CN109232517B - 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109232517B CN109232517B CN201811202514.XA CN201811202514A CN109232517B CN 109232517 B CN109232517 B CN 109232517B CN 201811202514 A CN201811202514 A CN 201811202514A CN 109232517 B CN109232517 B CN 109232517B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzo
- ethyl ester
- dioxide
- oxathiane
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- GUTVLEIKCAGJKT-UHFFFAOYSA-N 3-sulfonyl-4h-chromen-2-one Chemical class C1=CC=C2CC(=S(=O)=O)C(=O)OC2=C1 GUTVLEIKCAGJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract 1
- MYMLGBAVNHFRJS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanamine Chemical group NC(F)(F)F MYMLGBAVNHFRJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical class OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dihydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 IUNJCFABHJZSKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C(O)=C1 WZUODJNEIXSNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical group OC1=C(Br)C=C(Br)C=C1C=O JHZOXYGFQMROFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxysalicylaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C=O)=C1 FZHSPPYCNDYIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- DWCZKKQRUBQFIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chlorosulfonylacetate Chemical compound CCOC(=O)CS(Cl)(=O)=O DWCZKKQRUBQFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1C=O FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWSBJKVOUZCIA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,5-diiodobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1C=O MYWSBJKVOUZCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUGOTBXFVWXVTE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-nitrobenzaldehyde Chemical compound OC1=C(C=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O NUGOTBXFVWXVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzaldehyde Chemical group CC(C)(C)C1=CC(C=O)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 RRIQVLZDOZPJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESBCGANGAEHPM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical group OC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O BESBCGANGAEHPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHOPUBZLWVZMZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical group OC1=C(Cl)C=CC=C1C=O DOHOPUBZLWVZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1C=O NWDHTEIVMDYWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynaphthalene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(O)=CC2=C1 QCUNDLUTTXSPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C=O MKKSTJKBKNCMRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1C=O FDUBQNUDZOGOFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
- C07D327/06—Six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其结构如通式（I）所示：
，式中：（I）R1、R2和R3相同或不同，分别选自：‑H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、‑C1‑C4烷硫基、或‑C1‑C4烷氧基甲基、‑C1‑C4的直链或支链烷基、‑C3‑C6的环烷基、或C1‑C4烷基取代的5‑10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂环基中含有1‑3个选自N、O和S的杂原子；或R1和R2形成6‑10元芳基、3‑6元部分饱和杂环，所述6‑10元芳基、3‑6元饱和或部分饱和杂环任选1‑3个相同或不同的R11取代；R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
根据世界卫生组织的最新实况报道，肿瘤已经成为世界第二大死因(心血管疾病为第一大死因)，2015年因罹患癌症而死亡的案例高达880万，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。
肿瘤可分为实体瘤和流体瘤，实体瘤是由恶性上皮细胞和间(皮)质细胞组成，正常情况下它们是不流动的。实体瘤的发病率远高于流体瘤，虽然肿瘤化疗发展到了一定的进步，肿瘤患者的生存期明显延长，但对于严重危害着人类健康的实体瘤的治疗却未能达到满意的结果。近年来，分子肿瘤学、肿瘤药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明，抗肿瘤药物的研究与开发已经进入一个崭新的时代。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一组磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，其结构如通式(I)所示：
具体的，本发明优选提供定义如下的通式(I)所述的吡唑酰胺类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；或R1和R2形成6-10元芳基、3-6元部分饱和杂环，所述6-10元芳基、3-6元饱和或部分饱和杂环任选1-3个相同或不同的R11取代；
R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。
进一步的，本发明优选提供定义如通式(I)所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3-C6的环烷基；或R1和R2形成6-10元芳基，所述6-10元芳基任选1-3个相同或不同的R11取代；
R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。
本发明上述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物，可以优选为下述化合物中的一种或两种以上，但下述化合物并不意味着对本发明的任何限制；其中下述化合物分别与本申请说明书表一中的化合物1至15相对应，具体列举如下：
苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
7-羟基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
萘并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6,8-二叔丁基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
8-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6,8-二溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
5-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-硝基-8-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-硝基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-氯-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
7-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6,8-二碘-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯。
按照本发明所属领域的常规方法，本发明通式(I)所示的磺酰香豆素类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐特别优选的是：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前体物(前药)。本发明衍生物的前药是通式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“环烷基”是指取代或未取代的环烷基；“芳基”是指无取代基或连有取代基的单环或多环的环状芳香体系；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系。
本发明还提供了上述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明提供了上述磺酰香豆素类衍生物的药理活性实验，检测了其对实体瘤细胞的抑制活性，试验结果表明，部分化合物对人结直肠癌HT-29有强的抑制活性，具有重要的进一步研究价值。
进一步的，本发明提供了以上述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐或前体物为有效成份，与药学上可接受的一种或多种载体组成的药物组合物。
本发明还提供了上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明通式I所示化合物具有较强的抗肿瘤活性，有望研发成为临床抗肿瘤的有效药物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
本发明通式(I)所示衍生物可参照下述合成路线进行制备。制备过程中所用原料可通过下述合成路线中描述的方式、或采用本领域普通技术人员熟知的方法制备、或直接商购获得。
本发明通式(I)所示衍生物，可按照上述路线合成。该路线以取代的邻羟基苯甲醛为原料，在吡啶为碱，二氯甲烷为溶剂的条件下，与乙氧羰基甲磺酰氯缩合即可得到目标化合物。
以下实施例在合成方法上具有代表性，本发明通式(I)所示衍生物(尤其是表一中的化合物1至15)均可参照合成路线以及实施例的制备方法合成得到。
实施例1化合物1的制备：苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
将水杨醛(25μL，0.5mmol)至于10mL茄形瓶中，依次加入1,2-二氯乙烷(3mL)、吡啶(9.8μL，1.2mmol)和乙氧羰基甲磺酰氯(112mg，0.6mmol)，溶液变为红棕色或深红棕色。加热至85℃反应1小时，TLC监测反应完毕。向反应体系中加入8mL 2M盐酸溶液淬灭未完全反应的磺酰氯，并洗去绝大部分的吡啶。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次(10mL×3)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩后，用200-300目硅胶柱色谱分离，得化合物1，白色固体，Rf＝0.40(PE:EA＝3:1，v/v，PE代表石油醚，EA代表乙酸乙酯，下同)(85mg，71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07(s,1H),7.62-7.31(m,4H,ArH),4.45(q,J＝8.0Hz,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,152.5,142.2,134.5,131.1,127.6,126.34,118.9,118.9,63.1,14.1.
实施例2化合物2的制备：7-羟基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为2,4-二羟基苯甲醛。产率61％，浅棕色固体。Rf＝0.60(PE:EA＝1:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,Acetone)δ＝10.00(s,1H),8.12(s,1H),7.64-6.71(m,3H,ArH),4.44(q,J＝8.0Hz,2H),1.22(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ164.6,160.7,155.3,143.8,134.6,124.1,115.3,115.2,112.2,106.2,106.1,63.0,14.4.
实施例3化合物3的制备：萘并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3-羟基-2-萘甲醛。产率75％，黄色固体。Rf＝0.50(PE:EA＝3:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.86(s,1H),8.24-7.42(m,6H,ArH),4.50(q,J＝8.0Hz,2H),1.46(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,152.8,138.4,136.2,131.0,130.2,129.5,129.4,125.0,126.1,121.9,117.6,113.2,63.2,14.2.
实施例4化合物4的制备：6,8-二叔丁基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3,5-二叔丁基-2-羟基苯甲醛。产率31％，白色固体。Rf＝0.60(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(s,1H),7.63-7.37(m,2H,ArH),4.44(q,J＝8.0Hz,2H),1.48(s,9H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H),1.34(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,149.6,148.9,143.8,139.9,129.8,126.5,126.1,119.3,62.9,35.2,34.8,31.2,30.0,29.3,14.2。
实施例5化合物5的制备：8-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3-氟-2-羟基苯甲醛。产率70％，白色固体。Rf＝0.35(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.07(s,1H),7.43-7.30(m,3H,ArH),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例6化合物6的制备：6,8-二溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3,5-二溴-2-羟基苯甲醛。产率50％，白色固体。Rf＝0.50(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.95(s,1H),7.93(s,1H),7.65(s,1H),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.0,148.6,140.3,139.7,132.2,129.4,121.3,119.1,113.9,63.6,14.1.
实施例7化合物7的制备：6-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为5-氟-2-羟基苯甲醛。产率90％，白色固体。Rf＝0.50(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(s,1H),7.32-7.28(m,3H,ArH),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.9,159.5,158.4,148.4,148.4,141.0,141.0,129.0,121.5,121.2,120.7,120.6,119.9,119.8,116.9,116.6,63.3,14.1.
