CN115991688A - 一种含杂环橙酮类衍生物及其用途 - Google Patents
一种含杂环橙酮类衍生物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含杂环橙酮类衍生物及其用途。所述的化合物以6‑羟基苯并呋喃‑3(2H)‑酮为或取代的2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑酮起始原料，与芳醛或芳杂醛在碱性条件下经羟醛缩合反应，得到橙酮及杂环取代的橙酮衍生物，再与2,3,4,6‑四乙酰氧基‑α‑D‑吡喃葡萄糖溴化物、酰氯类化合物或卤代烃在碱性下发生亲核取代反应，生成橙酮类衍生物。所涉及的合成方法反应条件温和、实验步骤简捷，底物适用面广。分别考察所合成的25个化合物对HELA宫颈癌细胞、HT‑29结肠癌细胞、A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞的抑制活性。结果显示：有21个化合物对HELA宫颈癌细胞有抑制活性；有15个化合物对HT‑29结肠癌细胞有抑制活性；有5个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性；有6个化合物对HepG2肝癌细胞有抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及一种含杂环橙酮类衍生物及其用途，该类化合物经细胞活性筛选结果表明：有21个化合物对HELA宫颈癌细胞有抑制活性；有15个化合物对HT-29结肠癌细胞有抑制活性；有5个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性；有6个化合物对HepG2肝癌细胞有抑制活性。
背景技术
肿瘤是引起人类死亡的主要疾病之一，由体内组织细胞长期异常增殖所引起。据世界卫生组织统计数据表明，全世界癌症每年发病约1000万人，死亡约700万人；我国的肿瘤死亡率也呈逐年上升趋势，1999年至2018年，我国肿瘤标化死亡率从94.4/10万上升到130.1/10万，位居全球癌症死亡率第12位。肿瘤细胞的特征在于不受正常机体生理调节，大量消耗患者所摄入的营养物质，导致机体功能紊乱，引起患者的多种器官坏死而死亡。肿瘤不仅给患者带来巨大的痛苦，而且为家庭和社会都带来了沉重的负担和严重的危害。
橙酮(Aurones)是黄酮类化合物的一种亚类，因为具有广泛的活性而受到关注。这类化合物显示出抗肿瘤，抗菌，抗炎，抗氧化，酶抑制，抗寄生虫，治疗丙肝，抗阿尔兹海默症，抗糖尿病等一系列的药理活性。橙酮是作为植物的次生代谢产物被发现的，但橙酮在天然产物中的含量很低，因此大大限制了橙酮类化合物的提取分离与活性研究。
有关橙酮类衍生物的抗肿瘤活性的研究远少于其他黄酮亚类，含杂环橙酮的研究则相对更少。为寻找更多具有高效低毒的橙酮衍生物，近年来，一些针对橙酮骨架及其取代基进行改造的尝试，在抗肿瘤研究中取得了较大成功，在丰富橙酮结构的同时取得了较好的药效。橙酮的母核结构为2-亚苄基苯并呋喃-3-(2H)-酮，根据生物电子等排原理，将橙酮母核的氧原子换位碳原子，即可得到2-苄叉-1-茚酮结构。在上述骨架中引入不同的取代基，可极大地影响化合物的靶点亲和力、脂溶性、氢键供受能力、拓扑极性表面积、偶极矩等理化性质，进而影响其抗肿瘤活性。橙酮、茚酮及其含杂环取代衍生物因其突出的抗肿瘤活性而引人注意，主要集中在对结肠癌、宫颈癌、髓性白血病、肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌等肿瘤的抑制活性。
因此，本发明对橙酮进行取代基修饰以及利用药物设计原理到一系列橙酮、茚酮及其衍生物，探究其抗肿瘤活性。活性筛选结果表明：有21个化合物对HELA宫颈癌细胞有抑制活性；有15个化合物对HT-29结肠癌细胞有抑制活性；有5个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性；有6个化合物对HepG2肝癌细胞有抑制活性。
寻找和探索橙酮与茚酮类衍生物的合成方法与生物活性对于发现新药与先导化合物具有较大的理论和应用价值。本发明在国内外有关专利、文献的综合分析和本课题组前期研究工作的基础上，对橙酮与茚酮进行结构改造和修饰，将不同种类的杂环和取代基引入到橙酮、茚酮中，提高其抗肿瘤活性与成药性，并研究了这些化合物对HELA宫颈癌细胞、HT-29结肠癌细胞、A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞的抑制活性，以发现高效低毒的抗肿瘤候选药物。
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发明内容
本发明的目的在于，提供一种含杂环橙酮类衍生物及其用途，所述的化合物以6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮为或取代的2,3-二氢-1H-茚-1-酮起始原料，与芳醛或芳杂醛在碱性条件下经羟醛缩合反应，得到橙酮及杂环取代的橙酮骨架，再与2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物、酰氯类化合物或卤代烃在碱性下发生亲核取代反应，生成橙酮与茚酮及其衍生物。并继续研究了这25个橙酮和茚酮类衍生物对HELA宫颈癌细胞、HT-29结肠癌细胞、A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞的抑制作用，结果显示：有21个化合物对HELA宫颈癌细胞有抑制活性；有15个化合物对HT-29结肠癌细胞有抑制活性；有5个化合物对A549肺癌细胞有抑制活性；有6个化合物对HepG2肝癌细胞有抑制活性。
本发明所述的一种含杂环橙酮类衍生物，该类衍生物结构式为：
其中：
化合物A1为(Z)-2-(3,4-二羟基亚苄基)-5-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮；
化合物A2为(Z)-2-((2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙腈；
化合物A3为(Z)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基乙酸酯；
化合物A4为(Z)-6-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮；
化合物B1为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物B2为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-3-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物B3为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物B4为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物C1为(E)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C2为(E)-5-羟基-2-(喹啉-2-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C3为(E)-6-羟基-2-(喹啉-2-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C4为(E)-4-羟基-2-(喹啉-2-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C5为(E)-5-羟基-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C6为(E)-5-羟基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C7为(E)-6-甲氧基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C8为(E)-6-羟基-2-(喹啉-7-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C9为(E)-4-羟基-2-(喹啉-7-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C10为(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C11为(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C12为(E)-2-(3,4-二羟基苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1酮；
化合物C13为(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1酮；
化合物C14为(E)-2-(3-乙氧基-4-羟基苯亚甲基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1酮；
