基氟化氨(567mg，2.2mmol)溶于150ml四氢呋喃中，于室温下搅拌30分钟。反应过程用TLC监测至化合物6a反应完全。减压旋去反应溶剂，后残留物经乙酸乙酯复溶，用1M稀盐酸洗有机相，水层再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相。后有机相经无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得粗品，粗品经快速硅胶柱纯化(PE/Acetone＝8/1)，得到化合物7a黄白色固体,收率88.7％。
化合物7a黄白色固体，m.p.＝80-82℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.49(br s,1H),4.16(s,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(t,J＝7.6Hz,2H),1.70(p,J＝7.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ149.86,146.99,138.46,115.54,112.88,112.78,82.94,82.64,60.81,56.05,55.93,34.20,30.57.
化合物9a的合成：
与实施例1中化合物9b的操作步骤相似。
将化合物7a(1.0g，4.5mmol)、6-溴-2，3-二甲氧基苯甲醛8(1.2g，4.9mmol)、双三苯基膦二氯化钯(80.0mg，0.12mmol)与碘化亚铜(10.4mg，0.054mmol)置于50ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用25ml三乙胺溶解，置于70℃反应三小时。反应过程用TLC监测至化合物7a反应完全。减压旋去反应溶剂，残留物用50ml乙酸乙酯溶解后加入25ml水洗。水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得粗品经快速硅胶柱纯化(PE/EA＝3/1)，得到化合物9a黄色油状物，收率：62.9％。
化合物9a黄色油状物，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.56(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),6.75(s,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.91-3.89(m,6H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.06–2.96(m,2H),2.28(br s,1H),2.02–1.92(m,,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ190.68,152.90,152.00,149.80,146.95,138.30,130.17,129.76,117.16,116.21,114.83,114.24,111.88,92.41,89.32,62.35,56.22,56.12,55.98,34.34,30.79.
化合物10a的合成：
与实施例1中化合物10b的操作步骤相似。
将化合物9a(1.4g，3.6mmol)、硝酸银(63.0mg，0.36mmol)、乙酸铵(410.0mg，5.3mmol)置于100ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用36ml叔丁醇溶解，后移至室温搅拌4小时。反应过程用TLC监测至化合物9a反应完全。将碳酸氢钠(1.17g，13.9mmol)加入至反应液中，于室温搅拌4小时淬灭反应。后经硅藻土过滤，滤去固体不溶物，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，收集滤液。后滤液经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋除溶剂得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化(PE/EA＝1/1)得到化合物10a淡黄色固体，收率：61.1％。
化合物10a淡黄色固体，m.p.＝109-110℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.83(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),4.50(t,J＝5.2Hz,1H),4.00(s,3H),3.98(s,3H),3.82(s,3H),3.77(s,3H),3.33–3.26(m,2H),2.75–2.66(m,2H),1.68–1.58(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.12,148.54,148.42,146.57,145.56,142.66,132.70,132.19,131.57,123.09,121.87,120.80,119.26,113.94,113.22,61.31,60.37,56.87,55.60,48.51,34.41,30.14.
化合物Pal-1的合成：
与实施例1中化合物Ber-1的操作步骤相似。
于0℃低温浴槽中，将甲磺酰氯(322μl，4.2mmol)加入至10a(796mg，2.1mmol)与三乙胺(865μl，6.3mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。待无明显放热后，将反应液转移至50℃加热反应1小时。反应过程用TLC监测至化合物10a反应完全。后用20ml二氯甲烷稀释反应液，用饱和氯化钠洗涤有机层，后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋去溶剂，得粗品。粗品后经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝30/1)得到化合物Pal-1黄色固体，收率85.2％。
化合物Pal-1黄色固体，m.p.＝168-170℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.63(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(s,1H),7.11(s,1H),5.05(br s,1H),4,25–4.17(br s,1H),4.12(d,J＝1.7Hz,3H),4.09(s,3H),3.87(s,6H),2.76(br s,1H),2.66(br s,1H),2.50(br s,1H),2.32(br s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.95,150.59,147.85,145.82,143.77,143.67,132.48,131.38,126.67,125.44,123.60,123.21,122.29,113.48,112.62,61.98,57.39,57.15,56.02,55.84,31.37,27.76.
