CN105541700B - 一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用 - Google Patents

一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用，该单羰基姜黄素类似物的结构如式(I)或式(II)所示，式(I)中，R1可以为被不同的取代基任选取代的烷基、环烷基、苄基、芳酰基、取代芳酰基、磺酰基；式(II)中，R2可以为被不同的取代基任选取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、N,N‑二取代烷基。本发明针对一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物设计、合成、药理活性筛选，得出一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物，并且本发明的单羰基姜黄素类似物具有高效、广谱的抗炎用途。

Description

一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用。
背景技术
炎症做为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。目前现有技术中针对炎症的治疗药物较多，也出现了大量的药物改进技术，其中针对姜黄素类似物的发明及研究，成为本领域技术人员的重要研究领域。
姜黄素是从姜科、天南星科中的一些植物的根茎中提取的一种化学成分，是植物界很稀少的具有二酮的色素，为二酮类化合物。具有抗肿瘤、抗炎和保护心血管等多种药理作用。美国NCI已经将其列为第三代防癌药来进行研究。但由于其具有β二酮的不稳定结构，因此其体内稳定性差，半衰期短，这极大地限制了它的临床应用。把β二酮结构的姜黄素改造为单羰基的姜黄素，除了能明显增加其稳定性外，也能够改善活性。因此，单羰基姜黄素类似物的设计、合成、药理活性筛选成为了姜黄素类似物研究的热点。
到目前为止，单羰基姜黄素类似物的研究主要集中在对称及不对称单羰基姜黄素类似物的研究在药物技术领域中，针对不对称单羰基姜黄素类似物的研究也有一定进展，例如专利号为CN201310149960.X的发明专利，公开了一种不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用，该发明针对不对称单羰基姜黄素类似物领域研究出10个新型不对称姜黄素类似物，并研究其对五种肿瘤细胞均表现了不同程度的抑制生长活性，虽然该发明针对不对称单羰基姜黄素类似物发明出10种新型化合物，但用途仅局限于抗肿瘤作用，针对抗炎作用未做研究。又例如专利号为201310501067.9的发明专利，公开了一类含烯丙基的单羰基姜黄素类似物在制备抗炎药物中的应用，该发明提供了具有抗炎作用的含烯丙基的单羰基姜黄素类似物，该专利的含烯丙基的单羰基姜黄素类似物既包括对称结构又包括不对称结构的单羰基姜黄素类似物，但是该专利里面所包含的化合物的中间母核结构不够丰富，仅包含丙酮、环戊酮、环己酮，对于中间是哌啶酮或是取代哌啶酮为母核并含有烯丙基结构取代的姜黄素类似物类型当前并无公开报道；另外，该专利中的化合物水溶性不够好，限制了其在药物领域的应用。由此可见，能否发明出一类中间母核是哌啶酮或是取代哌啶酮且含有烯丙基取代的单羰基姜黄素类似物，并且该类似物具有高效、广谱抗炎作用，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物及其制备方法和应用，该单羰基姜黄素类似物具有高效、光谱的抗炎用途，而且由于哌嗪结构片段的引入，可以与强酸(如，盐酸等)成盐，从而增加化合物的水溶性，可以作为一种更有潜力的抗炎药。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案为：
一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物，结构如通式(I)或通式(II)所示：
式(I)中，R1独立地选自H、各种烷基(特指链烷基)、取代或者未取代的环烷基、取代或者未取代的苄基、取代或者未取代的芳酰基、取代或者未取代的磺酰基；
式(II)中，R2独立地选自取代或者未取代的哌嗪基、取代或者未取代的吗啉基、取代或者未取代的吡咯烷基、二烷基氨基。
本发明人，针对以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物设计、合成、药理活性筛选，得出一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物，并且本发明的以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
在R1和R2中，烷基、环烷基、苄基、芳酰基、磺酰基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基上可以存在的取代基优选为卤素(例如F、Cl、Br、I)、羟基、-CF3、C1～C12烷氧基、C1～C12烷基等。
本发明中，所述的烷基包括支链或直链烷基，优选为C1～C12烷基，进一步优选为C1～C8烷基，更进一步优选为C1～C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。
本发明中，所述的环烷基“环烷基”是指环状基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，优选为C3～C5环烷基，例如：环丙基、环丁基等。
本发明中，“取代芳酰基”是指式-CO-Ar-R。其中R为如上文定义的烷基，含有一至十二个碳原子或者卤素，所述的芳酰基优选为苯甲酰基。
所述的磺酰基优选为苯磺酰基。
在R2中，所述取代或者未取代的哌嗪基的结构如下式所示：
其中，波浪线表示连接位置，R3为C1～C12烷基；
所述的吗啉基的结构如下式所示：
其中，波浪线表示连接位置；
所述的吡咯烷的结构如下式所示：
其中，波浪线表示连接位置；
所述的二烷基氨基的结构为R4(R5)N-，其中，R4和R5独立地选自C1～C12烷基。
作为优选，所述的单羰基姜黄素类似物为a1-a12或b1-b5中的任一化合物：
本发明还提供了一种所述的单羰基姜黄素类似物所形成的药学上可接受的盐，例如盐酸盐、硫酸盐，草酸盐等，优选为盐酸盐。该类化合物成盐后具有更好的溶解度，便于形成各种制剂，能够方便地进行吸收。
本发明还提供了一种所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物的应用，所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素用于制备抗炎药物。
作为优选，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
作为进一步的优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物。
作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
根据本发明的其他的实施方案，本发明涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物及与炎症相关疾病的治疗药物，所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注；动脉粥样硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；阑尾炎。
同现有技术相比，本发明的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物具有更好的抗炎活性，尤其是对TNF-α和IL-6两种炎症因子具有较好的抑制活性；同时，通过在母核结构中引入了N原子，可以进一步成盐，在没有影响抗炎活性的前提下提高了水溶性，具有更好的药用价值。
附图说明
图1 A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物(a1-a12)的化学结构。