化合物D1为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((E)-1-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯；
化合物E1为(Z)-6-羟基-2-((E)-3-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮；
化合物F1为(Z)-2-亚苄基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3(2H)-酮；
所述含杂环橙酮类衍生物中的化合物A1-A3，B1-B2，B4，C1-C10，C12-C13，D1，E1，F1在制备治疗Hela宫颈癌药物中的用途。
所述含杂环橙酮类衍生物中的化合物A2,A4，B1-B4，C1，C3，C5-C6，C9-C11，C14，D1在制备治疗HT-29结肠癌药物中的用途。
所述含杂环橙酮类衍生物中的化合物B1-B2，B4，C5,D1在制备治疗A549肺癌药物中的用途。
所述含杂环橙酮类衍生物中的化合物A2-A3，C3-C4，C10，E1在制备治疗HepG2肝癌药物中的用途。
本发明所述的一种含杂环橙酮类衍生物及其用途，其中制备含杂环橙酮类衍生物按下列步骤进行：
化合物A1的制备：
将1mmol的5-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL 50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的3,4-二甲氧基苯甲醛衍生物，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即可得到中间体，中间体自然晾干，取中间体0.5mmol，溶于5mL的二氯甲烷中，在无水、氩气氛围中加入2mmol的BBr3，反应温度从0℃-室温，反应过夜，TLC监测反应结束后，加入30mL冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化，得到化合物A1。
化合物A2-A3的制备：
将1mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL 50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的4-溴噻吩-2-甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即可得到中间体，取中间体0.5mmol溶于10mL乙腈，再加入1.5mmol碳酸钾，升温至60℃后，加入1mmol氯乙腈或乙酰氯，搅拌6-8h，TLC显示反应结束后，减压除去溶剂，加入30mL水，得沉淀，过滤，水洗，沉淀在乙醇中重结晶后即得到A2-A3。
化合物A4的制备：
将1mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL 50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的2-喹啉甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即得到化合物A4。
化合物B1-B4的制备：
将1mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL 50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的喹啉甲醛衍生物，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，在甲醇中重结晶后即可得到中间体，取0.5mmol的中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol碳酸钾和0.1mmol四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶，在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物B1-B4。
化合物C1-C14的制备：
将1mmol的4-羟基-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮，5-羟基-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮或6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的苯甲醛衍生物或杂环甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物C1-C14。
化合物D1的制备：
将1mmol的5-羟基-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的6-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到中间体，取0.5mmol的中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol碳酸钾和0.1mmol四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶，在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，在反应瓶中加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物D1。
化合物E1的制备：
将1mmol的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol的肉桂醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后,得到化合物E1。
化合物F1的制备：
将2mmol的5-甲氧基-2-胺基吡啶加入6mL的多聚磷酸中，升温至80℃后，在搅拌下加入2mmol的3-苯基环氧乙烷甲酸乙酯，升温至110℃，反应2h，TLC显示反应完全后，加入30mL冰水，用KOH溶液调节pH到6-7，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物F1。
本发明所述的含杂环橙酮类衍生物，其合成路线如下：
具体实施方式
依据实施例对本发明进一步说明，但本发明不仅限于这些实施例；
试剂：所有试剂均为市售的分析纯；
实施例1
(Z)-2-(3,4-二羟基亚苄基)-5-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮(A1)的制备：
将1mmol 150.3mg的5-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 199.3mg的3,4-二甲氧基苯甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即可得到中间体，将中间体自然晾干，取中间体0.5mmol 149.0mg，溶于5mL的二氯甲烷中，在无水、氩气氛围中加入2mmol的BBr3，反应温度从0℃-室温，反应过夜，TLC监测反应结束后，加入30mL冰水，用乙酸乙酯萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化，得到化合物(Z)-2-(3,4-二羟基亚苄基)-5-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮(A1)，产率76％，橙色固体，熔点307.9-308.2℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),9.29(s,1H),7.48(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.20(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),6.74(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ183.78,159.23,154.09,148.81,145.99，145.90,125.69,125.40,123.80,122.09,118.57,116.46,114.06,113.85,107.97.HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H9O5[M-H]-269.0455,found 269.0455。
实施例2
(Z)-2-((2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙腈(A2)的制备：
将1mmol 150.3mg的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 227.9mg的4-溴噻吩-2-甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即可得到中间体，取中间体0.5mmol 161.0mg溶于10mL乙腈，再加入1.5mmol 207.3mg碳酸钾，升温至60℃后，加入1mmol 63.3μL氯乙腈，搅拌6-8h，TLC显示反应结束后，减压除去溶剂，加入30mL水，得沉淀，过滤，水洗，沉淀在乙醇中重结晶后即得到化合物(Z)-2-((2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙腈(A2)，产率71％，淡黄色固体，熔点272.7-272.7℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(d,J＝1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.33(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(s,1H),6.99(d,J＝10.8Hz,1H),5.38(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ180.89,166.97,163.84,145.92,136.26,134.76,129.70,125.93,115.98,115.80,112.91,110.22,104.65,98.45,54.20.HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H8BrNO3S[M+H]+361.9481,found 361.9481。
实施例3
(Z)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基乙酸酯(A3)的制备：
取实施例2中的中间体0.5mmol 161.0mg溶于10mL乙腈，再加入1.5mmol 207.3mg碳酸钾，升温至60℃后，加入1mmol 71.1μL乙酰氯，搅拌6-8h，TLC显示反应结束后，减压除去溶剂，加入30mL水，得沉淀，过滤，水洗，沉淀在乙醇中重结晶后即得到化合物(Z)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基乙酸酯(A3)，产率62％，淡黄色固体，熔点262.9-263.3℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),7.19(s,1H),7.02(s,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),2.36(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.56,168.55,166.44,157.56,146.49,136.51,134.64,128.56,125.73,119.69,117.98,111.56,107.05,105.58,21.35.HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H9BrO4S[M+H]+364.9478,found364.9475。
实施例4
(Z)-6-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(A4)的制备：
将1mmol 150.3mg的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的2-喹啉甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即得到化合物(Z)-6-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮(A4)，产率91％，黄色固体，熔点289.1-289.5℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),8.66(d,J＝8.7Hz,1H),8.37(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.93–7.83(m,1H),7.71(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(s,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ181.60,168.82,167.89,151.20,151.07,145.40,139.81,131.98,128.64,128.57,127.46,127.00,126.92,123.09,114.08,112.37,107.09,99.41.HRMS(ESI)m/z:calcd for C18H12NO3[M+H]+290.0812,found 290.0810。
实施例5
(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B1)的制备：
取实施例4化合物(A4)，0.5mmol 144.5mg的溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol411.2mg的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol 414.6mg碳酸钾和0.1mmol 37mg四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶，在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，在反应瓶中加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B1)，产率65％，黄色固体，熔点189.9-190.2℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,2H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.89–7.65(m,3H),7.57(d,J＝6.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.94(s,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),5.50–5.23(m,3H),5.18(t,J＝8.8Hz,1H),4.29(d,J＝4.6Hz,1H),4.23(d,J＝11.7Hz,1H),4.00(s,1H),2.19–1.81(m,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.73,170.51,170.21,169.47，169.31,168.09,164.11,151.77,149.80,147.66,137.13,130.56,129.09,127.93,127.60，127.37,126.38,123.04,116.43,113.70,111.45,100.62,98.32,72.58,72.55,71.02,68.17,61.98,20.78，20.73，20.69.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H30NO12[M+H]+620.1763,found620.1762。
实施例6
(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-3-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B2)的制备：
将1mmol 150.3mg的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的3-喹啉甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，在甲醇中重结晶后即可得到中间体；取0.5mmol144.5mg的中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol 411.2mg的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol 414.6mg碳酸钾和0.1mmol 37mg四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶，在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，在反应瓶中加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-3-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B2)，产率62％，黄色固体，熔点211.1-211.5℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(s,1H),8.64(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.4Hz,1H),6.94(d,J＝2.4Hz,2H),6.82(dt,J＝37.9,19.0Hz,1H),5.45–5.23(m,3H),5.18(t,J＝9.2Hz,1H),4.37–4.26(m,1H),4.21(d,J＝10.7Hz,1H),4.08–3.91(m,1H),2.08(s,3H),2.06(d,J＝3.1Hz,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.40,170.39,170.10,169.33,169.15,167.76,163.92,151.09,148.71,146.60,138.81,131.29,128.63,128.41,127.82,127.75,126.27,125.83,116.50,113.60,108.33,100.29,98.09,72.43,70.88,67.98,61.79,60.91，20.66,20.58,20.55.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H30NO12[M+H]+620.1763,found620.1763。