实施例12、化合物Pal-2的合成
如上合成路线所示：以化合物7a为起始原料分别经Sonogashira反应与2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(化合物8’)偶联，再经异喹啉环的环合及高B环的关环，得到化合物Pal-2。
化合物9a’的合成：
与实施例11中化合物9a的操作步骤相似。
将化合物7a、2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛8’、双三苯基膦二氯化钯与碘化亚铜置于50ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用三乙胺溶解，置于70℃反应三小时。反应过程用TLC监测至化合物7a反应完全。减压旋去反应溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解后加入水洗。水层再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得粗品经快速硅胶柱纯化，得到化合物9a’淡黄色固体，收率：65.3％。
化合物9a’淡黄色固体，m.p.＝148-149℃，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.50(s,1H),7.40(s,1H),7.07(s,1H),7.01(s,1H),6.77(s,1H),3.99(s,3H),3.95(s,3H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.88(m,2H),1.97–1.92(m,2H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ190.73,153.83,150.01,149.57,147.07,138.07,129.80,122.18,114.54,114.29,113.44,112.03,108.36,94.25,87.23,62.18,56.42,56.21,56.14,56.01,34.11,31.00.
化合物10a’的合成：
与实施例11中化合物10a的操作步骤相似。
将化合物9a’、硝酸银、乙酸铵置于100ml双颈瓶中，氩气置换气体3次，用叔丁醇溶解，后移至室温搅拌4小时。反应过程用TLC监测至化合物9a’反应完全。将碳酸氢钠加入至反应液中，于室温搅拌4小时淬灭反应。后经硅藻土过滤，滤去固体不溶物，用少量乙酸乙酯洗涤不溶物，收集滤液。后滤液经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋除溶剂得粗品。粗品经快速硅胶柱纯化，得到化合物10a’黄色油状物，收率：59.5％。
化合物10a’黄色油状物，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.71(s,1H),7.50(s,1H),7.37(s,1H),6.97(s,1H),6.89(s,1H),4.55(t,J＝4.8Hz,1H),3.93(s,6H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),3.31–3.24(m,2H),2.77–2.64(m,2H),1.65–1.55(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ152.93,151.70,150.04,148.30,146.53,132.66,132.64,132.60,122.83,118.72,118.69,113.87,113.22,105.40,105.01,60.34,55.77,55.68,55.57,48.51,34.36,30.15.
化合物Pal-2的合成：
与实施例11中化合物Pal-1的操作步骤相似。
于0℃低温浴槽中，将甲磺酰氯加入至10a’与三乙胺的二氯甲烷溶液中。待无明显放热后，将反应液转移至50℃加热反应1小时。反应过程用TLC监测至化合物10a’反应完全。后用二氯甲烷稀释反应液，用饱和氯化钠洗涤有机层，后有机相经无水硫酸钠干燥，过滤减压旋去溶剂，得粗品。粗品后经快速硅胶柱纯化，得到化合物Pal-2淡黄色固体，收率83.4％。
化合物Pal-2淡黄色固体，m.p.＝122-123℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.41(s,1H),7.75(s,1H),7.74(s,1H),7.29(s,1H),7.11(s,1H),4.73(br s,1H),4.22(br s,1H),4.07(s,3H),4.02(s,3H),3.87(s,6H),2.77(br s,1H),2.60(br s,1H),2.50(br s,1H),2.33(br s,1H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ160.02,154.71,153.19,150.04,146.57,146.26,138.48,132.98,125.01,124.92,124.68,114.40,113.63,107.46,106.45,58.34,57.53,57.11,56.94,56.66,33.09,29.40.
实施例13、化合物Pal-3的合成
如上合成路线所示：以化合物Pal-1为起始原料分别经高温真空反应脱去10位甲基制得化合物13a，再经10位醚化得到化合物Pal-3。
化合物13a的合成：
将化合物Pal-1(268mg，0.58mmol)置于圆底烧瓶中，抽真空加热至180℃反应2小时，反应过程用TLC监测至化合物Pal-1反应完全。得到粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝10/1)得到化合物13a暗红色固体，收率90.6％。
化合物13a暗红色固体，m.p.>200℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),7.97(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.11–6.91(m,2H),4.74(br s,1H),4.15–4.00(m,1H),3.95–3.80(m,9H),2.73(br s,1H),2.60(br s,1H),2.39(br s,1H),2.17(br s,1H).化合物Pal-3的合成：
于室温下，将13a(200mg，0.57mmol)用10ml乙腈溶解。后将氯化苄(360.8mg，2.85mmol)加入其中，后移入85℃油浴回流反应3h。反应过程用TLC监测至化合物13a反应完全。后将反应液浓缩旋干，得粗品经中性氧化铝柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)得到化合物Pal-3黄色固体，收率20.7％。
化合物Pal-3黄色固体，m.p.＝78-79℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),8.63(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,2H),7.50–7.23(m,4H),7.10(s,1H),5.39(s,2H),5.06(br s,1H),4.35–4.20(m,1H),4.12(s,3H),3.87(s,6H),2.77(br s,1H),2.62(br s,1H),2.46–2.20(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ151.03,150.91,147.83,145.61,143.44,141.85,136.28,132.29,131.22,129.15,128.47,128.30,126.36,125.47,123.94,123.11,122.88,113.44,112.59,75.28,57.39,57.10,56.01,55.82,31.42,27.71.