实施例8化合物8的制备：6-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为2-羟基-5-甲氧基苯甲醛。产率66％，浅黄色固体。Rf＝0.15(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(s,1H),7.26-7.00(m,3H,ArH),4.45(q,J＝8.0Hz,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,157.3,146.3,142.2,128.0,120.7,119.9,119.4,114.2,63.1,56.0,14.1.
实施例9化合物9的制备：5-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为2-氟-6-羟基苯甲醛。产率53％，白色固体。Rf＝0.30(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(s,1H),7.61-7.08(m,3H,ArH),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.43(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.4,159.4,158.8,152.6,152.5,135.38,135.3,135.1,135.0,127.9,127.9,114.7,114.7,113.0,112.8,109.2,109.0,63.3,14.1.
实施例10化合物10的制备：6-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为5-溴-2-羟基苯甲醛。产率66％，浅棕色固体。Rf＝0.45(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.98(s,1H),7.69-7.20(m,3H,ArH),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例11化合物11的制备：6-硝基-8-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3-溴-2-羟基-5-硝基苯甲醛。产率85％，浅棕色固体。Rf＝0.35(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67-8.46(m,3H,ArH),8.13(s,1H),4.50(q,J＝8.0Hz,2H),1.45(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例12化合物12的制备：6-硝基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3-硝基-2-羟基苯甲醛。产率84％，黄色固体。Rf＝0.45(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.51-8.46(m,2H,ArH),8.14(s,1H),7.51-7.48(d,1H,ArH),4.49(q,J＝8.0Hz,2H),1.44(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.9,155.9,145.3,140.1,129.7,128.9,126.7,120.2,119.1,63.8,14.1.
实施例13化合物13的制备：6-氯-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为3-氯-2-羟基苯甲醛。产率61％，白色固体。Rf＝0.40(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.98(s,1H),7.55-7.29(m,3H,ArH),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例14化合物14的制备：7-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为2-羟基-4-甲氧基苯甲醛。产率77％，白色固体，Rf＝0.35(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(s,1H),7.47-6.79(m,3H,ArH),4.42(q,J＝8.0Hz,2H),3.90(s,3H),1.41(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.8,160.1,154.4,142.5,132.5,123.8,113.5,111.9,103.8,62.8,56.2,14.1.
实施例15化合物15的制备：6,8-二碘-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯
制备方法参照实施例1，其中，将水杨醛替换为2-羟基-3,5-二碘苯甲醛。产率51％，白色固体。Rf＝0.50(PE:EA＝5:1，v/v)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),4.46(q,J＝8.0Hz,2H),1.42(t,J＝8.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,152.1,150.9,140.3,139.1,129.2,121.1,89.9,87.4,63.5,14.1.
本发明还对以上实施例化合物进行了药理活性测试研究。
应用试验：本发明通式I所示衍生物的药理活性测试
1、细胞计数(细胞系：人结直肠癌HT-29)
①0.25％胰酶消化已汇合的单层细胞，加5mL DMEM完全培养基，吹打得单细胞悬液；
②1000rpm×5min离心后弃上清，加入1mL完全培养基吹匀，计数；
③调整细胞密度为3×104cells/mL；
2、HT-29细胞接种于96孔板，100μL/孔(3000cells/孔)，震荡使细胞分布均匀，培养箱中培养(37℃，5％CO2)；记为D0天；
3、24h后(D1天)，加入待测化合物10μL/孔(10×)，同时CFM孔加入10μL完全培养基，Cell孔10μL/孔加入含有10％DMSO的完全培养基对照，培养箱中继续培养72h；
4、D4天，加入MTT，10μL/孔(5mg/mL，即0.5％MTT，注意避光操作)
5、培养箱中培养4h；
6、1000rpm 5min离心后，小心吸净孔内培养基，150μL/well加入DMSO，置于摇床上低速振荡10min使结晶充分溶解；
7、酶标仪中490/570nm处测定OD值；
8、GraphPad Prism 5中处理数据，计算化合物对细胞生长的影响。
表一中的初步药理活性结果显示：10μM浓度下化合物具有一定的HT-29细胞抑制活性，，其中化合物11的抑制活性高达98.13％以上。鉴于尚未发现有关此类化合物对结肠癌细胞HT-29的抑制活性研究报道，因此通式I的化合物具有良好的研发前景。
表一：实施例1-15对结肠癌细胞HT-29的抑制活性测试结果
Claims (5)
1.一组磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐，其结构如通式（I）所示：
（I）
R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3- C6的环烷基、或C1-C4烷基取代的5-10元饱和或部分饱和的杂环基；所述杂环基中含有1-3个选自N、O和S的杂原子；或R1和R2形成6-10元芳基、3-6元部分饱和杂环，所述6-10元芳基、3-6元部分饱和杂环任选1-3个相同或不同的R11取代；
R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。
2.如权利要求1所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1、R2和R3相同或不同，分别选自：-H、卤素、羟基、硝基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、巯基、-C1-C4烷硫基、或-C1-C4烷氧基甲基、-C1-C4的直链或支链烷基、-C3- C6的环烷基；或R1和R2形成6-10元芳基，所述6-10元芳基任选1-3个相同或不同的R11取代；