B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物(b1-b5)的化学结构。
图2 A所示为本发明一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物对脂多糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的抑制的活性；
B所示为本发明一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物对脂多糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的抑制的活性。
图3 A所示为本发明化合物a6和b1抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的量效关系；
B所示为本发明化合物a6和b1抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的量效关系。
图4 A所示为本发明化合物a6的结构稳定性图谱；
B所示为本发明化合物b1的结构稳定性图谱。
图5 A所示为实施例5中对照组大鼠、滴入LPS的大鼠、滴入LPS+b1的大鼠肺泡灌洗液的蛋白浓度柱状图；
B所示为实施例5中对照组大鼠、滴入LPS的大鼠、滴入LPS+b1的大鼠肺泡灌洗液中中性粒细胞数占肺泡灌洗液中的总细胞数数量百分数柱状图；
C所示为实施例5中对照组大鼠、滴入LPS的大鼠、滴入LPS+b1的大鼠肺组织湿重/干重比柱状图。
图6 A所示为实施例6正常对照组大鼠肺泡腔微观图；
B所示为实施例6滴入LPS后大鼠肺泡腔微观图；
C所示为实施例6滴入LPS后，继续加入本发明化合物b1的大鼠肺泡腔微观图。
具体实施方式
下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
一种制备上述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物的方法，包括如下步骤：
化合物合成总路线如下式a：
式a.一种以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的合成总路线
类型I中的化合物(a1-a12)的合成步骤(步骤a-步骤c)：
步骤a合成4-(烯丙氧基)苯甲醛(2)：将烯丙基溴(14.0ml,163.7mmol)和无水碳酸钾(5.6g,40.9mmol)加入到4-羟基苯甲醛(1)(10.0g,81.9mmol)的丙酮(40ml)溶液中，反应液在65℃下搅拌回流过夜。反应结束后减压蒸馏除去溶剂丙酮。残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次,有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除掉乙酸乙酯。残留物用硅胶柱层析方法得到中间体苯甲醛2(9.96g,产率75％，无色液体)。
步骤b合成3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(3)：取4-(烯丙氧基)苯甲醛(2)(2.3g,18.5mmol)加入到反应瓶中，之后在N2保护下逐滴加入N,N-二乙基苯胺(8.0ml)。反应瓶置于200℃沙浴条件下搅拌回流5个小时。反应结束后，反应瓶冷却至室温，利用硅胶柱层析法可直接得到重排后的中间体3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(3)(996mg,产率33.2％，棕色液体)。
步骤c合成终产物a1-a12的通用步骤：将3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(3)(1.0mmol)溶解在冰醋酸(10ml)溶液中，哌啶酮或取代哌啶酮(0.5mmol)也溶解在冰醋酸(4.0ml)溶液中。两种反应物分别用HCl气体饱和。接着在搅拌的条件下，将饱和后的哌啶酮或者取代哌啶酮溶液逐滴加入到含有中间体3的反应瓶中。加完后反应置于室温反应48个小时。反应结束后用饱和碳酸氢钠条件溶液的PH值为7.0。之后用乙酸乙酯(3×20ml)萃取三次。乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯。残留物用硅胶柱层析方法纯化可得到类型I中的终产物a1-al2(总产率20-30％)。
类型II中的化合物(b1-b5)的合成(步骤d-步骤f)：
步骤d合成OH保护的苯甲醛(5)：将3-烯丙基-4-羟基苯甲醛(3)(1.0g,6.17mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，之后分批加入3,4-二氢-2H-吡喃(2.59g,30.83mmol)，接着加入催化剂PPTS(200mg,0.617mmol)。反应混合物在40℃下搅拌回流过夜。反应结束后将反应液用蒸馏水(40mL)和二氯甲烷(3×50mL)萃取。得到的二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后利用硅胶柱层析方法纯化得到中间体苯甲醛5(1.29g,产率85％，黄色液体)。
步骤e合成α,β-不饱和酮(6)：将羟基保后的苯甲醛中间体5(500mg,2.03mmol)溶解于无水二氯甲烷(15ml)中，加入1-环丙基哌啶-4-酮(310.83mg,2.33mmol)和吡咯烷(433.13mg,6.09mmol)。反应瓶置于40℃条件下搅拌回流4个小时。减压蒸馏除去溶剂二氯甲烷，直接用硅胶柱层析法纯化得到α,β-不饱和酮中间体6(5.26g,产率40％，棕色液体)。
步骤f合成b1-b5的通用方法：在无水乙醇(10ml)溶液中加入α,β-不饱和酮中间体6(0.544mmol)和不同取代的苯甲醛(0.544mmol)，反应置于室温条件下搅拌，之后逐滴加入20％(w/v)NaOH水溶液(0.8ml)，反应混合物与室温条件下搅拌过夜。反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40mL)洗3次，无水硫酸镁干燥过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯。残留物接着溶解于无水乙醇(5mL)中，逐滴加入1M HCl(1ml)。反应瓶置于室温条件下搅拌5个小时。反应结束后用饱和氯化铵溶液(5mL)和乙酸乙酯溶液(3×10mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20mL)洗3次，无水硫酸镁干燥过滤，减压蒸馏除去乙酸乙酯。残留物利用硅胶柱层析方法可纯化得到类型II中的化合物b1-b5(总产率20％-40％)。
实施例1所合成的化合物a1的化学结构表征数据
化合物(a1):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)piperidin-4-one
黄色粉末，产率：25％，熔点:196.2-198.3℃.1H NMR(600 MHZ,DMSO-d6):δ(ppm):9.967(2H,s,Ar-OH),7.469(2H,s,H-β,H-β’),7.192(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6’),7.180(2H,s,H-2,H-2’),6.885(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5’),6.009-5.942(2H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),5.075-5.026(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),3.943(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.310(4H,s,A,B-ArCH2CH＝CH2),1.987(1H,s,-NH).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6):δ＝186.872,156.290×2,136.750×2,134.170×2,132.706×2,132.608×2,130.347×2,126.455×2,126.084×2,115.643×2,115.217×2,47.510×2,33.564×2.ESI-MS,m/z:385.9(M－).calcd for C25H25NO3:387.18。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例2所合成的化合物a2的化学结构表征数据