实施例14、化合物Pal-4的合成
如上合成路线所示：以化合物Pal-1为始原料分别经高温真空反应脱去10位甲基制得化合物13a，再经10位醚化得到化合物Pal-4。
化合物13a的合成：
参考实施例13中的操作过程。
化合物Pal-4的合成：
于室温下，将13a(200mg，0.57mmol)用10ml乙腈溶解。后将4-硝基苄溴(489mg，2.85mmol)加入其中，后移入85℃油浴回流反应3h。反应过程用TLC监测至化合物13a反应完全。后将反应液浓缩旋干，得粗品经中性氧化铝柱纯化(DCM/MeOH＝100/1)得到化合物Pal-4黄色固体，收率18.2％。
化合物Pal-4黄色固体，m.p.＝185-186℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.65(s,1H),8.28(d,J＝8.4Hz,3H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(s,1H),7.11(s,1H),5.53(s,2H),5.06(br s,1H),4.20(br s,1H),4.09(s,3H),3.92–3.82(m,6H),2.77(s,1H),2.67(s,1H),2.46(s,1H),2.33(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.97,150.75,147.86,147.26,145.63,144.40,143.72,141.74,132.42,131.36,129.39,126.40,125.54,124.22,123.52,123.14,122.54,113.46,112.62,74.05,57.53,57.17,56.03,55.86,31.44,27.75.
实施例15、化合物Pal-5的合成
如上合成路线所示：以化合物Pal-1为起始原料分别经硼氢化钠还原将C环还原为饱和环，再经与溴化苄反应形成季铵盐Pal-5。
化合物14a的合成：
将化合物Pal-1(226mg，0.49mmol)、碳酸钾(62mg，0.49mmol)溶于10ml甲醇中。后置于0℃低温浴槽中预冷，向其中缓慢加入硼氢化钠(74.1mg，1.96mmol)，待反应液稳定后将反应液置于65℃加热回流反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物Pal-1反应完全。后将反应液浓缩，用水及二氯甲烷萃取分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，后用饱和食盐水反洗有机相一次。后有机相经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，得化合物14a粗品，淡黄色油状物，不经进一步纯化直接下一步反应。
化合物Pal-5的合成：
于室温下，将苄溴(484mg，2.83mmol)加入至14a粗品(221mg)的乙腈(10ml)溶液中。后将反应液移至50℃油浴加热反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物14a反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)得到化合物Pal-5白色固体，收率82.1％。
化合物Pal-5白色固体，m.p.＝152-154℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝6.8Hz,2H),7.58–7.45(m,3H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.07–6.94(m,2H),5.46(dd,J＝13.2,6.8Hz,1H),5.23(d,J＝15.2Hz,1H),4.88(d,J＝13.2Hz,1H),4.56(d,J＝13.2Hz,1H),3.94(d,J＝15.2Hz,2H),3.86–3.73(m,9H),3.71–3.64(m,1H),3.61(s,3H),3.49–3.41(m,1H),3.30–3.16(m,2H),2.94–2.82(m,1H),2.67–2.52(m,1H),2.06(d,J＝13.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ150.66,148.98,146.88,144.87,133.49,132.86,130.38,128.96,127.69,124.07,123.71,123.07,120.42,115.99,115.22,113.41,73.58,61.57,60.00,59.42,55.98,55.72,55.66,54.94,32.06,28.94,22.82.
