CN108164409A - 一种2-亚苄基-1-茚酮类似物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑亚苄基‑1‑茚酮类似物及应用,该2‑亚苄基‑1‑茚酮类似物的结构如式(I)所示,式(I)中,R1独立地选自各种烷氧基、羟基、各种卤素、三氟甲基或者硝基。本发明针对一类以取代查尔酮为母核结构的2‑亚苄基‑1‑茚酮类似物技术领域进行大量实验研究,进行大量以取代查尔酮为母核结构的2‑亚苄基‑1‑茚酮类似物设计、合成、药理活性筛选,得出一类以取代查尔酮为母核结构的2‑亚苄基‑1‑茚酮类似物,并且本发明的2‑亚苄基‑1‑茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种2-亚苄基-1-茚酮类似物及其制备方法和应用。
背景技术
炎症做为一种重要的病理过程在人体中十分常见,它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时,就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生,而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重,如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中,促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。目前现有技术中针对炎症的治疗药物较多,也出现了大量的药物改进技术,其中针对查尔酮类似物的发明及研究,成为本领域技术人员的重要研究领域。
黄腐酚(XN)是一种主要从啤酒花中分离出来的查耳酮衍生物,它含有酿造和医药常用的苦味物质。XN显示出广泛的生物活性,包括抗癌,抗氧化以及糖尿病的预防和治疗。此外,据报道,XN通过下调脂多糖(LPS)刺激的RAW264.7巨噬细胞中的NF-κB激活而具有另外的抗炎作用。不过,XN的严重问题是其在水溶液中溶解度差和生物利用度差(<1%),这在药理学研究中产生了严重的应用限制。具有苯并环戊酮骨架的1-茚酮是在各种食用天然植物中发现的天然存在的组分,并被认为是合成各种碳环和杂环分子的有用合成分子,其可用于制备几种药物和天然产物的关键中间体。已经进行的研究表明具有1-茚酮部分的化合物具有很强的药理学重要性,因为它们具有抗炎,抗癌,抗氧化和抗菌等各种有益的生物活性。
发明内容
本发明为解决上述技术问题,提供一种2-亚苄基-1-茚酮类似物及其制备方法和应用,该2-亚苄基-1-茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
为达到上述技术目的,本发明的技术方案为:
一种2-亚苄基-1-茚酮类似物,结构如通式(I)所示:
式(I)中,R1独立地选自各种烷氧基、羟基、各种卤素、三氟甲基或者硝基的一个或者多个(为多个时,苯环为多取代)。
本发明人,针对以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物技术领域进行大量实验研究,进行大量以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物设计、合成、药理活性筛选,得出一类取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物,并且本发明的以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
本发明中,所述的烷氧基“烷氧基”,仅由碳与氢、氧原子组成,不含有不饱和性,例如:甲氧基、乙氧基等。
本发明中,“羟基”是指式-OH。“卤素”为-F,-Cl,-Br。
所述的“三氟甲基或者硝基”为-CF3、-NO2。
作为优选,所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物为4a-4t中的任一化合物:
本发明还提供了一种所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的应用,所述的2-亚苄基-1-茚酮用于制备抗炎药物。
作为优选,所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
作为进一步的优选,所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
作为优选,所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物通过抑制促炎因子IL-6和TNF-α而发挥抗炎作用。
作为优选,所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物用于抑制炎症细胞中mRNA的表达而发挥抗炎作用。
本发明还提供了一种药物制剂,包括有效成分和药用辅料,所述的有效成分包括所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物。
作为优选,所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
根据本发明的其他的实施方案,本发明涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物及与炎症相关疾病的治疗药物,所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起,所述疾病包括但不限于以下疾病:缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状;治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛,如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛;急性的轻、中度疼痛,如,手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛;缺血性再灌注,如,脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注;动脉粥样硬化;肝炎;淋巴炎;肺炎;痢疾;阑尾炎。