化合物(a2):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-甲基哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-methylpiperidin-4-one
黄色粉末，产率:30％，熔点:185.9-187.6℃.1H NMR(600 MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(2H,s,Ar-OH),7.48(2H,s,H-β,H-β'),7.21(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.20(2H,s,H-2,H-2'),6.90(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.01-5.94(2H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),5.08-5.03(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),3.67(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.31(4H,s,A,B-ArCH2CH＝CH2),2.38(3H,s,N-CH3).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.9,156.4×2,136.7×2,134.8×2,132.9×2,130.7×2,130.1×2,126.5×2,125.8×2,115.6×2,115.3×2,56.6×2,45.4,33.5×2.ESI-MS,m/z:400.0(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例3所合成的化合物a3的化学结构表征数据
化合物(a3):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-乙基哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-ethylpiperidin-4-one
黄色粉末，产率:30％，熔点:181.3-183.2℃.1H NMR(600 MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(2H,s,Ar-OH),7.49(2H,s,H-β,H-β'),7.22(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.21(2H,s,H-2,H-2'),6.90(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.01-5.95(2H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),5.08-5.03(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),3.71(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.32(4H,d,J＝6.6HZ,A,B-ArCH2CH＝CH2),2.56(2H,q,J＝7.2HZ,N-CH2CH3),0.99(3H,t,J＝7.2HZ,N-CH2CH3).13CNMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):186.3,156.4×2,136.8×2,134.8×2,132.7×2,130.8×2,130.3×2,126.5×2,125.9×2,115.7×2,115.3×2,53.9×2,50.7,33.5×2,12.10.ESI-MS,m/z:414.1(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例4所合成的化合物a4的化学结构表征数据
化合物(a4)：(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-丙基哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-propylpiperidin-4-one
黄色粉末，产率：30％，熔点:172.9-175.2℃.1H NMR(600 MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(2H,s,Ar-OH),7.49(2H,s,H-β,H-β'),7.26(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.20(2H,s,H-2,H-2'),6.90(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.01-5.95(2H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),5.08-5.03(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),3.71(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.31(4H,s,A,B-ArCH2CH＝CH2),2.47(2H,t,J＝7.2HZ,N-CH2CH2CH3),1.43-1.37(2H,m,N-CH2CH2CH3),0.80(3H,t,J＝7.2HZ,N-CH2CH2CH3).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):186.2,156.4×2,136.8×2,134.9×2,132.8×2,130.8×2,130.3×2,126.5×2,125.9×2,115.6×2,115.3×2,58.6,54.4×2,33.5×2,19.8,11.7.ESI-MS,m/z:428.3(M)-.如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例5所合成的化合物a5的化学结构表征数据
化合物(a5):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-异丙基哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-isopropylpiperidin-4-one
黄色粉末，产率：30％，熔点：205.3-207.2℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):9.99(2H,s,Ar-OH),7.47(2H,s,H-β,H-β'),7.23(2H,d,J＝7.8HZ,H-6,H-6'),7.21(2H,s,H-2,H-2'),6.90(2H,d,J＝7.8HZ,H-5,H-5'),6.02-5.95(2H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),5.09-5.04(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2),3.75(4H,s,piperidone-CH2-N-CH2),3.31(4H,s,A,B-ArCH2CH＝CH2),2.91-2.87(1H,m,N-CH(CH3)2),1.02(6H,d,J＝6.6HZ,N-CH(CH3)2).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):186.7,156.3×2,136.8×2,134.3×2,132.6×2,131.5×2,130.3×2,126.5×2,125.9×2,115.7×2,115.3×2,53.1,50.1×2,33.4×2,18.1×2.ESI-MS,m/z:428.1(M)-.如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例6所合成的化合物a6的化学结构表征数据
化合物(a6):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-cyclopropylpiperidin-4-one
黄色固体，产率：40％，熔点：82.5-85.1℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(2H,s,Ar-OH),7.49(2H,s,H-β,H-β'),7.22(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.21(2H,s,H-2,H-2'),6.92(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.02-5.95(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.08-5.04(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),3.89(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.31(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2),1.99-1.96(1H,m,N-CH-Cyclopropyl),0.47-0.44(2H,m,N-CH2 -CH2-Cyclopropyl),0.28-0.25(2H,m,N-CH2-CH2 -Cyclopropyl).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):186.1,156.4×2,136.7×2,134.9×2,132.9×2,130.8×2,130.1×2,126.6×2,125.9×2,115.7×2,115.3×2,56.0,54.6,37.5,33.5×2,18.54,6.4.ESI-MS,m/z:426.1(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例7所合成的化合物a7的化学结构表征数据
化合物(a7):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-(苯磺酰基)哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-(phenylsulfonyl)piperidin-4-one
黄色固体，产率：35％，熔点：84.7-87.0℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.18(2H,s,Ar-OH),7.74-7.71(1H,m,-N-SO2-Ar-H-4),7.60-7.59(4H,m,N-SO4-Ar-H-2,3,5,6),7.48(2H,s,H-β,H-β'),7.22(2H,dd,J1＝8.4HZ,J2＝1.8HZ,H-6,H-6'),7.14(2H,s,H-2,H-2'),6.95(2H,d,J＝8.4HZ H-5,H-5'),6.05-5.98(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.14-5.08(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),4.49(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.35(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):183.7,156.9×2,137.3×2,136.8,136.7×2,133.6,132.6×2,130.6×2,129.5×2,127.5×2,127.2×2,126.8×2,125.2×2,115.9×2,115.5×2,56.1×2,33.5×2.ESI-MS,m/z:526.3(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例8所合成的化合物a8的化学结构表征数据
化合物(a8):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-苄基哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-benzylpiperidin-4-one
黄色固体，产率：35％，熔点：135.9-137.8℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.16(2H,s,Ar-OH),7.74-7.72(1H,m,N-CH2-Benzene-4),7.60-7.59(4H,m,N-CH2-Benzene-2,3,5,6),7.48(2H,s,H-β,H-β'),7.22(2H,dd,J1＝8.4HZ,J2＝1.8HZ,H-6,H-6'),7.15(2H,s,H-2,H-2'),6.95(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.05-5.98(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.13-5.08(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),4.50(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.36(2H,s,N-CH2 Benzene),3.35(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):186.1,156.4×2,136.6×2,134.9×2,132.4×2,130.6×2,130.5×2,129.1×2,128.7,128.2×2,127.2,126.5×2,125.8×2,115.8×2,115.3×2,61.2,54.3×2,33.5×2.ESI-MS,m/z:476.0(M)-.。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例9所合成的化合物a9的化学结构表征数据
化合物(a9):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-(2,6-二氯苯基)哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-(2,6-dichlorobenzoyl)piperidin-4-one
