CN108516929A - 一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及应用 - Google Patents

一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑亚‑(3‑甲氧基‑4‑羟基)‑苄基‑1‑茚酮类似物及应用，该2‑亚‑(3‑甲氧基‑4‑羟基)‑苄基‑1‑茚酮类似物的结构如式(I)所示，式(I)中，R1独立地选自各种烷氧基、羟基、各种卤素、三氟甲基或者硝基。本发明针对一类以取代查尔酮为母核结构的2‑亚‑(3‑甲氧基‑4‑羟基)‑苄基‑1‑茚酮类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量以取代查尔酮为母核结构的2‑亚‑(3‑甲氧基‑4‑羟基)‑苄基‑1‑茚酮类似物设计、合成、药理活性筛选，得出一类以取代查尔酮为母核结构的2‑亚‑(3‑甲氧基‑4‑羟基)‑苄基‑1‑茚酮类似物，并且本发明的2‑亚‑(3‑甲氧基‑4‑羟基)‑苄基‑1‑茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。

Description

一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及其制备方法和应用。
背景技术
炎症作为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如急性肺损伤、风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。目前现有技术中针对炎症的治疗药物较多，也出现了大量的药物改进技术，其中针对查尔酮类似物的发明及研究，成为本领域技术人员的重要研究领域。
黄腐酚(XN)是一种主要从啤酒花中分离出来的查耳酮衍生物，它含有酿造和医药常用的苦味物质。XN显示出广泛的生物活性，包括抗癌，抗氧化以及糖尿病的预防和治疗。此外，据报道，XN通过下调脂多糖(LPS)刺激的RAW264.7巨噬细胞中的NF-κB激活而具有另外的抗炎作用。不过，XN的严重问题是其在水溶液中溶解度差和生物利用度差(<1％)，这在药理学研究中产生了严重的应用限制。具有苯并环戊酮骨架的1-茚酮是在各种食用天然植物中发现的天然存在的组分，并被认为是合成各种碳环和杂环分子的有用合成分子，其可用于制备几种药物和天然产物的关键中间体。已经进行的研究表明某些具有1-茚酮部分的化合物具有很强的药理学重要性，因为它们具有抗炎，抗癌，抗氧化和抗菌等各种有益的生物活性。
发明内容
本发明为解决上述技术问题，提供一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及其制备方法和应用，该2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案为：
一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物，结构如通式(I)所示：
式(I)中，R1独立地选自各种烷氧基、二乙胺基、羟基、各种含氮杂环、乙酰胺基中的一个或者多个(为多个时，茚酮的苯环结构为多取代)。
本发明人针对以取代查尔酮为母核结构的茚酮类似物技术领域进行大量的实验研究，进行了大量相关类似物设计、合成、药理活性筛选，得出一类取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物，发现本发明的以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。
本发明中，所述的烷氧基“烷氧基”，仅由碳与氢、氧原子组成，不含有不饱和性，例如：甲氧基、丙氧基、异丙氧基等，优选为C1～C5烷基。
本发明中，“羟基”是指式-OH。“二乙胺基”为(CH3CH2)2-N-。
所述的“乙酰胺基”为CH3CO-NH-。
在R1中，所述各种含氮杂环的结构如下式所示：
其中，波浪线表示连接位置，n为1～3；
作为优选，所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物为4e、8a-8s中的任一化合物：
本发明还提供了一种所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的应用，所述的2-亚苄基-1-茚酮用于制备抗炎药物。
作为优选，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
作为进一步的优选，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
作为优选，所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物通过抑制促炎因子IL-6和TNF-α而发挥抗炎作用；作为进一步的优选，所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物为化合物8f。
作为优选，所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物用于抑制炎症细胞中mRNA的表达而发挥抗炎作用。
本发明还提供了一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述的有效成分包括所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物。
作为优选，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
根据本发明的其他的实施方案，本发明涉及一类具有急性肺损伤治疗作用的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及与炎症相关疾病的治疗药物，所述疾病的病因至少部分地是由炎症引起，所述疾病包括但不限于以下疾病：缓解类风湿关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、风湿性关节炎、各种慢性关节炎的急性发作期或持续性的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩痛、腱鞘炎、滑囊炎、肌痛及运动后损伤性疼痛；急性的轻、中度疼痛，如，手术后、创伤后、劳损后、原发性痛经、牙痛、头痛；缺血性再灌注，如，脑缺血再灌注、心肌缺血再灌注；动脉粥样硬化；肝炎；淋巴炎；肺炎；痢疾；阑尾炎。
同现有技术相比，本发明的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物具有更好的抗炎活性，尤其是对TNF-α和IL-6两种炎症因子具有较好的抑制活性。
附图说明
图1所示为本发明合成的一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物(8a-8s)的化学结构及其活性。
图2A所示为本发明化合物8f、8g抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α的量效关系。
B所示为本发明化合物8f、8g抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6的量效关系。
图3A-D所示为本发明化合物8f、8g抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬细胞中的mRNA的表达。
图4A-G所示为本发明化合物8f缓解急性肺损伤大鼠生理学变化。
图5A-C所示为本发明化合物8f改善LPS诱导的ALI小鼠的肺组织中的组织病理学改变和降低的mRNA水平。
图6所示为本发明化合物8f抑制LPS诱导的NF-κB/MAPKs信号通路的激活。
具体实施方式
下文将结合具体附图详细描述本发明具体实施例。应当注意的是，下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的，它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