同现有技术相比,本发明的2-亚苄基-1-茚酮类似物具有更好的抗炎活性,尤其是对TNF-α和IL-6两种炎症因子具有较好的抑制活性。
附图说明
图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物(4a-4t)的化学结构及实施例21的抑制活性。
图2A所示为本发明化合物4d抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的量效关系。
B所示为本发明化合物4d抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的量效关系。
图3A-D所示为本发明化合物4d抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中的mRNA的表达。
具体实施方式
下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是,下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
一种制备上述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的方法,包括如下步骤:
化合物合成总路线如下式a:
式a.一种以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的合成总路线
类型I中的化合物(4a-t)的合成步骤(步骤a-步骤c):
步骤a合成6–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2):将3,4-二氢-2H-吡喃(2.83g,33.75mmol)和对甲基苯磺酸吡啶盐(169mg,0.675mmol)加入到6-羟基-1-茚酮(1)(1.0g,6.75mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中,反应液在40℃下搅拌回流4个小时。反应结束后减压蒸馏除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次,有机层用无水硫酸镁干燥,减压蒸馏除掉乙酸乙酯。残留物用硅胶柱层析方法得到中间体2(9.96g,产率92%,无色液体)。
步骤b合成取代的(Z)-2-亚苄基-6–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3a-b,3e-t):取6–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2)(0.05g,0.22mmol)和各种取代的苯甲醛(0.22mmol)加入到反应瓶中溶于乙醇溶液(10ml),缓慢加入20%的氢氧化钠溶液(3.0ml)。反应瓶置于室温条件下搅拌过夜。反应结束后,向反应瓶中加入冰水,析出黄色固体,过滤,洗涤,干燥得到取代的(Z)-2-亚苄基-6–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3a-b,3e-t)(产率90-97%,黄色固体)。
步骤c合成终产物4a-4t的通用步骤:将取代的(Z)-2-亚苄基-6–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(3a-b,3e-t)溶解在甲醇/四氢呋喃=1:1(5ml)溶液中,缓慢加入1.0mol/L的盐酸溶液(0.5ml),室温下搅拌,薄层色谱监测反应完成后,向反应瓶中加入冰水,析出黄色固体,过滤,洗涤,得到黄色固体用乙醇重结晶的方法进一步纯化可得到类型I中的终产物4a-t(总产率40-90%)。
类型I中的化合物(4c和4d)的合成(步骤d):
步骤d合成终产物4c和4d的通用步骤:将6-羟基-1-茚酮(1)(3.25g,21.9mmol)溶解于乙醇(50mL)中,之后加入取代的苯甲醛(21.9mmol),接着通入干燥的氯化氢气体。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入冰水,析出黄色固体,过滤,洗涤,得到黄色固体用乙醇重结晶的方法进一步纯化可得到类型I中的终产物4c和4d(总产率40-90%)。(产率51-53%,黄色固体)。
实施例1所合成的化合物4a的化学结构表征数据
化合物(4a):(E)-6-羟基-2-(4-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-hydroxy-2-(4-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末,产率:79.6%,熔点:226.2-228.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.82(1H,s,Ar-OH),7.72(2H,d,J=8.65Hz,ArH2),7.46(1H,d,J=8.55Hz,ArH),7.45(1H,s,Ar-CH=),7.12(1H,d,J=8.13Hz,ArH),7.06(1H,s,ArH),7.05(2H,d,J=8.84Hz,ArH2),3.93(2H,s,Ar-CH2-),3.82(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.18,160.53,157.10,140.54,138.72,133.58,132.55×2,132.37,127.57,127.31,123.08,114.54×2,108.11,55.34,31.13.ESI-MS m/z:267.28(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例2所合成的化合物4b的化学结构表征数据