黄色固体，产率：34％，熔点：212.5-214.3℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.17(2H,s,Ar-OH),7.58-7.55(1H,m,-N-CO-Ar-H-4),7.30(2H,d,J＝7.8HZ,N-CO-Ar-H-3,5),7.50(2H,s,H-β,H-β'),7.36(2H,d,J＝7.8HZ,H-6,H-6'),7.24(2H,d,J＝7.8HZ,H-5,H-5'),6.97(2H,s,H-2,H-2'),6.04-5.97(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.10-5.06(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),4.49(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.31(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2).13CNMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):184.8,162.7,156.5×2,137.23×2,136.7×2,133.5,133.3×2,130.4×2,128.1×3,126.8×2,126.3×2,125.4×2,125.0×2,115.9×2,115.7×2,46.3×2,33.6×2.ESI-MS,m/z:558.2(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例10所合成的化合物a10的化学结构表征数据
化合物(a10):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-(4-氟苯基)哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-(4-fluorobenzoyl)piperidin-4-one
黄色固体，产率：30％，熔点:210.3-212.1℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.11(2H,s,Ar-OH),7.74(2H,d,J＝9.0Hz,-N-CO-Ar-H-2,6),7.68(2H,d,J＝9.0HZ,N-CO-Ar-H-3,5),7.63(2H,s,H-β,H-β'),7.56(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.27(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5’),6.98(2H,s,H-2,H-2'),5.99-5.94(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.01-4.95(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),4.02(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.30(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.2,168.6,166.9,156.6×2,136.6×2,136.5×2,131.7×2,131.5×2,129.5,129.4×2,129.3×2,129.2×2,128.7×2,115.5×2,115.3×2,115.1×2,46.4×2,33.49×2.ESI-MS,m/z:508.1(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例11所合成的化合物a11的化学结构表征数据
化合物(a11):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-(4-氯苯基)哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-(4-chlorobenzoyl)piperidin-4-one
黄色固体，产率：30％，熔点:217.6-220.0℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.13(2H,s,Ar-OH),7.74(2H,d,J＝9.0Hz,-N-CO-Ar-H-2,6),7.67(2H,d,J＝9.0HZ,N-CO-Ar-H-3,5),7.61(2H,s,H-β,H-β'),7.52(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.22(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.97(2H,s,H-2,H-2'),5.99-5.94(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.06-5.02(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),4.02(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.31(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.2,168.5,156.9×2,136.6×2,134.4,133.4,131.7×2,131.5×2,130.6×2,128.8×2,128.7×2,128.5×2,128.4×2,128.2×2,115.5×2,115.4×2,54.9×2,33.5×2.ESI-MS,m/z:524.1(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例12所合成的化合物a12的化学结构表征数据
化合物(a12):(3E,5E)-3,5-二(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-(4-甲基苯基)哌啶-4-酮
(3E,5E)-3,5-Bis(3-allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-(4-methylbenzoyl)piperidin-4-one
黄色固体，产率：25％，熔点:215.3-217.2℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.11(2H,s,Ar-OH),7.63(2H,d,J＝7.8Hz,-N-CO-Ar-H-2,6),7.61(2H,s,H-β,H-β'),7.37(2H,d,J＝7.8HZ,N-CO-Ar-H-3,5),7.27(2H,d,J＝8.4HZ,H-6,H-6'),7.09(2H,d,J＝8.4HZ,H-5,H-5'),6.95(2H,s,H-2,H-2'),6.01-5.93(2H,m,A,B-ArCH2 CH＝CH2),5.09-5.02(4H,m,A,B-ArCH2CH＝CH2 ),4.68(4H,s,piperidone-CH2 -N-CH2 ),3.35(4H,s,A,B-ArCH2 CH＝CH2),2.34(3H,s,-CH3 ).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.3,169.1,156.9×2,139.4×2,136.6×2,131.7,130.5×2,129.6,129.4×2,128.9×2,128.6×2,126.9×2,126.9×2,126.6×2,115.7×2,115.3×2,56.0×2,33.5×2,20.79.ESI-MS,m/z:504.1(M)-。如图1A所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例13所合成的化合物b1的化学结构表征数据
化合物(b1):(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯亚甲基]哌啶-4-酮
(3E,5E)-3-(3-Allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-cyclopropyl-5-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzylidene]piperidin-4-one
黄色固体，产率：20％，在pH7.4条件下测得溶解度为22.5mg/mL；熔点：210.3-213.1℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):7.48(2H,s,H-β',H-β),7.35(2H,d,J＝9.0Hz,H-6',H-2'),7.16(1H,d,J＝7.2HZ,H-6),7.15(1H,s,H-2),7.01(2H,d,J＝9.0HZ,H-5',H-3'),6.77(1H,d,J＝7.2HZ,H-5),6.03-5.96(1H,m,A-ArCH2 CH＝CH2),5.09-5.02(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2 ),3.89(2H,s,piperidone-CH2 -N-CH2),3.88(2H,s,piperidone-CH2-N-CH2 ),3.30(2H,d,J＝6.6Hz,A-ArCH2 CH＝CH2),3.26(4H,t,J＝4.2Hz,piperazinyl-N-(CH2 CH2)2-N-CH3),2.43(4H,t,J＝4.2Hz,piperazinyl-N-(CH2 CH2 )2-N-CH3),2.22(3H,s,-N-CH3 ),1.99-1.96(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.47-0.45(2H,m,N-CH2 -CH2-Cyclopropyl),0.27-0.26(2H,m,N-CH2-CH2 -Cyclopropyl).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.5,151.0,137.4×2,135.8,134.3,132.9,132.0×4,130.7,130.6,127.3,124.651,116.2,115.3,114.3×2,56.0×2,54.4×2,46.9×2,45.7,37.7,33.852,6.4×2.ESI-MS,m/z:470.4(M+H)+。如图1B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例14所合成的化合物b2的化学结构表征数据
化合物(b2):(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-(4-吗啉苯亚甲基)-哌啶-4-酮
(3E,5E)-3-(3-Allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-cyclopropyl-5-(4-morpholinobenzylidene)piperidin-4-one
黄色固体，产率：28％，在pH7.4条件下测得溶解度为19.4mg/mL；熔点:196.5-198.7℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.01(1H,s,Ar-OH),7.51(1H,s,H-β'),7.49(1H,s,H-β),7.39(2H,d,J＝9.0Hz,H-6',H-2'),7.22(1H,d,J＝7.8HZ,H-6),7.21(1H,s,H-2),7.03(2H,d,J＝9.0HZ,H-5',H-3'),6.92(1H,d,J＝7.8HZ,H-5),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2 CH＝CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2 ),3.93(2H,s,piperidone-CH2 -N-CH2),3.90(2H,s,piperidone-CH2-N-CH2 ),3.74(4H,t,J＝4.8Hz,morpholinyl-N-(CH2 CH2 )2-O),3.28(2H,d,J＝6.6Hz,A-ArCH2 CH＝CH2),3.24(4H,t,J＝4.8Hz,morpholinyl-N-(CH2 CH2)2-O),2.00-1.96(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.47-0.46(2H,m,N-CH2 -CH2-Cyclopropyl),0.28-0.27(2H,m,N-CH2-CH2 -Cyclopropyl).13CNMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):186.0,156.4,151.3,136.7,134.9,134.8,132.9,132.1×2,130.9,130.4,130.1,126.6,125.9,124.9,115.7,115.3,114.2×2,65.9×2,54.8,54.6,47.2×2,37.6,33.45,6.4×2.ESI-MS,m/z:457.3(M+H)+。如图1B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例15所合成的化合物b3的化学结构表征数据
化合物(b3):(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-[4-(吡咯-1-基)苯亚甲基]-哌啶-4-酮
(3E,5E)-3-(3-Allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-cyclopropyl-5-[4-(pyrrolidin-1-yl)benzylidene]piperidin-4-one
黄色固体，产率：25％，熔点:186.8-188.5℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):7.50(1H,s,H-β'),7.47(1H,s,H-β),7.34(2H,d,J＝9.0Hz,H-6',H-2'),7.18(1H,d,J＝7.8HZ,H-6),7.17(1H,s,H-2),6.86(1H,d,J＝8.4HZ,H-5),6.63(2H,d,J＝9.0HZ,H-5',H-3'),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2 CH＝CH2),5.08-5.03(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2 ),3.90(2H,s,piperidone-CH2 -N-CH2),3.88(2H,s,piperidone-CH2-N-CH2 ),3.30(2H,d,J＝6.6Hz,A-ArCH2 CH＝CH2),3.29(4H,t,J＝4.8Hz,pyrryl-N-CH2 -CH2-CH2-CH2 -N),1.99-1.96(5H,m,-N-CH-Cyclopropyl,pyrryl-N-CH2-CH2 -CH2 -CH2-N),0.47-0.45(2H,m,N-CH2 -CH2-Cyclopropyl),0.27-0.26(2H,m,N-CH2-CH2 -Cyclopropyl).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.6,148.1,137.0×2,135.6,134.7,132.8×2,131.2,130.6,130.2×2,130.1,128.6,126.8,115.5×2,111.7×2,56.0×2,47.2×2,37.7,33.7,24.9×2,6.4×2.ESI-MS,m/z:441.4(M+H)+。如图1B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例16所合成的化合物b4的化学结构表征数据
化合物(b4):(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-[4-(二乙基氨基)苯亚甲基]-哌啶-4-酮