一种制备上述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的方法，包括如下步骤：
化合物合成总路线如下式a：
式a.一种以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的合成总路线
类型I中的化合物(8c-s)的合成步骤(步骤b-步骤d)：
步骤b合成3-甲氧基-4–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯甲醛(9)：将3,4-二氢-2H-吡喃(2.83g,33.75mmol)和对甲基苯磺酸吡啶盐(169mg,0.675mmol)加入到4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(5)(1.0g,6.75mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，反应液在40℃下搅拌回流4个小时。反应结束后减压蒸馏除去溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯(30mL)和蒸馏水(30mL)中萃取三次,有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除掉乙酸乙酯。残留物用硅胶柱层析方法得到中间体9(1.46g,产率92％，无色液体)。
步骤c合成取代的(Z)-2-{3-甲氧基-4–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]亚苄基}-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10c-s)：3-甲氧基-4–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]苯甲醛(9)(0.05g,0.22mmol)和各种取代的茚酮(0.22mmol)加入到反应瓶中溶于乙醇溶液(10ml)，缓慢加入20％的氢氧化钠溶液(3.0ml)。反应瓶置于室温条件下搅拌过夜。反应结束后，向反应瓶中加入冰水，析出黄色固体，过滤，洗涤，干燥得到取代的(Z)-2-{3-甲氧基-4–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]亚苄基}-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10c-s)(产率90-97％，黄色固体)。
步骤d合成终产物8c-s的通用步骤：将取代的(Z)-2-{3-甲氧基-4–[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]亚苄基}-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(10c-s)溶解在甲醇/四氢呋喃＝1：1(5ml)溶液中，缓慢加入1.0mol/L的盐酸溶液(0.5ml)，室温下搅拌，薄层色谱监测反应完成后，向反应瓶中加入冰水，析出黄色固体，过滤，洗涤，得到黄色固体用乙醇重结晶的方法进一步纯化可得到类型I中的终产物8c-s(总产率40-90％)。
类型I中的化合物(4e和8a-b)的合成(步骤a)：
步骤d合成终产物4e和8a-b的通用步骤：将取代的茚酮(1)(3.25g,21.9mmol)溶解于乙醇(50mL)中，之后加入4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(5)(21.9mmol)，接着通入干燥的氯化氢气体。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入冰水，析出黄色固体，过滤，洗涤，得到黄色固体用乙醇重结晶的方法进一步纯化可得到类型I中的终产物4e和8a-b(总产率40-90％)。(产率51-53％，黄色固体)。
实施例1所合成的化合物4e的化学结构表征数据
化合物(4e):(E)-6-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：53.4％，熔点:229.3-232.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.80(1H,s,Ar-OH),9.72(1H,s,Ar-OH),7.47(1H,d,J＝8.22Hz,ArH),7.43(1H,s,Ar-CH＝),7.32(1H,s,ArH),7.25(1H,d,J＝8.34Hz,ArH),7.12(1H,d,J＝8.17Hz,ArH),7.06(1H,s,ArH),6.90(1H,d,J＝8.22Hz,ArH),3.96(2H,s,Ar-CH2-),3.86(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.16,157.06,148.86,147.79,140.49,138.85,133.28,132.73,127.27,126.50,124.92,122.93,115.94,114.70,108.08,55.68,31.07.ESI-MS m/z:283.9(M+1)+.具体化学结构见图1。
实施例2所合成的化合物8a的化学结构表征数据
化合物(8a):(E)-7-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-7-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末，产率:80.9％，熔点:250.2-252.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(1H,s,Ar-OH),9.71(1H,s,Ar-OH),7.48(1H,t,J＝6.18Hz,ArH),7.39(1H,s,Ar-CH＝),7.32(1H,s,Ar-OH),7.25(1H,d,J＝7.31Hz,ArH),7.05(1H,d,J＝4.72Hz,ArH),6.90(1H,d,J＝7.77Hz,ArH),6.80(1H,d,J＝7.64Hz,ArH),4.02(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.05,156.73,150.73,148.78,147.78,136.30,132.53,131.93,126.45,124.84,123.92,116.71,115.93,114.67,114.07,55.69,31.73.ESI-MS m/z:283.01(M)+.具体化学结构见图1。
实施例3所合成的化合物8b的化学结构表征数据
化合物(8b):(E)-5-羟基-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-5-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末，产率:73.8％，熔点:245.1-246.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.57(1H,s,Ar-OH),9.66(1H,s,Ar-OH),7.62(1H,d,J＝8.26Hz,ArH),7.36(1H,s,Ar-CH＝),7.30(1H,s,ArH),7.22(1H,d,J＝8.00Hz,ArH),6.96(1H,s,ArH),6.89(1H,d,J＝8.14Hz,ArH),6.85(1H,d,J＝8.21Hz,ArH),3.99(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3).13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.39,163.55,152.74,148.50,147.75,132.52,131.79,129.58,126.67,125.50,124.53,115.94,115.89,114.57,111.87,55.69,31.70.ESI-MS m/z:283.01(M)+.具体化学结构见图1。
实施例4所合成的化合物8c的化学结构表征数据