化合物(4b):(E)-6-羟基-2-(4-乙氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Ethoxybenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末,产率:58.3%,熔点:220.4-222.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.71(2H,d,J=8.50Hz,ArH2),7.47(1H,d,J=9.03Hz,ArH),7.45(1H,s,Ar-CH=),7.12(1H,d,J=8.15Hz,ArH),7.07(1H,s,ArH),7.03(2H,d,J=8.50Hz,ArH2),4.09(2H,m,Ar-O-CH2-),3.93(2H,s,Ar-CH2-),1.34(3H,t,J=6.80Hz,Ar-OCH2-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.18,159.83,157.10,140.53,138.73,133.49,132.57×2,132.40,127.42,127.31,123.06,114.94×2,108.11,63.31,31.14,14.50.ESI-MS m/z:281.18(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例3所合成的化合物4e的化学结构表征数据
化合物(4e):(E)-2-(2,3-二甲氧基亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(2,3-dimethoxybenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末,产率:68.3%,熔点:161.2-163.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.85(1H,s,Ar-OH),7.77(1H,s,Ar-CH=),7.46(1H,d,J=8.05Hz,ArH),7.38(1H,d,J=7.11Hz,ArH),7.20-7.13(3H,m,ArH),7.07(1H,s,ArH),3.93(2H,s,Ar-CH2-),3.84(3H,s,Ar-OCH3),3.78(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.28,157.13,152.66,148.73,140.85,138.46,136.77,128.66,127.41,126.31,124.27,123.45,120.99,114.52,108.14,60.95,55.80,30.94.ESI-MS m/z:297.17(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例4所合成的化合物4f的化学结构表征数据
化合物(4f):(E)-2-(2,4-二甲氧基亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(2,4-Dimethoxybenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末,产率:60.9%,熔点:164.3-166.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.82(1H,s,Ar-CH=),7.71(1H,d,J=9.34Hz,ArH),7.45(1H,d,J=8.21Hz,ArH),7.11(1H,d,J=8.16Hz,ArH),7.06(1H,s,ArH),6.66(1H,s,ArH),6.66(1H,d,J=7.00Hz,ArH),3.89(2H,s,Ar-CH2-),3.89(3H,s,Ar-OCH3),3.84(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.18,162.35,160.26,157.04,140.52,138.86,132.99,130.74,127.25,126.36,122.90,116.28,108.10,106.13,98.38,55.84,55.47,31.15.ESI-MSm/z:297.17(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例5所合成的化合物4g的化学结构表征数据
化合物(4g):(E)-6-羟基-2-(3,4,5-三甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-Hydroxy-2-(3,4,5-trimethoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末,产率:82.3%,熔点:184.3-186.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.85(1H,s,Ar-OH),7.49(1H,d,J=8.22Hz,ArH),7.46(1H,s,Ar-CH=),7.14(1H,d,J=8.17Hz,ArH),7.08(3H,s,ArH),4.03(2H,s,Ar-CH2-),3.87(6H,s,Ar-OCH3),3.73(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.22,157.13,153.01×2,140.73,139.16,138.54,135.09,132.81,130.43,127.35,123.32,108.36×2,108.15,60.12,56.02×2,30.82.ESI-MS m/z:327.25(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例6所合成的化合物4h的化学结构表征数据
化合物(4h):(E)-6-羟基-2-(2,3,4-三甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-Hydroxy-2-(2,3,4-trimethoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:67.2%,熔点:165.8-166.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.81(1H,s,Ar-OH),7.71(1H,s,Ar-CH=),7.53(1H,d,J=8.93Hz,ArH),7.46(1H,d,J=8.22Hz,ArH),7.12(1H,d,J=8.17Hz,ArH),7.06(1H,s,ArH),6.94(1H,d,J=8.92Hz,ArH),3.90(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),3.85(3H,s,Ar-OCH3),3.77(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.17,157.10,155.14,153.56,141.89,140.60,138.69,134.51,127.31,126.28,124.77,123.12,121.42,108.34,108.12,61.61,60.44,56.01,31.08.ESI-MS m/z:327.19(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例7所合成的化合物4i的化学结构表征数据
化合物(4i):(E)-6-羟基-2-(2,4,6-三甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-Hydroxy-2-(2,4,6-trimethoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:68.7%,熔点:165.3-167.2℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.74(1H,s,Ar-OH),7.53(1H,s,Ar-CH=),7.38(1H,d,J=7.50Hz,ArH),7.08(1H,d,J=7.50Hz,ArH),7.03(1H,s,ArH),6.31(2H,s,ArH2),3.84(9H,s,Ar-OCH3),3.54(2H,s,Ar-CH2-).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.12,162.67,159.32×2,156.83,140.46,138.98,136.45,127.14,126.08,122.94,107.97,105.21,90.87×2,55.69×2,55.44,31.61.ESI-MS m/z:326.93(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮的化学结构。
实施例8所合成的化合物4j的化学结构表征数据
化合物(4j):(E)-6-羟基-2-(2,4,5-三甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-Hydroxy-2-(2,4,5-trimethoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:59.4%,熔点:161.2-163.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.79(1H,s,Ar-OH),7.84(1H,s,Ar-CH=),7.47(1H,d,J=8.01Hz,ArH),7.28(1H,s,ArH),7.11(1H,d,J=7.50Hz,ArH),7.06(1H,s,ArH),6.77(1H,s,ArH),3.97(2H,s,Ar-CH2-),3.90(3H,s,Ar-OCH3),3.88(3H,s,Ar-OCH3),3.82(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.18,157.02,154.72,152.09,142.79,140.52,138.89,132.70,127.24,126.54,122.87,114.71,112.88,108.06,97.74,56.45,56.28,55.82,30.90.ESI-MS m/z:327.25(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例9所合成的化合物4k的化学结构表征数据
化合物(4k):(E)-2-(2-氟亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(E)-2-(2-Fluorobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:43.9%,熔点:196.4-198.9℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88(1H,s,Ar-OH),7.89(1H,t,J=7.71Hz,ArH),7.62(1H,s,Ar-CH=),7.54-7.46(2H,m,ArH2),7.37-7.32(2H,m,ArH2),7.17(1H,d,J=8.20Hz,ArH),7.10(1H,s,ArH),3.99(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.93,157.21,140.87,138.22,138.05,131.83,131.76,130.10,127.43,124.91,123.73,122.87,115.95,115.78,108.25,30.84.ESI-MS m/z:255.14(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例10所合成的化合物4l的化学结构表征数据
化合物(4l):(E)-2-(2-氯亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(2-Chlorobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one黄色固体,产率:48.6%,熔点:232.1-234.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(1H,s,Ar-OH),7.92(1H,d,J=6.45Hz,ArH),7.77(1H,s,Ar-CH=),7.60(1H,d,J=7.23Hz,ArH),7.50-7.44(3H,m,ArH3),7.17(1H,d,J=7.92Hz,ArH),7.10(1H,s,ArH),3.97(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.97,157.22,141.02,138.55,138.21,134.79,132.58,131.00,130.37,129.98,127.60,127.45,127.36,123.79,108.25,30.55.ESI-MSm/z:271.06(M)+.