(3E,5E)-3-(3-Allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-cyclopropyl-5-[4-(diethylamino)benzylidene]piperidin-4-one
黄色固体，产率：25％，熔点:175.5-177.3℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):9.99(1H,s,Ar-OH),7.48(1H,s,H-β'),7.47(1H,s,H-β),7.34(2H,d,J＝8.4HZ,H-6',H-2'),7.20(1H,d,J＝8.4HZ,H-6),7.20(1H,s,H-2),6.91(1H,d,J＝8.4HZ,H-5),6.75(2H,d,J＝8.4HZ,H-5',H-3'),6.01-5.95(1H,m,A-ArCH2 CH＝CH2),5.08-5.04(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2 ),3.92(2H,s,piperidone-CH2 -N-CH2),3.88(2H,s,piperidone-CH2-N-CH2 ),3.40(4H,q,J＝7.2Hz,-N(CH2 CH3)2),3.31(2H,s,A-ArCH2 CH＝CH2),1.99-1.96(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),1.12(6H,t,J＝7.2Hz,-N(CH2 CH3 )2),0.47-0.46(2H,m,N-CH2 -CH2-Cyclopropyl),0.28(2H,br,N-CH2-CH2 -Cyclopropyl).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.8,156.3,148.2,137.4,136.7,135.7,134.2,132.9×2,131.1,130.1,129.9,127.7,126.5,126.0,115.7,115.3,111.2×2,56.0×2,43.7×2,37.7,33.5,12.5×2,6.4×2.ESI-MS,m/z:443.5(M+H)+。如图1B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例17所合成的化合物b5的化学结构表征数据
化合物(b5):(3E,5E)-3-(3-烯丙基-4-羟基苯亚甲基)-1-环丙基-5-[4-(二甲基氨基)苯亚甲基]-哌啶-4-酮
(3E,5E)-3-(3-Allyl-4-hydroxybenzylidene)-1-cyclopropyl-5-[4-(dimethyl-lamino)benzylidene]piperidin-4-one
黄色固体，产率：22％，在pH7.4条件下测得溶解度为17.1mg/mL；熔点:170.3-172.℃.1H NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(1H,s,Ar-OH),7.55(1H,s,H-β'),7.48(1H,s,H-β),7.36(2H,d,J＝8.4HZ,H-6',H-2'),7.22(1H,d,J＝7.2HZ,H-6),7.21(1H,s,H-2),6.91(1H,d,J＝8.4HZ,H-5),6.79(2H,d,J＝8.4HZ,H-5',H-3'),6.02-5.95(1H,m,A-ArCH2 CH＝CH2),5.09-5.04(2H,m,A-ArCH2CH＝CH2 ),3.92(2H,s,piperidone-CH2 -N-CH2),3.89(2H,s,piperidone-CH2-N-CH2 ),3.30(2H,s,A-ArCH2 CH＝CH2),2.99(6H,s,N-(CH3) 2,1.99-1.96(1H,m,-N-CH-Cyclopropyl),0.47-0.46(2H,m,N-CH2 -CH2-Cyclopropyl),0.28-0.27(2H,m,N-CH2-CH2 -Cyclopropyl).13C NMR(600MHZ,DMSO-d6)δ(ppm):185.81,156.3,150.7,136.7,135.5,134.4,132.8,132.4×2,131.6,131.034,129.9,128.9,128.7,126.5,115.7,115.3,111.8×2,54.9,54.6,48.9×2,37.7,33.5,6.4×2.ESI-MS,m/z:415.3(M+H)+。如图1B所示为本发明合成的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的化学结构。
实施例18本发明的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物对脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞释放炎症因子的抑制的活性
将本发明实施例1～17制备出的化合物刺激RAW 264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)，抑制的方法测试了化合物的体外初步抗炎活性，具体方法如下：1.2×106个RAW 264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃，24小时后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为10μM)预处理2小时，再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时，收集培养液用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量；收集细胞检测总蛋白浓度，ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准，以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100；每个化合物重复测试3次，计算平均值和误差值。测试时用阳性药物姜黄素做对照。化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性见图2所示，从该图可以看出本发明的单羰基姜黄素类似物对脂多糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制活性。
本发明实施例1～17制备出的以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物除了a7、a8外大部分化合物均具有较好的对IL-6释放的抑制活性，对于TNF-a的释放具有较好的抑制效果的是a6和b1；而阳性化合物姜黄素活性不佳，不具有药用前景。
实施例19实施例6和13制备出的a6和b1抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系
进一步测试了实施例6和13制备出的a6和b1抑制LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放TNF-α和IL-6的量效关系，方法：同实施例18。实验数据见图3。化合物a6和b1对TNF-α和IL-6的抑制活性均具有较好的量效关系。见图3所示为本发明化合物a6和b1抑制LPS刺激RAW264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系。
实施例20实施例6和13制备出的a6和b1的结构稳定性
将实施例6和13制备出的a6和b1溶解于5％的DMSO溶液中，取一定量复溶于PH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中，分别在时间点0、5、10、15、20和25分钟测定溶液425nm处的紫外吸收曲线。实验数据见图4。待测活性化合物a6和b1在0-25分钟内紫外吸收曲线拟合良好，说明化合物a6和b1具有较好的结构稳定性。