化合物(8c)：(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-6-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-6-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末，产率：52.5％，熔点:183.9-185.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.75(1H,s,Ar-OH),7.57(1H,d,J＝8.29Hz,ArH),7.47(1H,s,Ar-CH＝),7.34(1H,s,ArH),7.27(1H,d,J＝8.12Hz,ArH),7.26(1H,d,J＝6.24Hz,ArH),7.23(1H,s,ArH),6.90(1H,d,J＝8.18Hz,ArH),4.00(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),3.83(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.99,159.09,148.95,147.80,142.29,138.84,133.61,132.47,127.36,126.43,125.02,122.87,115.95,114.72,105.55,55.68,55.46,31.13.ESI-MS m/z:297.17(M)+.具体化学结构见图1。
实施例5所合成的化合物8d的化学结构表征数据
化合物(8d):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色粉末，产率：56.8％，熔点：198.2-200.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(1H,s,Ar-OH),7.70(1H,d,J＝8.29Hz,ArH),7.39(1H,s,Ar-CH＝),7.32(1H,s,ArH),7.23(1H,d,J＝7.79Hz,ArH),7.19(1H,s,ArH),7.01(1H,d,J＝8.16Hz,ArH),6.90(1H,d,J＝7.94Hz,ArH),4.04(2H,s,Ar-CH2-),3.89(3H,s,Ar-OCH3),3.87(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.55,164.63,152.68,148.67,147.79,132.31,132.23,130.84,126.56,125.15,124.82,115.90,115.28,114.42,110.04,55.72,55.65,31.92.ESI-MS m/z:297.17(M)+.具体化学结构见图1。
实施例6所合成的化合物8e的化学结构表征数据
化合物(8e):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-4-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：59.3％，熔点：197.4-199.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.75(1H,s,Ar-OH),7.48(1H,s,Ar-CH＝),7.45(1H,t,J＝7.75Hz,ArH),7.35(1H,t,J＝7.42Hz,ArH),7.30(1H,d,J＝8.62Hz,ArH),7.28(1H,d,J＝8.05Hz,ArH),6.93(1H,d,J＝8.20Hz,ArH),3.92(3H,s,Ar-OCH3),3.91(2H,s,Ar-CH2-),3.86(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.10,156.47,149.02,147.78,139.02,137.65,133.97,131.32,129.26,126.34,124.72,116.07,115.66,115.28,115.03,55.74,55.54,28.76.ESI-MS m/z:297.10(M)+.具体化学结构见图1。
实施例7所合成的化合物8f的化学结构表征数据
化合物(8f):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-5,6-dimethoxy-2,3-dihydro-1H -inden-1-one
黄色固体，产率：72.3％，熔点：154.1-155.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.68(1H,s,Ar-OH),7.37(1H,s,Ar-CH＝),7.32(1H,s,ArH),7.22(1H,s,ArH),7.21(1H,s,ArH),7.21(1H,s,ArH),7.21(1H,d,J＝6.84Hz,ArH),6.89(1H,d,J＝8.15Hz,ArH),3.98(2H,s,Ar-CH2-),3.90(3H,s,Ar-OCH3),3.87(3H,s,Ar-OCH3),3.83(3H,s,Ar-OCH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.84,154.98,149.24,148.57,147.78,144.72,132.51,131.86,130.25,126.62,124.81,115.88,114.22,108.09,104.55,55.95,55.63,55.60,31.51.ESI-MS m/z:327.12(M)+.具体化学结构见图1。
实施例8所合成的化合物8g的化学结构表征数据
化合物(8g):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-7-丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-7-propoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：62.6％，熔点：142.7-144.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.67(1H,s,Ar-OH),7.58(1H,t,J＝7.85Hz,ArH),7.32(1H,s,Ar-CH＝),7.29(1H,s,ArH),7.21(1H,d,J＝8.16Hz,ArH),7.14(1H,d,J＝7.34Hz,ArH),6.97(1H,d,J＝8.17Hz,ArH),6.89(1H,d,J＝8.12Hz,ArH),4.07(2H,t,J＝6.33Hz,-O-CH2),4.01(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),1.81-1.74(2H,m,CH3-CH 2-),1.03(3H,t,J＝7.30Hz,CH 3-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):190.67,157.53,151.94,148.54,147.77,136.07,132.21,131.84,126.61,125.72,124.61,117.83,115.90,114.49,110.74,69.38,55.69,31.59,21.90,10.29.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例9所合成的化合物8h的化学结构表征数据
化合物(8h):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-6-丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-6-propoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：63.5％，熔点：152.8-154.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.74(1H,s,Ar-OH),7.55(1H,d,J＝7.53Hz,ArH),7.46(1H,s,Ar-CH＝),7.33(1H,s,ArH),7.26(1H,d,J＝7.11Hz,ArH),7.20(1H,s,ArH),6.90(1H,d,J＝7.43Hz,ArH),3.99(4H,s,-O-CH2,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),1.81-1.68(2H,m,CH3-CH 2-),0.99(3H,s,CH 3-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):192.98,158.47,148.94,147.80,142.15,138.82,133.56,132.49,127.36,126.43,124.99,123.25,115.94,114.73,106.14,69.34,55.68,31.12,21.91,10.30.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例10所合成的化合物8i的化学结构表征数据
化合物(8i):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-5-propoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：68.7％，熔点:135.7-137.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(1H,s,Ar-OH),7.68(1H,d,J＝8.33Hz,ArH),7.39(1H,s,Ar-CH＝),7.32(1H,s,ArH),7.23(1H,d,J＝7.89Hz,ArH),7.17(1H,s,ArH),7.00(1H,d,J＝8.16Hz,ArH),6.90(1H,d,J＝8.03Hz,ArH),4.06(2H,t,J＝6.08Hz,-O-CH2),4.03(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),1.79-1.75(2H,m,CH3-CH 2-),1.00(3H,t,J＝7.14Hz,CH 3-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.51,164.07,152.66,148.65,147.78,132.24×2,130.68,126.57,125.15,124.74,115.90,115.61,114.46,110.49,69.54,55.65,31.91,21.86,10.26.ESI-MS m/z:325.17(M)+.
具体化学结构见图1。
实施例11所合成的化合物8j的化学结构表征数据
化合物(8j):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-4-propoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：42.6％，熔点:130.1-131.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.76(1H,s,Ar-OH),7.48(1H,s,Ar-CH＝),7.42(1H,t,J＝6.47Hz,ArH),7.34(1H,s,ArH),7.33(1H,d,J＝7.91Hz,ArH),7.29(1H,d,J＝8.69Hz,ArH),7.26(1H,d,J＝8.18Hz,ArH),6.94(1H,d,J＝7.90Hz,ArH),4.09(2H,s,-O-CH2),3.89(2H,s,Ar-CH2-),3.86(3H,s,Ar-OCH3),1.86-1.76(2H,m,CH3-CH 2-),1.04(3H,s,CH 3-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.13,155.86,148.98,147.75,139.06,137.89,133.92,131.43,129.22,126.38,124.49,116.68,116.09,115.37,114.97,69.42,55.63,28.71,21.98,10.31.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例12所合成的化合物8k的化学结构表征数据
化合物(8k):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-7-异丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-7-isopropoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：48.6％，熔点:155.1-157.7℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.66(1H,s,Ar-OH),7.57(1H,t,J＝7.71Hz,ArH),7.31(1H,s,Ar-CH＝),7.28(1H,s,ArH),7.21(1H,d,J＝8.14Hz,ArH),7.14(1H,d,J＝7.33Hz,ArH),6.98(1H,d,J＝8.18Hz,ArH),6.89(1H,d,J＝8.16Hz,ArH),4.77-4.72(1H,m,-O-CH-),4.01(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),1.32(6H,d,J＝5.96Hz,CH 3-CH-CH 3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):190.65,156.52,152.14,148.53,147.77,135.93,132.26,131.83,126.62,126.47,124.61,117.94,115.90,114.49,112.71,70.61,55.69,31.57,21.78×2.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例13所合成的化合物8l的化学结构表征数据
化合物(8l):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-6-异丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-6-isopropoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：48.5％，熔点：162.2-164.2℃1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.74(1H,s,Ar-OH),7.55(1H,d,J＝8.27Hz,ArH),7.47(1H,s,Ar-CH＝),7.34(1H,s,ArH),7.26(1H,d,J＝7.67Hz,ArH),7.24(1H,d,J＝8.34Hz,ArH),7.20(1H,s,ArH),6.90(1H,d,J＝8.19Hz,ArH),4.73-4.68(1H,m,-O-CH-),3.99(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),1.29(6H,d,J＝5.96Hz,CH 3-CH-CH 3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.00,157.20,148.95,147.80,142.03,138.84,133.55,132.52,127.50,126.44,124.99,124.24,115.95,114.76,107.51,69.72,55.69,31.12,21.67×2.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例14所合成的化合物8m的化学结构表征数据
化合物(8m):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-5-异丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-5-isopropoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：56.5％，熔点:137.0-139.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.67(1H,d,J＝8.46Hz,ArH),7.39(1H,s,Ar-CH＝),7.31(1H,s,ArH),7.23(1H,d,J＝8.26Hz,ArH),7.16(1H,s,ArH),6.97(1H,d,J＝8.43Hz,ArH),6.89(1H,d,J＝8.19Hz,ArH),4.91-4.76(1H,m,-O-CH-),4.03(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),1.32(6H,d,J＝6.00Hz,CH 3-CH-CH 3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):191.46,162.97,152.67,148.85,147.82,132.23×2,130.50,126.46,125.22,124.76,116.29,115.94,114.52,111.31,69.96,55.67,31.93,21.69×2.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例15所合成的化合物8n的化学结构表征数据
化合物(8n):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-4-异丙氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-4-isopropoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：57.2％，熔点:146.7-149.3℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.77(1H,s,Ar-OH),7.49(1H,s,Ar-CH＝),7.42(1H,d,J＝6.87Hz,ArH),7.33-7.29(4H,m,ArH),6.95(1H,d,J＝6.88Hz,ArH),4.77-4.75(1H,m,-O-CH-),3.86(5H,s,Ar-CH2-,Ar-OCH3),1.35(6H,d,J＝5.13Hz,CH 3-CH-CH 3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.16,154.89,148.98,147.74,139.264,138.65,133.89,131.50,129.16,126.38,124.32,118.21,116.10,115.610,114.98,70.26,55.70,28.84,21.90×2.ESI-MS m/z:325.23(M)+.具体化学结构见图1。
实施例16所合成的化合物8o的化学结构表征数据
化合物(8o):(E)-6-(二乙基氨基)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-(Diethylamino)-2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：54.9％，熔点:163.7-166.5℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.72(1H,s,Ar-OH),7.43(2H,s,ArH,Ar-CH＝),7.33(1H,s,ArH),7.25(1H,d,J＝6.21Hz,ArH),7.08(1H,d,J＝6.04Hz,ArH),6.90(1H,s,ArH),6.87(1H,s,ArH),3.92(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),3.37(4H,s,-CH 2-N-CH 2-),1.10(6H,s,CH 3-CH2-N-CH2-CH 3-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.56,148.72,147.77,147.14,138.60,136.77,132.99,132.83,126.91,126.63,124.83,119.61,115.91,114.58,103.76,55.64,43.92×2,30.80,12.21×2.ESI-MS m/z:337.83(M)+.具体化学结构见图1。
实施例17所合成的化合物8p的化学结构表征数据
化合物(8p):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-6-(吡咯烷-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-6-(pyrrolidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：72.3％，熔点:236.5-238.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(1H,s,Ar-OH),7.44(1H,d,J＝8.33Hz,ArH),7.42(1H,s,Ar-CH＝),7.32(1H,s,ArH),7.24(1H,d,J＝7.97Hz,ArH),6.93(1H,d,J＝7.29Hz,ArH),6.89(1H,d,J＝8.13Hz,ArH),6.75(1H,s,ArH),3.92(2H,s,Ar-CH2-),3.86(3H,s,Ar-OCH3),3.26(4H,s,-CH 2-N-CH 2-),1.97(4H,s,-CH2-CH 2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.62,148.72,147.77,147.35,147.31,138.37,136.79,132.95,132.83,126.65,124.85,119.56,115.91,114.56,103.70,55.65,47.53×2,30.90,24.93×2.ESI-MS m/z:336.19(M)+.具体化学结构见图1。
实施例18所合成的化合物8q的化学结构表征数据
化合物(8q):(E)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-6-(哌啶-1-基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-6-(piperidin-1-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：53.5％，熔点:203.5-205.8℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.71(1H,s,Ar-OH),7.48(1H,d,J＝8.24Hz,ArH),7.44(1H,s,Ar-CH＝),7.35(1H,d,J＝8.46Hz,ArH),7.33(1H,s,ArH),7.25(1H,d,J＝7.83Hz,ArH),7.13(1H,s,ArH),6.90(1H,d,J＝8.07Hz,ArH),3.95(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),3.34(4H,s,-CH 2-N-CH 2-),1.63(4H,s,-CH 2-CH2-CH 2-),1.54(2H,d,J＝3.79Hz,-CH2-CH 2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.33,151.41,148.80,147.79,140.15,138.40,133.09,132.75,126.69,126.56,124.88,124.04,115.93,114.66,108.00,55.67,49.71×2,30.97,25.07×2,23.78.ESI-MS m/z:350.29(M)+.
具体化学结构见图1。
实施例19所合成的化合物8r的化学结构表征数据
化合物(8r):(E)-6-(氮杂环庚烷-1-基)-2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮
(E)-6-(Azepan-1-yl)-2-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
黄色固体，产率：65.6％，熔点:207.8-209.4℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.71(1H,s,Ar-OH),7.43(1H,d,J＝9.14Hz,ArH),7.42(1H,s,Ar-CH＝),7.33(1H,s,ArH),7.25(1H,d,J＝8.14Hz,ArH),7.09(1H,d,J＝8.45Hz,ArH),6.90(1H,d,J＝8.02Hz,ArH),6.89(1H,s,ArH),3.92(2H,s,Ar-CH2-),3.86(3H,s,Ar-OCH3),3.50(4H,t,J＝5.71Hz,-CH 2-N-CH 2-),1.74(4H,s,-CH 2-CH2-CH2-CH 2-),1.46(4H,s,-CH2-CH 2-CH 2-CH2-).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.59,148.72,148.11,147.78,138.64,136.61,133.03,132.80,126.92,126.66,124.81,118.99,115.92,114.644,103.19,55.67,48.91×2,30.81,26.73×2,26.38×2.ESI-MS m/z:364.19(M)+.具体化学结构见图1。
实施例20所合成的化合物8t的化学结构表征数据
化合物(8t):(E)-N-(2-(4-羟基-3-甲氧基亚苄基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺
(E)-N-(2-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)-3-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)acetamide
黄色固体，产率：58.2％，熔点:241.7-243.6℃.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.17(1H,s,Ar-NH-),9.75(1H,s,Ar-OH),8.12(1H,s,ArH),7.74(1H,t,J＝7.14Hz,ArH),7.59(1H,t,J＝7.22Hz,ArH),7.47(1H,s,Ar-CH＝),7.34(1H,s,ArH),7.26(1H,t,J＝6.81Hz,ArH),6.90(1H,t,J＝7.51Hz,ArH),4.02(2H,s,Ar-CH2-),3.87(3H,s,Ar-OCH3),2.08(3H,s,-CO-CH3).13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):193.09,168.51,148.95,147.79,144.28,138.83,137.98,133.63,132.22,126.64,126.42,125.59,125.03,115.94,114.71,112.81,55.67,31.36,23.98.ESI-MS m/z:324.12(M)+.具体化学结构见图1。
实施例21本发明的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物对脂多糖(LPS)刺激巨噬细胞释放炎症因子的抑制的活性
将本发明实施例1～20制备出的化合物刺激RAW 264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)，抑制的方法测试了化合物的体外初步抗炎活性，具体方法如下：1.2×106个RAW 264.7巨噬细胞用DMEM培养液培养于37℃，24小时后更新培养液，并加入受测化合物(终浓度为10μM)预处理2小时，再用0.5μg/mL的LPS继续处理22小时，收集培养液用ELISA法检测TNF-α和IL-6含量；收集细胞检测总蛋白浓度，ELISA结果用相应的总蛋白浓度相除较准，以LPS对照组的TNF-α和IL-6含量定标为100；每个化合物重复测试3次，计算平均值和误差值。化合物对TNF-α和IL-6释放的抑制活性见图1所示，抑制活性计算方法如下：[1-(A样品-A空白)/(A对照-A空白)]*100％，其中，A样品表示加入了待测化合物和LPS的数据，A对照表示加入单独LPS的数据，A空白表示不加待测化合物和LPS的数据；从该图可以看出本发明的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物对脂多糖(LPS)刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的抑制活性。
本发明实施例1～20制备出的以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物大部分化合物均具有较好的对IL-6释放的抑制活性，对于TNF-a的释放具有较好的抑制效果的是8f和8g，其中，在10μM浓度下，化合物8f对IL-6的抑制活性为(81.41±3.68)％，对TNF-α的抑制活性为(79.29±2.55)％；化合物8g对IL-6的抑制活性为(84.92±1.10)％，对TNF-α的抑制活性为(71.99±0.88)％，明显优于其他化合物。
实施例22本发明的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的MTT试验
将对数生长期的HL7702细胞消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板；5x103细胞/孔，每孔培养基100微升，37℃、5％CO2培养箱中培养过夜；待细胞贴壁后，加入10uM浓度的受试化合物在培养箱中再培养3天。加入5毫克/毫升的MTT液(20微升/孔)；继续培养4小时。吸出孔内培养液后，加入DMSO液(100微升/孔)，将培养板置于微孔板扳荡器上振荡10分钟，使结晶物溶解。酶标仪检测各孔OD值(检测波长：570nm)；记录结果；按下列公式计算生存率：生存率(％)＝[1-(OD照－OD给药)/OD对照]×100％，结果见图1，由图1可知，本发明的各类化合物对正常细胞毒性普遍较小，其中，化合物8f组的生存率达到了(91.09±1.12)％。
