CN103421003A - 具有调脂降血糖作用的黄连碱衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有调脂降血糖作用的黄连碱衍生物，其生理上可接受的盐，溶剂化物及其制备方法，以及含有所述化合物的药物组合物，细胞葡萄糖消耗实验结果表明：该类化合物有促葡萄糖消耗的效果。动物实验结果显示该类化合物可明显降低高血脂模型金黄地鼠血清总胆固醇水平。该类化合物可用于预防和治疗代谢综合症。
Description
技术领域
本发明涉及黄连碱衍生物，这类化合物不仅具有良好的调脂作用，还具有降血糖作用。具体地说，这类化合物对治疗代谢综合征，特别是降血糖、降胆固醇具有潜在的用途，属医药卫生领域。
背景技术
代谢综合症（MS）是以中心性肥胖、糖尿病或糖调节受损、高血压、血脂异常以及胰岛素抵抗为共同病理生理基础，以多种代谢性疾病合并出现为临床特点的一组临床症候群。国内外许多研究表明，MS的发生与年龄、种族、遗传、膳食、行为因素有关。而且，MS作为一种慢性病，一般为终身性疾病，具有预后差，并伴有严重并发症及残疾发生等特点。目前，心血管疾病在各种死因谱中高居榜首，彻底阐明其发病机理并寻求相应的治疗措施，是当今世界医学界亟待攻克的一项重大课题。而MS的实质是多种心血管疾病危险因素的簇集。已有的研究显示，以糖尿病（特别是2型糖尿病）为突出临床特征的代谢综合征是心血管疾病的“原凶”。MS人群和非MS人群相比，心脑血管疾病(冠心病和脑卒中)患病风险增高3倍，心血管死亡风险增高2倍，总死亡风险升高1.5倍，糖尿病患病风险增高5倍。国外各大型制药公司也已经将心血管系统药物的开发进行了战略性“前移”，开发控制二型糖尿病及代谢综合征的药物正成为心血管系统疾病防治的第一战场。寻找代谢综合征与心血管疾病的“连结点”并开发斩断这些连结的“利器”，已被欧美医学界定论为心血管系统疾病“源头堵截”的根本措施。
目前针对代谢综合征临床治疗面临的无特异性或针对性多靶点药物，以及单药还是联合用药尚无定论。代谢综合征的治疗目标是预防糖尿病和心血管事件的发生。重点以代谢综合征个体患者具体的代谢异常成分和异常程度进行防治。但对已有的高血脂、高血压、高血糖等异常必须给予有效的药物治疗，并坚持长期维持。针对这样一个多因素症候群的药物治疗通常是对MS的某一独立症状进行的，这种方式虽然可以暂时缓解某一症状，但在全面控制疾病的发展上效果仍旧 不佳，最终需要针对几种临床症状的多药联合治疗。
从中草药黄连等植物中提取分离得到的一类异喹啉类生物碱——小檗碱，近十年来，已经有2000多篇国内外文献报道了小檗碱及其衍生物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、高血脂、炎症、细菌和病毒感染、脑缺血性损伤、精神疾病、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、骨质疏松等多方面的临床应用、药效机制以及该类化合物的构效关系等。研究表明，小檗碱的降血糖作用源自其促进胰岛素的释放和分泌、促进胰岛β细胞再生和功能恢复、增强胰岛素敏感性、改善胰岛抵抗以及抑制糖原异生和(或)促进糖酵解。小檗碱能够增加LDLR（低密脂蛋白受体）mRNA的稳定性来上调其表达，从而有效调节细胞对脂蛋白的摄取和代谢，维持细胞外LDL-C水平的稳定，还可以上调LDLR的表达，通过激活AMP激酶来抑制脂质的合成，最新研究还发现小檗碱降低脂肪细胞PPARγ2mRNA的表达和抑制PPARγ2蛋白质水平，从而抑制脂肪生成、脂肪细胞基因表达。故小檗碱具有良好的降血糖调脂作用。
然而，对黄连中的生物碱的研究大都集中在小檗碱上，这是因为其含量高、原料易得。而对黄连中的其他生物碱，例如黄连碱（coptisine）的研究较少，而令人惊喜的是，本发明的作者发现了具有调脂降血糖作用的黄连碱衍生物。
发明内容
本发明涉及通式（I）、（Ⅱ）的化合物，它们具有调脂降血糖作用。
其中，R1选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、丙烯基、苄基、卤取代的苄基、烷氧取代苄基、烷氧羰基取代的苄基、羧基取代的苄基；R2选自H，C1-C6直链或支链烷烃；n为1~5的整数；X选自F、Cl、Br、I；
优选通式（I）的化合物，其中R1选自C1-C6烷基；
还优选通式（I）的化合物，其中R1选自乙基；
还优选通式（I）的化合物，其中R1选自C1-C6卤代烷基。
更优选通式（I）的化合物，其中R1是溴乙基（-CH2CH2Br）；
优选通式（I）的化合物，其中R1是丙烯基；
优选通式（I）的化合物，其中R1选自苄基、卤取代的苄基、烷氧取代苄基、烷氧羰基取代的苄基、羧基取代的苄基；
更优选通式（I）的化合物，其中R1选自苄基；
还选通式（Ⅱ）的化合物，R2选自H；
更选通式（Ⅱ）的化合物，其中n=1；
本发明的通式（I）、(Ⅱ)结构的黄连碱衍生物或其生理上可接受的盐可通过如下的合成方法合成：
合成方法一：
其中，R1的定义同权利要求1；
以盐酸黄连碱为起始原料，经硼氢化钠还原得到四氢黄连碱，再与各种卤代代烃或取代溴苄反应得到N上取代的季铵盐；
合成方法二：
其中，R2的定义为C1-C6直链或支链烷烃，n为1~5的整数，X选自F、Cl、Br、I。
以盐酸黄连碱为起始原料，经硼氢化钠还原得到四氢黄连碱，再与溴代烷基酸酯反应，得通式（Ⅱ）的化合物。
将上述化合物在NaOH溶液中加热回流反应，原料消失后，用稀盐酸调节pH值至析出白色固体，既得羧基取代的通式（Ⅱ）化合物。
发明人发现本发明的化合物具有调脂降血糖作用。
本发明因此还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一目的是提供上述黄连碱衍生物或其生理上可接受的盐在制备用于预防和治疗代谢综合性的药物中的用途。
通式（I）、（Ⅱ）所示化合物中各种名词的定义如下：
这里和权利要求中所用的“C1-C12烷基”一词（除非文中另外说明）是指直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
这里和权利要求中所用的“C1-C12卤代烷基”一词（除非文中另外说明）是指直链或支链的被氟、氯、溴和碘其中任意一个或几个相同或不同的烷基，
以下实施例只在进一步解释本发明，而不应被认为是用来限制本发明的范围。
具体实施方式
以下实施例只在进一步解释本发明，而不应被认为是用来限制本发明的范围。
实施例1:溴化N-乙氧羰基四氢黄连碱的合成
2L三口瓶中依次加入盐酸黄连碱（355g，1mol），无水甲醇1L，然后升温至40℃，分批次缓慢加入硼氢化钠170g，搅拌回流反应10h。TLC监测反应完毕,过滤得浅黄色固体，乙酸乙酯重结晶得四氢黄连碱，白色固体210g，收率65％。
250mL反应瓶中依次加入上述所得四氢黄连碱（1.62g，5mmol），乙腈100ml，溴代乙酸乙酯（0.92g，5.5mmol），搅拌回流反应4h。TLC检测反应结束，减压整除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:CH3OH=50:1)，得目标化合物1.9g，白色固体，收率81%。熔点102-103℃。
ESI-MS m/z:396.1453(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ：6.77-7.10（m，4H）,6.04-6.13(m，4H），5.14（s，1H），4.91（m，1H），4.41（s，1H），4.16-4.26（m，3H），4.01-4.10（m，3H），3.76-3.88（m，2H），3.79,3.86（dd，1H），1.21（t，3H）。
实施例2:溴化N－间甲氧羰基苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为间甲氧羰基溴苄，得标题化合物，褐色固体2.4g，收率87.0％。熔点143-144℃。
ESI-MS m/z：472.1857(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ：8.020(d，1H)，7.672-7.785(m，2H)，7.598(d，1H)，7.033(s,1H)，6.986(d,2H),6.744(d,1H),6.016-6.111(m，4H)，5.132(s，2H)，4.914（q，1H），4.615（d，1H），4.362（d，1H），3.722-3.897（m，4H）,3.420-3.498(m,2H),3.209-3.340(m,3H)。
实施例3:溴化N-乙基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴乙烷，得到目标化合物白色固体1.6g，收率75%。熔点123-124℃。
ESI-MS m/z:352.1947(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.127(s，1H)，7.027(s，1H)，6.896(d，2H)，6.035-6.147(m,4H)，5.312(q，1H)，4.809(d,1H),4.616(d,1H),4.089(t,2H),3.748(s,2H),3.076(m,2H),3.008(s,2H),1.341(t,3H)。
实施例4:溴化N－溴乙烷四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴代溴乙烷，得到目标化合物白色固体1.7g，收率71%。熔点172-174℃。
ESI-MS m/z:430.0678(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:6.977(d,2H)，6.914(d,1H),6.771(d,1H),6.045-6.148(q,4H)，5.004(q,2H),4.812(d,1H),4.100(m,1H),3.769-3.991(m,4H), 3.390-3.453(m,2H),3.099-3.196(m,3H)。
实施例5:溴化N－正丙基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴代正丙烷，得标题化合物，黄色固体1.9g，收率70％。熔点201-202℃
ESI-MS m/z:366.4297(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.073(s,1H)，7.021(d,1H),6.875(d,2H),6.043-6.126(q,4H)，5.199(q,1H),4.803(d,1H),4.595(d,1H),4.071(t,2H),3.738(s,2H),3.076(m,2H),2.942(s,2H),1.167(m,2H),0.765(t,3H).
实施例6:溴化N－烯丙基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为3-溴丙烯-1，得目标化合物，黄色固体1.9g，收率85.6％。熔点162-165℃。
ESI-MS m/z:364.1686(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.045(s，1H)，6.909(s，1H)，6.887(s，1H)，6.776(s，1H),6.038-6.099(m,4H),5.637(d,1H),5.452(s,1H)，5.397(s,1H)，4.595-4.875(m，2H),4.130(s，1H),3.936-4.070(m，1H),3.714-3.817(m，1H),3.301-3.475(m，1H),3.065-3.202(m,4H)。
实施例7:溴化N-正丁基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴代正丁烷，得目标化合物，黄色固体1.5g，收率73.3％。熔点110-113℃。
ESI-MS m/z:380.1922(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.091(s,1H),7.016(d,1H),6.892(s，2H)，6.031-6.137(q,4H),5.292(q,1H),4.805(d,1H),4.665(d,1H)，4.028(m,2H),3.807(m,1H)，3.091-3.188(m,3H),2.960(t，2H),1.167-1.758(m,2H),1.113-1.236(m,2H),1.054(t,2H),0.792(t,3H).
实施例8:溴化N－苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴苄，得目标化合物，黄色固体1.9g，收率88.8％。熔点210-212℃。
ESI-MS m/z:414.1789(M+)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.522(m,5H)，7.073(s,1H)，7.021(d,1H),6.875(d,2H),6.026-6.127(m,4H),5.486(q,1H),4.555(d,1H),4.105-4.228(m,4H),3.671-3.797(m,3H),3.195-3.343(m,2H).
实施例9:碘化N-甲基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为碘甲烷，得目标化合物，黄色固体2.5g，收率90％。熔点>230℃。
ESI-MS m/z:338.1452(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.110(s,1H)，7.029(d,1H),6.873(d,2H),6.031-6.143(q,4H),5.091(q,1H),4.787(s,3H),4.595(d,1H),4.071(s,3H),3.738(s,2H),3.076(m,2H),2.942(s,2H).
实施例10:溴化N-叔丁基氧羰基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴代乙酸叔丁基酯，得目标化合物，白色固体1.9g，收率74％。熔点93-95℃。
ESI-MS m/z:438.2131(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.101(s,1H)，7.031(d,1H),6.957(d,2H),6.037-6.142(m,4H),5.438(q,1H),5.046-5.179(m,2H),4.706-4.898(m,1H),4.326(m,3H),3.932-4.122(m,2H),3.172-3.894（m,1H）,3.485(dd,1H),3.229(m,3H)。
实施例11:溴化N－正戊基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为溴代戊烷，得目标化合物黄色固体1.7g，收率72％。熔点126-127℃。
ESI-MS m/z:394.2519(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.073(s,1H)，7.021(d,1H),6.875(d,2H),6.043-6.126(q,4H)，5.199(q,1H),4.803(d,1H),4.595(d,1H),4.071(t,2H),3.738(s,2H),3.076(m,2H),2.942(s,2H),1.716(dd,2H),1.167(m,4H),0.765(t,3H).