实施例7
(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B3)的制备：
将1mmol 150.3mg的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的5-喹啉甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，在甲醇中重结晶后即可得到中间体；取0.5mmol144.5mg的中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol 411.2mg的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol 414.6mg碳酸钾和0.1mmol 37mg四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶，在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，在反应瓶中加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B3)，产率69％，白色固体，熔点219.3-219.6℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06–8.95(m,1H),8.79(d,J＝8.5Hz,1H),8.49(d,J＝7.4Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),7.51(s,1H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),5.37–5.30(m,2H),5.27–5.23(m,1H),5.21–5.15(m,1H),4.27(d,J＝5.5Hz,1H),4.24(d,J＝2.4Hz,1H),4.03–3.91(m,1H),2.08(s,3H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.05(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ182.61,170.36,170.12,169.34，169.15,167.98,163.98,149.00,148.24,134.80,130.96,130.67,129.03,127.55,126.37,121.65,116.53,113.65,105.44,100.36,98.16,72.45,72.39，70.88,68.00,61.84,20.60，20.57，20.54.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H30NO12[M+H]+620.1763,found 620.1763。
实施例8
(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B4)的制备：
将1mmol 150.3mg的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的6-喹啉甲醛，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，在甲醇中重结晶后即可得到中间体；取0.5mmol144.5mg的中间体溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol 411.2mg的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol 414.6mg碳酸钾和0.1mmol 37mg四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶，在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，在反应瓶中加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(B4)，产率60％，淡黄色固体，熔点197.9-198.1℃；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.36(s,2H),8.28(s,1H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(s,1H),6.95(s,2H),6.84(d,J＝8.3Hz,1H),5.39–5.29(m,2H),5.26(d,J＝6.8Hz,1H),5.18(t,J＝9.2Hz,1H),4.29(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),4.22(d,J＝11.9Hz,1H),4.00(d,J＝6.2Hz,1H),2.08(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.68,170.34,170.09,169.33，169.14,167.81,163.89,149.04,148.39,139.21,132.63,131.86,131.21,128.48,127.85,126.23,121.80,116.51,113.52,110.63,100.34,98.13,72.43,70.90,68.02,61.86,20.64，20.59，20.55.HRMS(ESI)m/z:calcd for C32H30NO12[M+H]+620.1763,found 620.1760。
实施例9
(E)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C1)的制备：
将1mmol 148.1mg的6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 227.9mg的4-溴噻吩-2-甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C1)，产率84％，淡黄色固体，熔点265.8-266.3℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.89(s,1H),8.00(s,1H),7.66(s,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),7.06(t,J＝4.5Hz,1H),3.80(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.02,157.70,140.93,140.34,139.15,135.62,135.13,129.10,127.96,124.41,123.97,110.90,108.60,31.30.HRMS(ESI)m/z:calcd for C14H10BrO2S[M+H]+320.9579,found320.9577。
实施例10
(E)-5-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C2)的制备：
将1mmol 148.1mg的5-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的2-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-5-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C2)，产率76％，黄色固体，熔点298.5-298.9℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.73(s,1H),8.43(d,J＝8.5Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(t,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝17.7,8.1Hz,2H),7.54(s,1H),6.98(s,1H),6.85(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.26(s,2H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ196.55,163.53,154.76,150.11,147.62,144.67,138.68,135.13,130.54,130.12,129.18,127.65,127.06,127.55,127.10,122.98,121.48,112.02,32.83.HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H14NO2[M+H]+288.1019found 288.1017。
实施例11
(E)-6-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C3)的制备：
将1mmol 148.1mg的6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的2-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-6-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C3)。产率74％，黄色固体，熔点320.7-321.1℃；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.90(s,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(d,J＝8.3Hz,1H),8.00(d,J＝7.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(t,J＝7.4Hz,1H),7.65(d,J＝9.1Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(s,1H),4.28(s,2H).13CNMR(151MHz,DMSO)δ193.76,157.18,154.52,147.80,141.93,141.09,138.39,136.75,130.54,130.16,129.41,127.86,127.63,127.44,126.96,124.24,123.94,108.22,32.20.HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H14NO2[M+H]+288.1019found 288.1019。
实施例12
(E)-4-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C4)的制备：
将1mmol 148.1mg的4-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的2-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-4-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C4)，产率94％，淡黄色固体，熔点272.5-272.7℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(d,J＝8.6Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.16(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.94(t,J＝7.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.77–7.72(m,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.24(d,J＝6.7Hz,1H),7.17(dd,J＝7.5,0.8Hz,1H),4.17(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.74,155.38,152.82,143.71,141.17,138.70,137.50,132.70,129.65,129.02，128.76，127.80,125.97,123.73,121.59,114.80,30.10.HRMS(ESI)m/z:calcd forC19H14NO2[M+H]+288.1019found 288.1019。
实施例13
(E)-5-羟基-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C5)的制备：
将1mmol 148.1mg的5-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的5-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-5-羟基-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C5)，产率78％，黄色固体，熔点306.6-306.9℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(d,J＝4.2Hz,1H),9.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.23(d,J＝7.2Hz,1H),8.13(d,J＝11.9Hz,2H),7.97(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),3.99(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ190.76,164.29,153.40,148.50,140.23,133.07,131.30,129.24,128.55,127.11,126.67,126.16,125.31,122.22,116.40,111.96,31.43.HRMS(ESI)m/z:calcd forC19H14NO2[M+H]+288.1019found 288.1015。
实施例14
(E)-5-羟基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C6)的制备：
将1mmol 148.1mg的5-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的6-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-5-羟基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C6)，产率73％，黄色固体，熔点311.2-311.4℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.87(s,2H),9.18–9.03(m,3H),8.90(d,J＝8.2Hz,3H),8.45(s,3H),8.23(q,J＝9.0Hz,6H),7.87(dd,J＝8.3,4.9Hz,3H),7.56(d,J＝8.4Hz,3H),7.44(s,3H),6.96(s,3H),6.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,3H),4.03(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ191.29,164.75,153.33,147.88,143.27,141.40,138.89,135.43,134.29,130.78,129.35，129.27，128.79,126.30,124.54,122.82,116.76,112.22,32.16.HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H14NO2[M+H]+288.1019found 288.1019。
实施例15
(E)-6-甲氧基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C7)的制备：
将1mmol 162.1mg的6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的6-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-6-甲氧基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C7)，产率78％，黄色固体，熔点297.3-297.7℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95–8.81(m,2H),8.35(d,J＝8.2Hz,2H),8.24(s,2H),8.05(dd,J＝10.4,7.0Hz,5H),7.67(s,2H),7.59–7.46(m,4H),7.29–7.17(m,4H),4.10(s,4H),3.82(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ192.79,159.03,150.97,147.42,142.06,138.35,136.51,136.44,133.00,131.82,130.77,130.32,129.19,127.78,126.88,123.20,121.61,105.41,55.16,31.15.HRMS(ESI)m/z:calcd for C20H16NO2[M+H]+302.1176,found302.1174。
实施例16
(E)-6-羟基-2-(喹啉-7-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C8)的制备：
将1mmol 148.1mg的6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的7-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-6-羟基-2-(喹啉-7-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C8)，产率66％，黄色固体，熔点337.9-338.2℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.88(s,1H),8.96(s,1H),8.40(d,J＝6.4Hz,2H),8.03(dd,J＝38.7,8.4Hz,2H),7.70(s,1H),7.64–7.42(m,2H),7.24–6.97(m,2H),4.13(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.68,157.65,151.84,148.06,141.41,138.79,138.18,136.49,136.18,132.21,131.88,129.13,128.72,128.31,127.99,124.08,122.81,108.63,31.70.HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H14NO2[M+H]+288.1019found288.1019。
实施例17
(E)-4-羟基-2-(喹啉-7-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C9)的制备：
将1mmol 148.1mg的4-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 188.5mg的7-喹啉甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-4-羟基-2-(喹啉-7-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C9)，产率94％，淡黄色固体，熔点306.4-306.8℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(dd,J＝4.1,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(s,2H),7.67(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.05(m,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),4.08(s,2H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ194.86,160.40,151.70,148.05,138.83,138.20,138.14,136.68,136.03,131.77，131.68,129.39,128.99,128.55,128.18,122.62,122.20,110.76,30.16.HRMS(ESI)m/z:calcd forC19H14NO2[M+H]+288.1019found 288.1016。
实施例18
(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C10)的制备：
将1mmol 148.1mg的6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 267.7mg的9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C10)，产率73％，橙色固体，熔点287.1-287.6℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.82(s,1H),8.58(s,2H),8.28(d,J＝7.7Hz,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,4H),7.65(d,J＝8.2Hz,2H),7.57–7.45(m,4H),7.27(t,J＝7.4Hz,2H),7.20–7.05(m,4H),4.47(q,J＝6.8Hz,4H),4.10(s,4H),1.33(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.63,157.53,141.09,140.70，140.51,139.41,134.60,133.31,129.24,127.75,126.78,126.33,124.07,123.38，123.26,122.63,121.23,119.89,110.10，109.98,108.56,37.61,31.85,14.17.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H20NO2[M+H]+354.1489,found 354.1487。
实施例19
(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C11)的制备：
将1mmol 148.1mg的4-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 267.7mg的9-乙基-9H-咔唑-3-甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C11)，产率78％，黄色固体，熔点283.9-284.3℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),8.60(s,2H),8.27(d,J＝7.7Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.74(d,J＝9.0Hz,4H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),7.30(dt,J＝17.1,7.4Hz,6H),7.12(d,J＝7.4Hz,2H),4.49(q,J＝7.0Hz,4H),4.05(s,4H),1.34(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ193.44,154.72,140.32,140.09,139.40,136.10,134.58，134.56,131.86,128.93,128.67,126.38,125.87,123.82,122.81,122.19,120.73,120.06,119.50,114.06,109.73,109.60,37.20,29.29,13.76.HRMS(ESI)m/z:calcd for C24H20NO2[M+H]+354.1489,found 354.1487。
实施例20
(E)-2-(3,4-二羟基苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1酮(C12)的制备：
将1mmol 148.1mg的6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 165.6mg的3,4-二羟基苯甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-2-(3,4-二羟基苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1酮(C12)，产率60％，棕色固体，熔点244.0-244.4℃；
1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.80(s,1H),9.65(s,1H),9.26(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.2Hz,1H),3.89(s,1H).13C NMR(126MHz,DMSO)δ193.22,157.11,147.98,145.62,140.43,138.93,133.41,132.38,127.35,126.50,124.22,122.93,117.44,116.05,108.09,31.28.HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H13O4[M+H]+269.0808,found 269.0802。
实施例21
(E)-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C13)的制备：
将1mmol 148.1mg的6-羟基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 182.5mg的4-羟基-3-甲氧基苯甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C13)，产率77％，黄色固体，熔点231.9-232.2℃；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),9.74(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),3.96(s,1H),3.86(s,1H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ193.25,157.10,148.88,147.81,140.55,138.87,133.36,132.73,127.35,126.51,124.97,122.99,115.95,114.65,108.09,55.66,31.11.HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H15O4[M+H]+283.0965found 283.0961。
实施例22
(E)-2-(3-乙氧基-4-羟基亚苄基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C14)的制备：
将1mmol 162.1mg的6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL浓度为50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 199.3mg的4-羟基-3-乙氧基苯甲醛混合，在室温下搅拌过夜，TLC显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤，洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后，即得到目标化合物(E)-2-(3-乙氧基-4-羟基亚苄基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(C14)，产率70％，黄色固体，熔点216.7-217.0℃；
1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(s,1H),7.30–7.24(m,2H),7.23(s,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),4.12(q,J＝6.9Hz,2H),3.98(s,2H),3.83(s,3H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ193.07,159.11,149.23,146.97,142.35,138.87,133.72,132.43,127.44,126.43,125.10,122.95,116.03,115.88,105.50,63.90,55.48,31.16,14.72.HRMS(ESI)m/z:calcd for C19H19O4[M+H]+311.3565found 311.3563。
实施例23
(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((E)-1-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(D1)的制备：
取0.5mmol 143.5mg的化合物C6溶于10mL二氯甲烷中，加入1mmol 411.2mg的2,3,4,6-四乙酰氧基-α-D-吡喃葡萄糖溴化物，搅拌5min后，加入3mmol 414.6mg碳酸钾和0.1mmol37mg四丁基碘化铵，再加入7.5mL水，用铝箔包裹反应瓶。在室温下搅拌72h，TLC显示反应结束后，在反应瓶中加入30mL水，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((E)-1-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯(D1)，产率52％，淡黄色固体，熔点264.0-264.6℃；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.93(s,2H),8.20(d,J＝6.7Hz,2H),8.14(d,J＝7.7Hz,2H),8.04(s,2H),7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.86(d,J＝7.4Hz,2H),7.76(s,2H),7.44(s,2H),7.18(d,J＝73.1Hz,3H),7.02(d,J＝6.7Hz,2H),5.31(s,4H),5.23(s,2H),5.19(d,J＝7.8Hz,2H),4.29(d,J＝7.0Hz,2H),4.19(d,J＝11.6Hz,2H),4.09(s,4H),3.93(s,2H),2.04(d,J＝8.4Hz,26H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.39,170.41，170.13,169.30,169.17，161.85,151.94,151.39,148.11,136.58,135.80,133.66,133.26,132.53,131.09,130.24,130.00,128.27,126.33,121.86,116.73,113.38,98.25,72.48，72.24，72.01,68.05,61.80,32.44,20.63，20.55.HRMS(ESI)m/z:calcd for C33H32NO11[M+H]+618.1970found618.1966。
实施例24
(Z)-6-羟基-2-((E)-3-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(E1)的制备：
将1mmol 150.3mg的6-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮分散在5mL的甲醇中，加入1mL50％的KOH溶液，在室温下搅拌10min中后，加入1.2mmol 151.0μL的肉桂醛，在室温下搅拌过夜，TLC(薄层色谱板)显示反应结束后，减压除去甲醇，再加入10mL的热水稀释，用稀盐酸调节pH至5-6，得到固体沉淀，过滤并洗涤沉淀，沉淀在甲醇中重结晶后即可得到化合物(Z)-6-羟基-2-((E)-3-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮(E1)，产率61％，淡黄色固体，熔点234.8-235.5℃；
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.47(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.27(dd,J＝15.7,11.2Hz,1H),7.15(d,J＝15.7Hz,1H),6.58(d,J＝11.2Hz,1H),6.53(dd,J＝16.3,8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ179.91,171.41,168.27,148.98,139.83,136.70,129.35,129.32,127.60,125.88,120.94,115.05,111.63,110.81,98.68.HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H13O3[M+H]+265.0859,found 265.0854。
实施例25
(Z)-2-亚苄基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3(2H)-酮(F1)的制备：
将2mmol 248.1mg的5-甲氧基-2-胺基吡啶加入6mL的多聚磷酸中，升温至80℃后，在搅拌下加入2mmol 342.6μL的3-苯基环氧乙烷甲酸乙酯，升温至110℃，反应2h。TLC显示反应完全后，加入30mL冰水，用KOH溶液调节pH到6-7，用二氯甲烷萃取，有机相经水洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，硅胶柱层析纯化得到化合物(Z)-2-亚苄基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3(2H)-酮(F1)，产率49％，红色固体，熔点166.3-167.4℃；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.39(d,J＝7.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.02–6.96(m,1H),6.91(d,J＝10.0Hz,1H),3.74(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.74,155.19,146.42,139.45,134.78,134.57,132.67,130.51,129.64,128.82,119.72,104.08,55.99.HRMS(ESI)m/z:calcd for C15H13N2O2[M+H]+253.0972found253.0970。
实施例26
本发明所述的一种含杂环橙酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途：
将实施例1-25获得的化合物A1-A4，B1-B4，C1-C14，D1，E1，F1对HELA宫颈癌细胞、HT-29结肠癌细胞、A549肺癌细胞和HepG2肝癌细胞的生长抑制活性筛选：
(1)筛选模型：HELA宫颈癌细胞、HT-29结肠癌细胞、A549肺癌细胞、HepG2肝癌细胞；
(2)细胞来源：中科院细胞库提供；
(3)样品处理：样品用二甲基亚砜(DMSO)溶解，低温保存，二甲基亚砜在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内；
(4)测定方法：
MTT法检测细胞存活率；
将生长在对数生长期的细胞，吸去培养基，中性磷酸盐缓冲液洗一次，胰酶消化，加培养基(琼脂培养基，购于探索平台)终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中(100μL/孔)，过夜培养；加化合物(20μl/孔)，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设3复孔；CO2温度37℃培养箱内培养48小时，吸弃旧培养基，加入噻唑蓝(MTT)100μL，再继续培养2h，温度37℃孵育2小时后，使用MB酶标仪测570nm处的光吸收值(OD)；通过对样品活性和样品浓度进行非线性拟和得到IC50值，计算所用软件为Graphpad Prism 8，结果见表1：
表1.化合物A1-A4，B1-B4，C1-C14，D1，E1，F1的抗肿瘤活性结果a
a:空白表示无活性。
从表中可以看出：化合物A1-A3，B1-B2，B4，C1-C10，C12-C13，D1，E1，F1用于临床上制备治疗宫颈癌的药物；化合物A2,A4，B1-B4，C1，C3，C5-C6，C9-C11，C14，D1用于临床上制备治疗结肠癌的药物。化合物B1-B2，B4，C5,D1用于临床上制备治疗肺癌的药物。化合物A2-A3，C3-C4，C10，E1用于临床上制备治疗肝癌的药物。
Claims (5)
1.一种含杂环橙酮类衍生物，其特征在于该类衍生物结构式为：
其中：
化合物A1为(Z)-2-(3,4-二羟基亚苄基)-5-羟基苯并呋喃-3(2H)-酮；
化合物A2为(Z)-2-((2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)乙腈；
化合物A3为(Z)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-3-氧代-2,3-二氢苯并呋喃-6-基乙酸酯；
化合物A4为(Z)-6-羟基-2-(喹啉-2-亚甲基)苯并呋喃-3(2H)-酮；
化合物B1为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-2-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物B2为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-3-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物B3为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物B4为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(((Z)-3-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三酰基三乙酸酯；
化合物C1为(E)-2-((4-溴噻吩-2-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C2为(E)-5-羟基-2-(喹啉-2-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C3为(E)-6-羟基-2-(喹啉-2-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C4为(E)-4-羟基-2-(喹啉-2-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C5为(E)-5-羟基-2-(喹啉-5-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C6为(E)-5-羟基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C7为(E)-6-甲氧基-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C8为(E)-6-羟基-2-(喹啉-7-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C9为(E)-4-羟基-2-(喹啉-7-基亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C10为(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C11为(E)-2-((9-乙基-9H-咔唑-3-基)亚甲基)-4-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮；
化合物C12为(E)-2-(3,4-二羟基苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1酮；
化合物C13为(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1酮；
化合物C14为(E)-2-(3-乙氧基-4-羟基苯亚甲基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1酮；
化合物D1为(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(((E)-1-氧代-2-(喹啉-6-亚甲基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三醋酸酯；
化合物E1为(Z)-6-羟基-2-((E)-3-苯基烯丙基)苯并呋喃-3(2H)-酮；
化合物F1为(Z)-2-亚苄基-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3(2H)-酮。
2.一种如权利要求1所述的含杂环橙酮类衍生物中的化合物A1-A3，B1-B2，B4，C1-C10，C12-C13，D1，E1，F1在制备治疗Hela宫颈癌药物中的用途。
3.一种如权利要求1所述的含杂环橙酮类衍生物中的化合物A2,A4，B1-B4，C1，C3，C5-C6，C9-C11，C14，D1在制备治疗HT-29结肠癌药物中的用途。
4.一种如权利要求1所述的含杂环橙酮类衍生物中的化合物B1-B2，B4，C5,D1在制备治疗A549肺癌药物中的用途。
5.一种如权利要求1所述的含杂环橙酮类衍生物中的化合物A2-A3，C3-C4，C10，E1在制备治疗HepG2肝癌药物中的用途。
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| CN111801097A (zh) * | 2018-01-22 | 2020-10-20 | 肯塔基大学研究基金会 | 半合成噢哢及其使用方法 |
-
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HENG WU ET AL: "SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITY OF HETEROCYLIC AURONE AND ITS ANALOGUE INDANONE DERIVATIVES", HETEROCYCLES, vol. 106, no. 1, pages 94 - 116 * |
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