实施例23实施例7和8制备出的8f和8g抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系
进一步测试了实施例7和8制备出的8f和8g抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放TNF-α和IL-6的量效关系，方法：同实施例21。实验数据见图2，其中，纵坐标表示TNF-α和IL-6的相对释放量，相对释放量计算方法如下：[(A样品-A空白)/(A对照-A空白)]*100％，其中，A样品表示加入了待测化合物和LPS的数据，A对照表示加入单独LPS的数据，A空白表示不加待测化合物和LPS的数据。化合物8f和8g对TNF-α和IL-6的抑制活性均具有较好的量效关系。图2所示为本发明化合物8f和8g抑制LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放IL-6和TNF-α的量效关系。
实施例24实施例7和8制备出的8f和8g抑制LPS刺激的巨噬细胞中的mRNA的表达
为了确定LPS诱导的巨噬细胞的减少是否与转录抑制有关，通过实时定量PCR(RT-qPCR)方法测定TNF-α，IL-6，IL-1β和细胞间粘附分子1(ICAM-1)的信使RNA。用LPS(1.0mg/mL)处理巨噬细胞6小时，用化合物8f和8g处理或不用化合物处理前炎症基因的表达。结果总结在图3A-D中，清楚地表明它们的TNF-α，IL-6，IL-1β和ICAM-1均下调。化合物8f和8g能有效下调TNF-α，IL-6，IL-1β和ICAM-1的表达，具有统计学意义。这些数据提供了2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物8f和8g的抗炎作用和影响mRNA水平的证据。
实施例25实施例7制备出的8f缓解急性肺损伤大鼠生理学变化
用0.5％羧甲基纤维素钠与化合物8f制成混悬液，于造模前连续灌胃给药7天。各组大鼠乙醚麻醉后暴露气管，除对照组外，其余各组气管内缓慢滴入50μl 5mg/kg LPS，造成大鼠急性肺损伤，对照组以相同的方式滴入等量生理盐水，缝合伤口，建立急性肺损伤模型。动物造模24h后，按照5ml/kg的剂量腹腔注射10％的水合氯醛麻醉老鼠，开胸结扎左肺，右肺用1ml生理盐水进行支气管肺泡灌洗，收集灌洗液，相同操作重复3次。
肺泡灌洗液收集后，4℃1000rpm离心5分钟，取上清液，测肺泡灌洗液的蛋白浓度，如图4B数据。肺泡灌洗液离心后，用50ul生理盐水重悬沉淀，混匀后取20ul用细胞计数仪Standard计数肺泡灌洗液中的总细胞数，并Wright-Gimesa染色分类计数肺泡灌洗液中中性粒细胞数，计算肺泡灌洗液中中性粒细胞数占肺泡灌洗液中的总细胞数的数量百分比，如图4A所示。此外，取右肺上叶，滤纸吸去组织上的水分后称取湿重，放入60℃烘烤48h以上，直到其重量不在发生变化为止，称取干重，计算肺组织湿重/干重比(W/D)，如图4C数据所示，可判断肺水肿程度。我们还测定了LPS诱导的ALI小鼠的血液和组织中的TNF-α和IL-6水平。如图4D-E所示，LPS注射后的血清TNF-α和IL-6水平与对照组相比显着升高，而用8f的预处理显着阻止了这些增加。相反地，XN处理在抑制LPS诱导的TNF-α和IL-6活性方面没有显着差异。为了进一步评估8f的抗炎作用，在从ALI小鼠收集的BALF液中测量细胞因子TNF-α和IL-6的水平。如图4F-G所示，BALF中的TNF-α和IL-6在LPS攻击后均比天然小鼠升高.8f单独处理可显着降低细胞因子TNF-α和IL-6的水平，但没有在XN治疗组中观察到统计学差异。结果表明，8f对LPS诱导的小鼠ALI具有显着的保护作用。实验数据见图4化合物8f缓解急性肺损伤大鼠生理学变化，五种实验结果均表明化合物8f在生理学上可有效缓解大鼠急性肺损伤。
实施例26化合物8f改善LPS诱导的ALI小鼠的肺组织中的组织病理学改变和降低的mRNA水平
为了验证巨噬细胞浸润在肺组织中的抑制作用，我们进一步用F4/80(一种巨噬细胞标志物)进行了免疫组化分析。如图5A所示，LPS单独诱导了肺部中F4/80阳性巨噬细胞的显着浸润。相反，8f(20mg/kg)和阳性对照(XN，20mg/kg)处理后巨噬细胞浸润明显改善。随后，我们通过苏木精和曙红(H&E)染色评估LPS刺激小鼠8f处理后的组织学变化(图5B)。对照组肺组织结构正常，光学显微镜下无明显病理改变.LPS灌注导致炎症细胞浸润，肺泡间隔增厚，间质水肿等明显病理改变。然而，20mg/kg XN处理使LPS诱导的这些病理改变得到显着改善，而20mg/kg8f处理则更为明显的病理学改善。这些结果与我们之前的F4/80染色分析结果一致，表明8f对ALI小鼠模型中LPS诱导的组织病理学改变具有显着的保护作用。
LPS刺激也提高了大鼠肺组织中炎性细胞因子的mRNA水平。因此，下一步研究化合物8f对TNF-α，IL-6，IL-1β，VCAM-1等重要促炎因子的mRNA含量的抑制作用。如图5C所示，LPS刺激使细胞因子mRNA积聚的显着增加。除了对IL-1β和VCAM-1的抑制作用外，20mg/kg的8f有效下调TNF-α和IL-6的表达，具有统计学意义。同时，与相同浓度的XN注射相比，8f注射导致这些炎症介质的mRNA表达更有效地降低。这些数据表明，抗炎化合物8f部分影响mRNA水平的细胞因子谱。我们的研究显示2亚苄基-1-茚酮衍生物是有希望的抗炎剂，应当进一步开发作为治疗急性炎性疾病
实施例27化合物8f抑制LPS诱导的NF-κB/MAPKs信号通路的激活
如图6所示，8f在10微克浓度下有效降低LPS诱导的IκB-α降解。关于MAPK信号传导，给予LPS 20分钟可诱导ERK和JNK的显着磷酸化，而化合物8f的预处理逆转LPS诱导的MPM中的MAPK磷酸化。这些结果表明抑制NF-κB/MAPKs活化可能介导8f的抗炎作用。
实施例28