实施例12:溴化N-邻-溴苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为邻溴代溴苄，目标化合物黄色固体2.3g，收率81％。熔点173-174℃。
ESI-MS m/z：494.0840,492.0856(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.428-7.7852(m，4H)，7.074(s,1H),6.945(d,2H),6.780(d,1H),6.042-6.092(m，4H),5.043(q，1H),4.818(q,2H)，3.976-4.017(m,1H),3.785-3.855(m,1H),3.455(dd,3H),3.247-3.455(m,4H).
实施例13:溴化N-对溴苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为对溴代溴苄，得目标化合物，黄色固体2.3g，收率81％。熔点190-192℃。
ESI-MS m/z 492.0867(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.498-7.771(m，4H),7.174(s,1H),6.985(d,2H),6.752(d,1H),6.032-6.137(m,4H),5.758(s，2H),5.485(q,1H)，4.132-4.223(m,1H),4.729-4.846(m,1H),3.402(dd,3H),3.111-3.171(m,4H).
实施例14:溴化N-邻氯苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为邻氯溴苄，得目标化合物，黄色固体2.1g，收率79％。熔点182-183℃。
ESI-MS m/z：448.1413(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.498-7.704(m,4H)，7.069(s,1H),6.945(d,2H),6.781(d,1H),6.041-6.092(m，4H),5.043(q,1H),4.585(q，2H),3.976-4.017(m,1H),3.751-3.848(m,1H),3.429(dd,3H),3.247-3.429(m,4H).
实施例15:溴化N-2,3-二氯苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为2,3-二氯溴苄，得目标化合物，黄色固体2.1g，收率80％。熔点162-164℃。
ESI-MS m/z：482.0988(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.801(m,2H),7.516(d,1H),7.019(s,1H)，6.959(d,2H),6.758(d,1H),6.041-6.099(m,4H),5.199(q,1H),4.813(d,2H),4.717(s,2H),4.482(d,1H),3.639(m,2H),3.399(dd,3H),3.113-3.288(m,4H).
实施例16:溴化N-对甲氧羰基苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为对甲氧羰基溴苄，得目标化合物，白色固体2.1g，收率75％。熔点104-105℃。
ESI-MS m/z：472.1908(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.470(t，2H)，7.139(d,1H)，6.805(d,1H)，6.319-6.568(m,4H)，5.425-5.581(m，4H)，5.001(q，1H)，42.252（m，2H），3.53-3.856（m,4H）,3.29(s，3H)，3.046(d，2H),2.605(m，2H),2.605-2.910(m，4H).
实施例17:溴化N－邻甲氧羰基苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例2，将溴代乙酸乙酯替换为邻甲氧羰基溴苄，得目标化合物，白色固体4.8g，收率76％。熔点146-148℃。
ESI-MS m/z：472.1880(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.706(d，1H)，7.510(d，2H)，7.426(d，1H)，7.075(s,1H)，6.942(d,2H),6.744(d,1H),6.041-6.097(m，4H)，5.625(q，1H)，4.962(s，1H)，4.805(q，2H)，4.571(d，1H)，4.342(d，1H)，4.130(s，2H)，3.985(m，2H),3.785(m,1H),3.635(s,3H),3.142-3.488(m,4H)
实施例18:溴化N－1,3－二氯苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为1,3-二氯溴苄，得目标化合物，黄色固体4.8g，收率87.0％。熔点175-176℃。
ESI-MS m/z：482.0920(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.855(s,1H),7.641(dd,2H),7.042(s,1H)，6.946(d,2H),6.763(d,1H),6.028-6.072(m,4H)，5.620(q，1H)，5.022（t，1H）,4.809(s,1H),4.591(q,2H),3.972(m,1H),3.776(m,1H),3.228-3.522(m,3H).