实施例21实施例13制备出的b1缓解急性肺损伤大鼠生理学变化
用0.5％羧甲基纤维素钠与化合物b1制成混悬液，于造模前连续灌胃给药7天。各组大鼠乙醚麻醉后暴露气管，除对照组外，其余各组气管内缓慢滴入50μl 5mg/kg LPS，造成大鼠急性肺损伤，对照组以相同的方式滴入等量生理盐水，缝合伤口，建立急性肺损伤模型。动物造模24h后，按照5ml/kg的剂量腹腔注射10％的水合氯醛麻醉老鼠，开胸结扎左肺，右肺用1ml生理盐水进行支气管肺泡灌洗，收集灌洗液，相同操作重复3次。
肺泡灌洗液收集后，4℃1000 rpm离心5分钟，取上清液，测肺泡灌洗液的蛋白浓度，如图5A数据。肺泡灌洗液离心后，用50ul生理盐水重悬沉淀，混匀后取20ul用细胞计数仪Standard计数肺泡灌洗液中的总细胞数，并Wright-Gimesa染色分类计数肺泡灌洗液中中性粒细胞数，计算肺泡灌洗液中中性粒细胞数占肺泡灌洗液中的总细胞数的数量百分比，如图5B所示。此外，取右肺上叶，滤纸吸去组织上的水分后称取湿重，放入60℃烘烤48h以上，直到其重量不在发生变化为止，称取干重，计算肺组织湿重/干重比(W/D)，如图5C数据所示，可判断肺水肿程度。实验数据见图5化合物b1缓解急性肺损伤大鼠生理学变化，三种实验结果均表明化合物b1在生理学上可有效缓解大鼠急性肺损伤。
实施例22实施例13制备出的b1缓解急性肺损伤中肺组织的病理学变化
实验数据见图6化合物b1缓解急性肺损伤中肺组织的病理学变化,正常对照组大鼠肺泡腔清晰如图6A，结构完整，壁光滑；气管滴注LPS造成急性肺损伤模型后，肺泡壁明显水肿、增厚，炎症细胞浸润增加如图6B；给予化合物b1治疗后细胞水肿、增厚显著减弱，且炎症细胞浸润明显减少如图6C，与正常组差别不大。
综上所述，在本发明中，由本发明实施例18可知，先用化合物对LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)抑制的模型进行了化合物体外抗炎活性的初筛，本发明的有效的一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物都具有较好的抗炎活性，由本实施例18可知，化合物a6和b1两个化合物抗炎活性尤为明显。因此，本发明将这两个化合物进行了抑制LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子的量效关系试验，详见实施例19，由实施例19可知化合物a6和b1对TNF-α和IL-6的抑制基本都具有较好剂量依赖性。在研究化合物对炎症因子作用的同时，我们进行了化合物的稳定性实验，详见实施例20，由实施例20可知活性化合物a6和b1溶解于5％的DMSO溶液中，25分钟内结构基本稳定。最后综合实施例1-20实验结果，本发明选取了化合物b1进行了动物体内急性肺损伤的治疗作用。我们检测了损伤动物的生理学变化，详见实施例21，实验结果表明：化合物b1可有效降低肺泡灌洗液的蛋白浓度和减少灌洗液中总细胞及中性粒细胞数量以及显著降低急性肺损伤导致的湿干重比值增加，这表明姜黄素类似物则能缓解LPS导致的肺水肿。此外，有实施例22中表明在LPS造成的急性肺损伤模型中，肺泡壁明显水肿、增厚，炎症细胞浸润增加。我们利用H&E染色技术进一步观察到应用活性化合物b1后，肺泡壁增厚显著减弱，且炎症细胞浸润明显减少，与正常组差别不大。
实施例23
一种含有一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的药物组合物，该药物组合物包括有效成分和药用辅料，所述有效成分为一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物及其可药用盐中的几种或几种组成，所述一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物具有下列通式：
其中：类型I中，N原子上所连接的R1选自可以被不同的取代基任选取代的烷基、环烷基、苄基、芳酰基、取代芳酰基、磺酰基。类型II中，苯环上的R2选自可以被不同的取代基任选取代的哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基、N,N-二取代烷基。
其特征在于，选自下列a1-a12或b1-b5中的任一化合物：
本发明的药物组合物可与现已上市的抗炎药物联合使用，制备得到的防治炎症疾病类药物的组合物，已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物；药学上可接受的盐是这样一些盐，它们保持母体化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用，这样的盐的例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等；以及由元素阴离子形成的盐，如氯、溴和碘；
本发明药物组合物中的药用辅料指药学领域常规的药物载体，包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
本发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。
由本发明上述实施例可知，本发明提供一种具有一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物及用途，针对不对称单羰基姜黄素类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物设计、合成、药理活性筛选，得出本发明一种具有一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物，并且本发明的具有一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物具有高效、广谱的抗炎用途。本发明还提供一种含有一类以取代哌啶酮为母核结构的单羰基姜黄素类似物的药物组合物，该药物组合物具有高效、广谱的抗炎用途。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。
另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。

Claims (8)

1.一种含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物，其特征在于，选自化合物a6或化合物b1；
化合物a6的结构如下：
化合物b1的结构如下：
2.一种如权利要求1所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物所形成的药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物所形成的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为盐酸盐。
4.一种如权利要求1所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物或权利要求 2或权利要求 3所述的盐的应用，其特征在于，所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素用于制备抗炎药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述与炎症相关的疾病为脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
7.一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，其特征在于，所述的有效成分包括权利要求1所述的含哌啶酮结构的单羰基姜黄素类似物或权利要求 2或权利要求 3所述的盐。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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