实施例16、化合物Pal-6的合成
如上合成路线所示：以化合物Pal-2为起始原料分别经硼氢化钠还原将C环还原为饱和环，再经与溴化苄反应形成季铵盐Pal-6。
化合物14a’的合成：
将化合物Pal-2(226mg，0.49mmol)、碳酸钾(62mg，0.49mmol)溶于10ml甲醇中。后置于0℃低温浴槽中预冷，向其中缓慢加入硼氢化钠(74.1mg，1.96mmol)，待反应液稳定后将反应液置于65℃加热回流反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物Pal-2反应完全。后将反应液浓缩，用水及二氯甲烷萃取分液，水层用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，后用饱和食盐水反洗有机相一次。后有机相经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，得化合物14a’粗品，淡黄色油状物，不经进一步纯化直接下一步反应。
化合物Pal-6的合成：
于室温下，将苄溴(484mg，2.83mmol)加入至14a粗品(208mg)的乙腈(10ml)溶液中。后将反应液移至50℃油浴加热反应3小时。反应过程用TLC监测至化合物14a’反应完全，将反应液减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝50/1)得到化合物Pal-6白色固体，收率84.6％。
化合物Pal-6白色固体，m.p.＝219-221℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72–7.59(m,2H),7.56–7.48(m,3H),7.30(s,1H),7.00(s,1H),6.87(s,1H),6.78(s,1H),5.50(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),5.21(d,J＝14.8Hz,1H),4.84(d,J＝13.2Hz,1H),4.50(d,J＝13.2Hz,1H),3.87(d,J＝14.8Hz,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.73–3.71(m,1H),3.69(s,3H),3.46–3.39(m,1H),3.26–3.14(m,2H),2.96–2.84(m,1H),2.66–2.52(m,1H),2.09(d,J＝14.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ148.91,148.61,147.98,146.87,133.43,132.88,130.21,128.98,127.68,123.94,122.34,118.25,116.04,115.16,111.21,110.32,73.99,63.24,61.23,55.74,55.63,55.54,54.39,32.19,29.62,22.85。
实施例17、本发明化合物对体外具胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素增敏率的测定1.实验材料
诱导剂：胰岛素(sigma I5500)，用DMSO溶解配置成10-3M储备液，分装-20℃保存备用；
DMEM高糖无酚红培养基：Solarbio Cat.NO.90013-500。
2.实验方法
本发明采用高浓度胰岛素诱导HepG2细胞建立体外胰岛素抵抗模型，研究小檗碱衍生物对胰岛素抵抗模型细胞葡萄糖消耗的影响。具体操作如下：
将处于对数生长期的细胞消化后，用含10％FBS(Gibco)的DMEM(Hyclone)高糖培养基调整细胞浓度为105个/ml，接种到96孔板中，每孔100ul，于37℃、5％CO2细胞孵箱(Thermo)中培养24h。然后将培养基换成含胰岛素(sigma)浓度为1*10-7mol/L的DMEM高糖培养基培养24h以得到胰岛素抵抗细胞。建模成功后弃去培养基，用冷的PBS缓冲液清洗细胞2次，以终止胰岛素的作用。加入含药浓度为10μmol/L的DMEM高糖培养基，并设空白对照为未诱导的细胞加不含药的DMEM高糖培养基，以及阴性对照为诱导后的细胞加不含药的DMEM高糖培养基，每组设3复孔。药物作用24h和48h后分别用葡萄糖检测试剂盒(上海荣盛)于505nm波长下的酶标仪(BioPad)中测定上清液中的葡萄糖含量，并计算增敏率，再以小檗碱为阳性对照计算相对增敏率。
增敏率＝(1-(OD样品-OD空白)/(OD阴性-OD空白))*100
相对增敏率＝样品增敏率/阳性对照增敏率
3.实验结果
通过以上实验方法，测试了本发明中化合物针对具胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素增敏率，后与阳性对照盐酸小檗碱数据相除得到化合物的相对增敏率。具体见表1-2。
表1.高B环小檗碱衍生物对具胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素相对增敏率
表2.高B环巴马亭碱衍生物对具胰岛素抵抗HepG2细胞的胰岛素相对增敏率
上述表1、2实验结果证明：高B环小檗碱衍生物Ber-1、Ber-2、Ber-4、Ber-5、Ber-6、Ber-7、Ber-8与高B环巴马亭碱衍生物Pal-1对胰岛素抵抗的HepG2细胞具胰岛素增敏活性。其中化合物Ber-5在12小时及24小时时增敏活性是阳性对照盐酸小檗碱的1.78倍及3.64倍，显示出了较高的降血糖活性。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。
Claims (4)
1.一类高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物，其特征在于，结构式如式I所示：
其中R’为2、3-(亚甲基二氧基)、2、3-二甲氧基；R1为甲氧基、丁氧基、氢；R2为甲氧基、氢；R3为卤素、苯基、氢；阴离子X-为卤素阴离子、甲烷磺酸阴离子。
2.一类高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物，其特征在于，所述的衍生物结构式如下所示：
3.一种制备合成权利要求1-2任意一项所述的衍生物的方法，它包括如下工艺流程：
(i)高B环小檗碱衍生物的制备方法：
(ii)高B环巴马亭碱衍生物的制备方法：
4.权利要求1-2任意一项所述的高B环小檗碱和巴马亭碱衍生物在制备降血糖药物中的用途，其降血糖作用通过提高对胰岛素抵抗的HepG2细胞的胰岛素增敏活性而产生。
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2017
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