实施例19:溴化N－邻甲氧羰甲基苄基四氢小檗碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为邻甲氧羰基甲基溴苄，得目标化合物，白色固体4.6g，收率79.0％。熔点220－222℃
ESI-MS m/z：486.1930(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.515（t,1H）,7.418(t,2H),7.288(d,1H),7.082(s,1H),6.942(t,2H),6.735(d,1H),6.046-6.103(m,4H),4.965(q,1H),4.795(q,2H),4.549(d,1H),4.402(d,1H),3.953-4.136(m,4H),3.738-3.837(m,1H),3.641(s,3H),3.148-3.429(m,3H).
实施例20:溴化N－间甲氧羰甲基苄基四氢小檗碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为间甲氧羰甲基溴苄，得目标化合物，黄色固体4.6g，收率79.0％，熔点207-209℃。
ESI-MS m/z：486.1996(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.515（t,1H）,7.418(t,2H),7.288(d,1H),7.082(s,1H),6.942(t,2H),6.735(d,1H),6.046-6.103(m,4H),4.965(q,1H),4.795(q,2H), 4.549(d,1H),4.402(d,1H),3.953-4.136(m,4H),3.738-3.837(m,1H),3.641(s,3H),3.148-3.429(m,3H).
实施例21:溴化N－2,3－二甲氧基苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为2,3－二甲氧基溴苄，得目标化合物，黄色固体4.7g，收率84.8％，熔点126-127℃。
ESI-MS m/z：474.1913(M+)
实施例22:溴化N－3，4－亚甲二氧基苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为3,4－亚甲二氧基溴苄，得目标化合物，黄色固体4.5g，收率83.6％。
ESI-MS m/z:458.1874(M+)。
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.618(d，1H)，7.164(t，1H)，7.029(d，1H)，6.809(s，1H)，6.737(s，1H)，6.610(s，1H)，6.500(s，1H)，6.008(s，-O-CH2-O-)，5.923(s，-O-CH2-O-)，5.372(d，1H)，5.258(d，1H)，5.042(d，1H)，4.898(d，1H)，4.677(d，1H)，4.492-4.407(m，1H)，4.252-4.007(m，1H)，3.575-3.321(m，2H)，3.233-2.925(m，2H)。
实施例23:溴化N－对异丙基苄基四氢黄连碱的合成
实验操作同实施例1，将溴代乙酸乙酯替换为对异丙基溴苄，得目标化合物，黄色固体4.6g，收率85.8％。熔点162-165℃。
ESI-MS m/z:456.2187(M+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.358(d，2H)，7.176(d，2H)，7.180(d，2H)，7.090(s，1H)，7.028(s，1H)，6.902(s，1H)，6.789(s，1H)，6.093(s，2×-O-CH2-O-)，5.378(m，1H),4.770-4.505(m，3H),4.231-4.056(m，2H),3.714-3.420(m,3H),3.274-3.211(m,2H),2.918-2.885(m,1H),1.209(d,6H).
实施例24:N-羧基四氢黄连碱的合成
按照合成方法二，反应瓶中依次加入溴化N-乙氧羰基四氢黄连碱（实施例1，0.98g，5mmol），2N NaOH溶液25ml，加热至回流反应4h，稀盐酸调节pH值至白色固体析出，过滤得白色固体0.59g，收率75%。熔点203-205℃。
ESI-MS m/z:367.10701(M+H+)
实施例25:N-对羧基苄基四氢黄连碱的合成
按照合成方法二，反应瓶中依次加入溴化N－对乙氧羰基苄基四氢黄连碱 （1.1g，2mmol），2N氢氧化钠溶液10ml（0.8g，20mmol），搅拌回流反应2h。TLC监测反应完毕。用稀盐酸将反应液调至酸性析出白色固体0.64g，收率70％。熔点101-102℃
ESI-MS m/z:458.1682(M+H+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.961(d，4H)，7.225(d,2H),7.126(d,2H),6.103(m,4H),5.416(q,1H),4.486(d,2H),4.090-4.245(m,3H),3.353-3.711(m,4H),2.729(m,2H).
实施例26:N－2－羧基苄基四氢黄连碱的合成
按照合成方法二，反应瓶中依次加入溴化N-邻乙氧羰基苄基四氢黄连碱（1.17g，2mmol），2N NaOH溶液10ml，搅拌回流反应3h。TLC监测反应完毕。用稀盐酸调PH之有沉淀析出，过滤固体得目标化合物，白色固体0.78g，收率74.0％。熔点210-211℃。
ESI-MS m/z:458.1692(M+H+)
1H NMR(d6-DMSO)δ:7.961(d,4H),7.225(d,2H),7.126(d,2H),6.103(m,4H),5.416(q,1H),4.486(d,2H),4.090-4.245(m,3H),3.353-3.711(m,4H),2.729(m,2H).