一种含有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的药物组合物，该药物组合物包括有效成分和药用辅料，所述有效成分为一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及其可药用盐中的几种或几种组成，所述一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物具有下列通式：
其中：类型I中，R1独立地选自各种烷氧基、N,N-二乙基、羟基、各种含氮杂环、乙酰胺基，其特征在于，选自下列4e、8a-s中的任一化合物：
本发明的药物组合物可与现已上市的抗炎药物联合使用，制备得到的防治炎症疾病类药物的组合物，已上市的抗炎药物包括各种甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物；药学上可接受的盐是这样一些盐，它们保持母体化合物的理想的生物活性，并且没有给予不希望的毒理学作用，这样的盐的例子包括与无机酸形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等；与有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸等；以及由元素阴离子形成的盐，如氯、溴和碘；
本发明药物组合物中的药用辅料指药学领域常规的药物载体，包括但不限于任何被美国食品药物管理局批准为可接受用于人或家畜的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
本发明的制剂包括那些适于口服、直肠、局部、口腔、舌下、肠胃外(例如，皮下、肌肉、静脉内)以及经皮给药的制剂，尽管在任何给定的情况下，最适宜的路线将取决于所治疗的病症的性质和严重性以及取决于所使用的特定活性化合物的性质。
由本发明上述实施例可知，本发明提供一种具有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物及用途，针对2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物技术领域进行大量实验研究，进行大量一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物设计、合成、药理活性筛选，得出本发明一种具有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物，并且本发明的具有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物具有高效、广谱的抗炎用途。本发明还提供一种含有一类以取代查尔酮为母核结构的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的药物组合物，该药物组合物具有高效、广谱的抗炎用途。
上述详细说明是针对发明的可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明的等效实施或变更，均应当包含于本发明的专利范围内。
另外，本领域技术人员还可在本发明权利要求公开的范围和精神内做其它形式和细节上的各种修改、添加和替换。当然，这些依据本发明精神所做的各种修改、添加和替换等变化，都应包含在本发明所要求保护的范围之内。

Claims (10)

1.一种2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物，其特征在于，结构如通式(I)
式(I)中，R1独立地选自烷氧基、二乙胺基、羟基、含氮杂环、乙酰胺基中的一个或者多个。
2.根据权利要求1所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物，其特征在于，所述的R1为C1～C5烷氧基、N,N-二乙基、羟基、环戊胺基、环己胺基、环庚胺基、乙酰胺基。
3.根据权利要求1所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物，其特征在于，选自4e、8a-8s中的任一化合物：
4.一种如权利要求1～3任一项所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的应用，其特征在于，所述的2-亚苄基-1-茚酮用于制备抗炎药物。
5.根据权利要求4所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的应用，其特征在于，所述的抗炎药物用于治疗由炎症引起的急性肺损伤或由炎症细胞因子超出正常量表达和释放而导致的与炎症相关的疾病。
6.根据权利要求5所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的应用，其特征在于，所述与炎症相关的疾病包括脓毒血症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及相关综合征、骨关节炎、消化道炎症、多发性肌炎、皮肌炎、血管炎性综合征、痛风性关节炎、神经炎症、风湿性关节炎、化学性疼痛、炎性疼痛、肉芽肿、肉芽肿性血管炎、动脉炎、皮肤炎症、自身免疫性疾病、脂膜炎、腹膜后纤维化、肝炎、肺炎、胰腺炎、过敏性炎症、全身炎症反应综合症、败血症、感染性休克。
7.根据权利要求5所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的应用，其特征在于，所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物通过抑制促炎因子IL-6和TNF-α而发挥抗炎作用。
8.根据权利要求5所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物的应用，其特征在于，所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物用于抑制炎症细胞中mRNA的表达而发挥抗炎作用。
9.一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，其特征在于，所述的有效成分包括权利要求1～3任一项所述的2-亚-(3-甲氧基-4-羟基)-苄基-1-茚酮类似物。
10.根据权利要求9所述的药物制剂，其特征在于，所述的药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂的任一种。
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