如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例11所合成的化合物4m的化学结构表征数据
化合物(4m):(E)-2-(2-溴亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(2-Bromobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:45.7%,熔点:226.4-228.1℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.89(1H,s,Ar-OH),7.90(1H,d,J=7.70Hz,ArH),7.77(1H,d,J=8.03Hz,ArH),7.71(1H,s,Ar-CH=),7.52(1H,t,J=7.50Hz,ArH),7.47(1H,d,J=8.23Hz,ArH),7.37(1H,t,J=7.90Hz,ArH).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.95,157.22,141.05,138.51,138.23,134.25,133.24,131.15,130.49,130.17,128.13,127.46,125.72,123.79,108.24,30.40.ESI-MSm/z:315.05(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例12所合成的化合物4n的化学结构表征数据
化合物(4n):(E)-2-(3-溴亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(3-Bromobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:55.2%,熔点:184.2-186.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.95(1H,s,Ar-CH=),7.78(1H,d,J=7.70Hz,ArH),7.64(1H,d,J=7.89Hz,ArH),7.50(1H,d,J=8.22Hz,ArH),7.47(1H,d,J=7.32Hz,ArH),7.45(1H,t,J=8.25Hz,ArH),7.16(1H,d,J=8.15Hz,ArH),7.09(1H,s,ArH),4.00(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.12,157.20,140.87,138.24,137.56,137.41,132.79,132.18,130.95,130.65,129.40,127.48,123.67,122.23,108.18,30.93.ESI-MS m/z:316.94(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例13所合成的化合物4o的化学结构表征数据
化合物(4o):(E)-2-(4-溴亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Bromobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:44.6%,熔点:243.6-245.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.86(1H,s,Ar-OH),7.71(2H,d,J=8.75Hz,ArH2),7.70(2H,d,J=8.68Hz,ArH2),7.48(1H,s,Ar-CH=),7.46(1H,d,J=5.03Hz,ArH),7.15(1H,d,J=8.20Hz,ArH),7.07(1H,s,ArH),3.96(2H,s,Ar-CH2-).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.14,157.20,140.72,138.35,136.88,134.19,132.45×2,131.90×2,131.03,127.39,123.58,123.12,108.20,31.04.ESI-MS m/z:315.05(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例14所合成的化合物4p的化学结构表征数据
化合物(4p):(E)-2-(4-氟亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Fluorobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:41.8%,熔点:220.9-222.9℃ 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.84(1H,s,Ar-OH),7.83(2H,s,ArH2),7.49(1H,s,Ar-CH=),7.47(1H,d,J=9.17Hz,ArH),7.35-7.26(2H,m,ArH2),7.14(1H,d,J=5.30Hz,ArH),7.08(1H,s,ArH),3.97(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.19,157.17,140.74,138.42,135.77,132.97,132.91,131.61,131.58,131.18,127.37,123.44,116.06,115.89,108.19,30.96.ESI-MSm/z:255.07(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例15所合成的化合物4q的化学结构表征数据
化合物(4q):(E)-2-(3,4-二氟苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(3,4-Difluorobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:48.4%,熔点:221.4-223.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.84(1H,s,Ar-OH),7.85(1H,t,J=9.68Hz,ArH),7.64(1H,s,ArH),7.57-7.52(1H,m,ArH),7.48(1H,d,J=9.16Hz,ArH),7.47(1H,s,Ar-CH=),7.16(1H,d,J=8.08Hz,ArH),7.08(1H,s,ArH),3.99(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.09,157.20,140.82,138.22,137.07,130.13,128.00,127.97,127.40,123.64,119.14,119.00,118.09,117.95,108.20,30.76.ESI-MS m/z:273.09(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例16所合成的化合物4r的化学结构表征数据
化合物(4r):(E)-2-(3,4-二氯苯亚甲基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(3,4-Dichlorobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:54.3%,熔点:220.1-222.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.01(1H,s,Ar-CH=),7.78-7.72(2H,m,ArH2),7.49(1H,d,J=8.00Hz,ArH),7.46(1H,s,ArH),7.16(1H,d,J=7.20Hz,ArH),7.08(1H,s,ArH),4.00(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.03,157.22,140.81,138.17,138.06,135.74,132.04,132.00,131.69,130.97,130.30,129.66,127.45,123.75,108.20,30.84.ESI-MS m/z:305.07(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例17所合成的化合物4s的化学结构表征数据
化合物(4s):(E)-6-羟基-2-[4-(三氟甲基)亚苄基]-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-Hydroxy-2-[4-(trifluoromethyl)benzylidene]-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:48.9%,熔点:210.8-212.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.89(1H,s,Ar-OH),7.96(2H,d,J=8.04Hz,ArH),7.92(2H,d,J=8.11Hz,ArH),7.54(1H,s,Ar-CH=),7.48(2H,d,J=8.22Hz,ArH),7.16(1H,d,J=8.16Hz,ArH),7.09(1H,s,ArH),4.02(2H,s,Ar-CH2-).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.11,157.25,140.88,138.95,138.60,138.18,131.06×2,130.44×2,127.44,125.63,125.60,123.80,108.24,31.00.ESI-MS m/z:305.13(M)+.
如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例18所合成的化合物4t的化学结构表征数据
化合物(4t):(E)-2-(4-氯-3-硝基亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-chloro-3-nitrobenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:51.4%,熔点:241.3-242.9℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.88(1H,s,Ar-OH),8.39(1H,s,ArH),8.05(1H,s,ArH),7.86(1H,s,Ar-CH=),7.51(2H,s,ArH),7.15(1H,s,ArH),7.06(1H,s,ArH),4.01(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.94,157.28,148.07,140.82,139.12,138.07,135.52,134.97,131.97,128.79,127.44,126.53,125.23,123.93,108.263,30.75.ESI-MS m/z:316.03(M)+.
如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例19所合成的化合物4c的化学结构表征数据
化合物(4c):(E)-2-(3,4-二羟基亚苄基)-6-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(3,4-dihydroxybenzylidene)-6-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:51.2%,熔点:230.2-232.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.81(1H,s,Ar-OH),9.66(1H,s,Ar-OH),9.27(1H,s,Ar-OH),7.47(1H,d,J=8.18Hz,ArH),7.35(1H,s,Ar-CH=),7.21(1H,s,ArH),7.12(2H,t,J=8.69Hz,ArH2),7.07(1H,s,ArH),6.86(1H,d,J=8.18Hz,ArH),3.90(2H,s,Ar-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.13,157.07,147.91,145.57,140.37,138.89,133.33,132.37,127.26,126.48,124.12,122.87,117.43,116.02,108.07,31.23.ESI-MS m/z:269.11(M)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。
实施例20所合成的化合物4d的化学结构表征数据
化合物(4d):(E)-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体,产率:53.4%,熔点:229.3-232.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.80(1H,s,Ar-OH),9.72(1H,s,Ar-OH),7.47(1H,d,J=8.22Hz,ArH),7.43(1H,s,Ar-CH=),7.32(1H,s,ArH),7.25(1H,d,J=8.34Hz,ArH),7.12(1H,d,J=8.17Hz,ArH),7.06(1H,s,ArH),6.90(1H,d,J=8.22Hz,ArH),3.96(2H,s,Ar-CH2-),3.86(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.16,157.06,148.86,147.79,140.49,138.85,133.28,132.73,127.27,126.50,124.92,122.93,115.94,114.70,108.08,55.68,31.07.ESI-MS m/z:283.9(M+1)+.如图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的化学结构。实施例21本发明的2-亚苄基-1-茚酮类似物对脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞释放炎症因子的抑制的活性
将本发明实施例1~20制备出的化合物刺激RAW 264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6),抑制的方法测试了化合物的体外初步抗炎活性,具体方法如下:1.2×106个RAW 264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃,24小时后更新培养液,并加入受测化合物(终浓度为10μM)预处理2小时,再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时,收集培养液用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量;收集细胞检测总蛋白浓度,ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准,以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100;每个化合物重复测试3次,计算平均值和误差值。测试时用阳性药物黄腐酚做对照。化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性见图1所示,从该图可以看出本发明的2-亚苄基-1-茚酮类似物对脂多糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制活性,抑制活性计算方法如下:[1-(A样品-A空白)/(A对照-A空白)]*100%,其中,A样品表示加入了待测化合物和LPS的数据,A对照表示加入单独LPS的数据,A空白表示不加待测化合物和LPS的数据。
本发明实施例1~20制备出的以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物大部分化合物均具有较好的对IL-6释放的抑制活性,对于TNF-a的释放具有较好的抑制效果的是4d。
实施例22实施例20制备出的4d抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系
进一步测试了实施例20制备出的4d抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α和IL-6的量效关系,方法:同实施例21。实验数据见图2。图2中,纵坐标为相对释放量,相对释放量计算方法如下:[(A样品-A空白)/(A对照-A空白)]*100%,其中,A样品表示加入了待测化合物和LPS的数据,A对照表示加入单独LPS的数据,A空白表示不加待测化合物和LPS的数据。
化合物4d对TNF-α和IL-6的抑制活性均具有较好的量效关系。见图2所示为本发明化合物4d抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系。
实施例23实施例20制备出的4d抑制LPS刺激的巨噬细胞中的mRNA的表达
为了确定LPS诱导的巨噬细胞的减少是否与转录抑制有关,通过实时定量PCR(RT-qPCR)方法测定TNF-α,IL-6,IL-1β和细胞间粘附分子1(ICAM-1)的信使RNA。用LPS(1.0mg/mL)处理巨噬细胞6小时,用化合物4d处理或不用化合物处理前炎症基因的表达。结果总结在图3A-D中,清楚地表明它们的TNF-α,IL-6,IL-1β和ICAM-1均下调。化合物4d能有效下调TNF-α,IL-6,IL-1β和ICAM-1的表达,具有统计学意义。这些数据提供了2-亚苄基-1-茚酮类似物4d的抗炎作用和影响mRNA水平的证据。
实施例24
一种含有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的药物组合物,该药物组合物包括有效成分和药用辅料,所述有效成分为一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物及其可药用盐中的几种或几种组成,所述一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物具有下列通式:
其中:类型I中,R1独立地选自各种烷氧基、羟基、各种卤素、三氟甲基或者硝基。
其特征在于,选自下列4a-t中的任一化合物:
本发明的药物组合物可与现已上市的抗炎药物联合使用,制备得到的防治炎症疾病类药物的组合物,已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物;药学上可接受的盐是这样一些盐,它们保持母体化合物的理想的生物活性,并且没有给予不希望的毒理学作用,这样的盐的例子包括与无机酸形成的盐,如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等;与有机酸形成的盐,如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等;以及由元素阴离子形成的盐,如氯、溴和碘;
本发明药物组合物中的药用辅料指药学领域常规的药物载体,包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
本发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如,皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂,尽管在任何给定的情况下,最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。
由本发明上述实施例可知,本发明提供一种具有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物及用途,针对2-亚苄基-1-茚酮类似物技术领域进行大量实验研究,进行大量一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物设计、合成、药理活性筛选,得出本发明一种具有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物,并且本发明的具有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。本发明还提供一种含有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚苄基-1-茚酮类似物的药物组合物,该药物组合物具有高效、广谱的抗炎用途。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明,该实施例并非用以限制本发明的专利范围,凡未脱离本发明的等效实施或变更,均应当包含于本发明的专利范围内。
另外,本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然,这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化,都应包含在本发明所要求保护的范围之内。
Claims (10)
1.一种2-亚苄基-1-茚酮类似物,其特征在于,结构如通式(I)
式(I)中,R1独立地选自烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基或者硝基中的一个或者多个。
2.根据权利要求1所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物,其特征在于,所述的R1为C1~C5烷氧基、羟基、F、Cl、Br、三氟甲基或者硝基中的一个或者多个。
3.根据权利要求1所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物,其特征在于,选自4a-4t中的任一化合物:
4.一种如权利要求1~3任一项所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的应用,其特征在于,所述的2-亚苄基-1-茚酮用于制备抗炎药物。
5.根据权利要求4所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的应用,其特征在于,所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
6.根据权利要求5所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的应用,其特征在于,所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
7.根据权利要求5所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的应用,其特征在于,所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物通过抑制促炎因子IL-6和TNF-α而发挥抗炎作用。
8.根据权利要求5所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物的应用,其特征在于,所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物用于抑制炎症细胞中mRNA的表达而发挥抗炎作用。
9.一种药物制剂,包括有效成分和药用辅料,其特征在于,所述的有效成分包括权利要求1~3任一项所述的2-亚苄基-1-茚酮类似物。
10.根据权利要求9所述的药物制剂,其特征在于,所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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