药理实验
实施例1:部分化合物促HepG2细胞葡萄糖消耗实验
葡萄糖消耗实验是一种在体外运用细胞系考察葡萄糖利用的实验。HepG2肝癌细胞系。在96孔板中接种一定数量的细胞，各孔中培基量相当（即葡萄糖含量相当），待细胞贴壁后加入相应浓度的筛选样品（设置空白对照和阳性药对照），再培养一段时间后取各孔中培养基，采用葡萄糖氧化酶法测定葡萄糖含量。结果见表一。
表一部分实施例促HepG2细胞葡萄糖消耗实验
实施例2:部分化合物对高血脂模型小鼠总胆固醇的影响
实验动物：昆明种小鼠，雄性，体重18~22g，由北京华阜康生物科技股份有限公司提供。
试剂盒：总胆固醇试剂盒，中生北控生物科技股份有限公司。
仪器：SeperateTM Max 190酶标仪
饲料：基础饲料与高脂饲料，均由北京华阜康生物科技股份有限公司提供，许可证号：SCXK京2009-0007。基础饲料配方：20%面粉，10%米粉，20%玉米，20%豆粉，25%麸皮，2%骨粉，2%鱼粉。高脂饲料配方：78.6%基础饲料，10%猪油，10%蛋黄粉，1%胆固醇，0.4%胆盐。
分组与给药：动物随机分成12组，分别为正常对照组、模型组、辛伐他汀组(5mg/kg)、小檗碱组、实施例1组，实施例24组。各给药组每天灌胃一次，给药剂量均为50mg/kg，体积均为0.1ml/10g，连续给药7天，正常对照组、高脂模型组每天给予等体积蒸馏水。于第7天给药半小时后动物摘眼球取血，测定血清中CHO含量测定方法按照CHO试剂盒说明书进行，以酶标仪在500nm波长下测定吸光度。按下列公式计算总胆固醇含量：CHO(mg/dl)=（待测血清OD值-空白OD值）/(标准血清OD-空白OD值）*211。结果见表二。
统计结果显示，与正常组小鼠血清总胆固醇(CHO)水平(99.8±9.7mg/dl)比较，模型组小鼠CHO水平(162.3±13.1mg/dl)明显升高(P<0.01)，表明造模成功。与模型组小鼠CHO水平(162.3±13.1mg/dl)比较，实施例24(142.8±14.1)的小鼠CHO水平明显降低(P＜0.01)，统计学分析表明有极显著性差异，小檗碱(142.7±20.0)的小鼠CHO水平有所降低(P＜0.05)，统计学分析表明有显著性差异。
结果表明，受试品小檗碱、实施例24在50mg/kg剂量下有明显降低小鼠血清总胆固醇水平的作用。
表二部分实施例对高血脂模型小鼠总胆固醇的影响
与模型组比较，*P<0.05，**P<0.01 与空白组比较，#P<0.05，##P<0.01 。
Claims (9)
1.一种如通式（I）、（Ⅱ）的化合物；
其中，R1选自C1-C12烷基、C1-C12卤代烷基、丙烯基、苄基、卤取代的苄基、烷氧取代苄基、烷氧羰基取代的苄基、羧基取代的苄基；R2选自H，C1-C6直链或支链烷烃；n为1~5的整数；X选自F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，其中R1选自C1-C6烷基，C1-C6卤代烷基，X选自F、Cl、Br、I。
3.根据权利要求2的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，其中R1选自乙基，1-溴乙基，X选自F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求4的化合物，其特征在于，其中R1选自丙烯基，X选自F、Cl、Br、I。
5.根据权利要求1的化合物，其特征在于，其中R1选自苄基、卤取代的苄基、烷氧羰基取代的苄基、羧基取代的苄基，X选自F、Cl、Br、I。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于，其中R1选自苄基或羧基取代的苄基，X选自F、Cl、Br、I。
7.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的化合物选自：
8.如权利要求1～7中所述的化合物用于预防和治疗代谢综合症的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等疾病。
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