R11为氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、或巯基。
3. 如权利要求1所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，为下述化合物中的一种，
苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
7-羟基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
萘并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6,8-二叔丁基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
8-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6,8-二溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
5-氟-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-硝基-8-溴-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-硝基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6-氯-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
7-甲氧基-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯、
6,8-二碘-苯并[e][1,2]氧硫杂环己烷-2,2二氧化物-3-羧酸乙酯。
4.权利要求1-3中任一所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗人结直肠癌的药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，以权利要求1-3中任一所述的磺酰香豆素类衍生物、或其药学上可接受的盐为有效成份。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811202514.XA CN109232517B (zh) | 2018-10-16 | 2018-10-16 | 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811202514.XA CN109232517B (zh) | 2018-10-16 | 2018-10-16 | 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109232517A CN109232517A (zh) | 2019-01-18 |
| CN109232517B true CN109232517B (zh) | 2020-06-12 |
Family
ID=65053781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811202514.XA Active CN109232517B (zh) | 2018-10-16 | 2018-10-16 | 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109232517B (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5739295A (en) * | 1997-03-07 | 1998-04-14 | Hoechst Celanese Corporation | Photoactive coumarin sulfonate compounds |
| CN1506359A (zh) * | 2002-12-05 | 2004-06-23 | �й�ҽѧ��ѧԺҩ���о��� | 新的香豆素酰胺衍生物及其制法和其药物组合物与用途 |
| CN1869032A (zh) * | 2005-05-26 | 2006-11-29 | 沈阳化工研究院 | 一种香豆素类化合物及其制备与应用 |
-
2018
- 2018-10-16 CN CN201811202514.XA patent/CN109232517B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109232517A (zh) | 2019-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7181565B2 (ja) | Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物 | |
| CN109134586B (zh) | 雷公藤红素衍生物及其应用 | |
| JP5649652B2 (ja) | 置換ヒドラジド類化合物及びその応用 | |
| CN116715657B (zh) | 一种二芳基乙炔类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN108276373B (zh) | 一种黄酮类化合物及其在抗癌症药物中的应用 | |
| CN106543155B (zh) | 作为极光激酶抑制剂的查尔酮及黄酮类衍生物 | |
| CN115991688A (zh) | 一种含杂环橙酮类衍生物及其用途 | |
| CN112480140B (zh) | C5-位取代汉防己甲素衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP6239103B2 (ja) | チロシンキナーゼ阻害活性を有する物質ならびにその調製方法および使用 | |
| CN109232517B (zh) | 一组磺酰香豆素类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN110283165B (zh) | 4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105461687A (zh) | 含二氢哒嗪酮的喹啉类化合物及其用途 | |
| CN110526854B (zh) | 一种ɑ,β-不饱和酮衍生物、制备方法及作为药物的用途 | |
| CN108774228B (zh) | 一类抗肿瘤天然产物ecteinascidins结构类似物的制备和医药用途 | |
| CN107739381B (zh) | 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN108047182B (zh) | 一种西瑞香素衍生物及其应用 | |
| CN110615766B (zh) | 双取代的α、β不饱和酮及其制备方法和应用 | |
| CN113444074A (zh) | 一种具有EGFR和Wnt双重抑制作用的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN108456165B (zh) | 磺酰脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103724360B (zh) | 吡啶(或苯)并噻唑化合物及其中间体、制备方法和应用 | |
| WO2020098516A1 (zh) | 4-(苯并噻唑-2-基)芳胺类化合物治疗胃癌的用途 | |
| CN114907267A (zh) | 用于抗肿瘤的药物组合 | |
| CN107365322B (zh) | 一类新型的吴茱萸碱类衍生物、其制备方法及用途 | |
| CN115746071B (zh) | 一种山荷叶素糖苷衍生物或其药物学上可接受的衍生物或类似物及其制备方法和用途 | |
| CN114835621B (zh) | 一种亚胺类ido抑制剂及其制备与用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |