CN114890938B - 茚满酮类化合物及其生物素衍生物、制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了茚满酮类化合物及其生物素衍生物、制备方法、应用，所述茚满酮类化合物具有如下所示的结构式，其中，取代基为苯基、苄基、吡啶环中任一一种。本发明将茚满酮和碳酸二甲酯在四氢呋喃中加热回流反应得到酯基化产物，而后和芳香族或杂环卤代物通过亲核取代反应合成2‑甲酸甲酯‑茚满酮2号位官能团化的产物，且以7‑羟基‑茚满酮为底物还可以制备与生物素相连的生物素衍生物，增加了该化合物的应用价值。该方法合成步骤简单，条件温和，适合大量制备。该类化合物对败血症、痛风性关节炎等炎症性疾病有较好的改善作用。

Description

茚满酮类化合物及其生物素衍生物、制备方法、应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种茚满酮类化合物及其生物素衍生物、制备方法和抗炎应用。
背景技术
免疫系统(immune system)是生物进行免疫应答及免疫功能的重要系统，它能防止外界病原体的入侵，保护生物体内环境的稳定。但不适当的免疫反应则会导致多种炎症性疾病，如败血症、高尿酸血症、肠炎、关节炎等。因此寻找新型且低毒副作用的抗炎药物是十分紧迫的任务。
茚满酮类化合物1是一类重要的有机中间体，它特殊的骨架是发挥作用关键之处，经过长时间的开发，它已经被开发出多种药物作用，如抗抑郁剂化合物2、安定药化合物3等。
目前的方法多是在茚满酮类化合物3号位进行芳基化修饰，而对于2号位的官能团化修饰较少。而且现有的制备茚满酮类化合物采用天然产物发酵法，其过程冗长，提取工艺复杂，难以大量高效制备目标产物。
此外，关于茚满酮生物素衍生物开发，其中生物素又称维生素H，是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。如果可以把生物素基团修饰到茚满酮类化合物上，将有希望发挥其药理作用进而促进人体的健康。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种高效、可大规模制备的茚满酮类化合物；本发明的另一目的是提供一种茚满酮类化合物的制备方法；本发明的另一目的是提供一种茚满酮类化合物的生物素衍生物；本发明的另一目的是提供一种茚满酮类化合物的生物素衍生物的制备方法；本发明的另一目的是提供一种茚满酮类化合物的在制备抗炎药物中的应用。
技术方案：本发明的茚满酮类化合物，其结构式如下所示：
其中，R＝苯基、苄基、吡啶环中任一一种；具体的R为2号位C上的取代基，为芳香族或杂环类，如苄基、菲基、吡啶等，该取代苯基苯环上的取代基为氟、三氟甲基等。
优选的，所述茚满酮类化合物的结构式如下所示：
另一方面，本发明的上述茚满酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)茚满酮和碳酸二甲酯反应得到酯基化产物；
(2)将酯基化产物和卤代物反应，并通过亲核取代得到茚满酮类化合物；
进一步地，步骤(1)中，将碳酸二甲酯溶于装有四氢呋喃的烧瓶中，室温下搅拌并加入氢化钠，而后缓慢滴入含有茚满酮的四氢呋喃溶液，加完之后升温回流反应得到酯基化产物。
进一步地，步骤(2)中，将酯基化产物和卤代物混合在50％氢氧化钾的溶液中，四丁基溴化铵(TBAB)作为催化剂，得到茚满酮类化合物。
另一方面，本发明的上述茚满酮类化合物的生物素衍生物，其结构式如下所示：
另一方面，本发明的上述茚满酮类化合物的生物素衍生物的制备方法，所述方法包括将茚满酮类化合物溶解在乙醚中，冰浴条件下滴加氯化亚砜，室温反应后加入D型的生物素反应，处理得到茚满酮生物素衍生物。
优选的，茚满酮类化合物的生物素衍生物的结构式如下所示：
进一步地，上述茚满酮类化合物的生物素衍生物的制备方法方法包括以下步骤：
(1)将化合物A和咪唑溶解在四氢呋喃中，在零度时滴加叔丁基二甲基氯硅烷，处理后得到-TBS保护的化合物B；其中TBSCl和咪唑的用量分别为化合物A的1.2和1.5倍当量，反应温度由零度到室温；
(2)将碳酸二甲酯溶解到四氢呋喃中，加入氢化钠和化合物B，加热回流反应得到化合物C；其中氢化钠和碳酸二甲酯的用量分别为化合物B的1.2和1.0倍当量，反应温度为70℃；
(3)将化合物C和氢化钠溶解在二氯甲烷中，然后滴加D，后处理得到化合物E；其中氢化钠和化合物D的用量分别为化合物C的1.2和1.0倍当量；
(4)将化合物E溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，之后加入溴化氢和TBAF，处理后得到化合物F；其中溴化氢和TBAF的用量分别为化合物E的2.0和1.5倍当量；
(5)将化合物F溶解在乙醚中，冰浴条件下滴加氯化亚砜，室温反应后加入D型的生物素反应，处理得到化合物G；氯化亚砜和D-生物素的用量分别为化合物F的3.0和2.0倍当量；
以上步骤的反应式为：
另一方面，本发明的上述的茚满酮类化合物在制备抗炎药物中的应用。优选的，抗炎为抗败血症、抗腹膜炎或抗痛风性关节炎。
另一方面，本发明的上述的茚满酮类化合物在制备IL-1β抑制剂中的应用。
本发明在天然产物的基础上制备二号位芳基化或杂芳化的茚满酮类化合物，发现新型免疫抑制剂的有效途径。本发明将茚满酮和碳酸二甲酯在四氢呋喃中加热回流反应得到酯基化产物，而后和芳香族或杂环卤代物通过亲核取代反应合成2-甲酸甲酯-茚满酮2号位官能团化的产物，且以7-羟基-茚满酮为底物还可以制备与生物素相连的生物素衍生物，增加了该化合物的应用价值。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)合成过程简单，高效，仅有两步步骤即可获得茚满酮类化合物；(2)反应条件温和，反应底物易得；(3)底物适应范围广泛，通过快速合成茚满酮类化合物，进一步地进行生物学实验，筛选出良好活性的药物分子，具有良好的应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物8A的1H-NMR(300MHz,CDCl3)；
图2为实施例1制备的化合物8A的1H-NMR(300MHz,CDCl3)局部放大；
图3为实施例1制备的化合物8A的单晶X射线衍射图；
图4为实施例3中体外实验的抗炎活性测试结果图；
图5为实施例4中体内实验的小鼠败血症的改善作用测试结果图：A为化合物8A对LPS诱导小鼠的存活率影响；B为化合物8A对LPS诱导小鼠的体温影响；C为化合物8A分别对LPS诱导小鼠的IL-1β，IL-6和TNF-α影响；
图6为实施例4中体内实验的小鼠腹膜炎的改善作用测试结果图：A为化合物8A对MUS诱导小鼠的腹膜渗出细胞影响；B为化合物8A对MUS诱导小鼠的PEC中CASP1的表达影响；
图7为实施例4中体内实验的小鼠痛风性关节炎的改善作用测试结果图：A为化合物8A对MUS诱导小鼠的足掌厚度影响；B为各组小鼠的足掌厚度照片。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1合成茚满酮类化合物
化合物8A的制备方法包括以下步骤：
(1)将碳酸二甲酯溶于装有四氢呋喃的烧瓶中，室温下搅拌并加入氢化钠，而后缓慢滴入茚满酮的四氢呋喃溶液，加完之后升温至70℃回流，直到TLC显示反应完全，将反应液倒入1M HCl和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干后经硅胶柱纯化得到2-甲酸甲酯-茚满酮，流动相为石油醚：乙酸乙酯＝10:1，以异丙醇为溶剂重结晶。
(2)将酯基化产物和卤代物混合在50％的氢氧化钾的溶液中，四丁基碘化铵(TBAI)作为催化剂，得到芳基化的产物化合物8A。
表1化合物8A的1H-NMR数据(300MHz，CDCl3)
将所得到的化合物8A采用核磁共振谱进行鉴定，鉴定结果为如图1-2和表1所示。经表1中数据计算，化合物8A具有如下结构：
对化合物8A单晶X射线衍射测试，得到结果如图3和表2所示。
表2化合物8A的晶体数据
实施例2合成茚满酮类化合物的生物素衍生物
化合物G的制备方法，包括如下步骤：
(1)将化合物A和咪唑(1.5eq)溶解在四氢呋喃中，在零度时滴加叔丁基二甲基氯硅烷(1.2eq)，处理后得到-TBS基团保护的化合物B；
(2)将碳酸二甲酯溶解到四氢呋喃中，加入氢化钠(1.2eq)和化合物B，加热至70℃回流反应得到化合物C；
(3)将化合物C和氢化钠(1.2eq)溶解在二氯甲烷中，然后滴加D，后处理得到化合物E；将化合物E溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，之后加入溴化氢(2.0eq)和TBAF(1.5eq)，处理后得到化合物F(同8A)；
(4)将化合物F溶解在乙醚中，冰浴条件下滴加氯化亚砜(3.0eq)，室温反应后加入D型的生物素(1.2eq)反应，处理得到化合物G。
实施例3
本发明的化合物8A的体外实验的抗炎活性采用如下方法测试所证明。这些效果表明本发明化合物具有对NLRP3炎症小体的抑制作用激活，抑制BMDM细胞(骨髓源性巨噬细胞)的IL-1β(白细胞介素-1β)产生。具体测试方法和结果如下：
(1)小鼠BMDM的获取和诱导：将C57 BL/6小鼠的后腿剪下，剥离腿骨，将腿骨两端剪开，用含PBS缓冲液的注射器将小鼠骨髓造血干细胞冲出。将获得的腹腔巨噬细胞和造血干细胞300g离心5min，弃上清，然后加入5ml Tris-NH4Cl去除红细胞。去除红细胞后的腹腔巨噬细胞可以直接接种在六孔板gibco DMEM培养基内，待细胞贴壁之后可用于建立炎症小体活化的模型。骨髓造血干细胞需要在含20ng/ml的巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的gibco DMEM培养基诱导5天左右分化成熟。
(2)在BMDM细胞上建立炎症小体活化模型：M-CSF分化骨髓细胞7天后得到的BMDM用LPS 100ng/ml活化3h后加入ATP进行刺激，化合物(3μM)均在LPS活化后与细胞共孵1h进行给药。处理完成后分别收集上清，ELISA检测IL-1β的分泌。
测试结果：化合物8A剂量依赖的选择性抑制BMDM细胞中IL-1β的释放。实验结果见图4。
实施例4
本发明所述化合物的体内动物实验的抗炎活性采用如下方法测试所证明。这些效果表明本发明化合物具有对内毒素(LPS)诱导的小鼠败血症、尿酸盐晶体(MSU)诱导的小鼠腹膜炎和痛风性关节炎有很好的改善作用。具体测试方法和结果如下：
败血症改善作用的测试方法：LPS诱导小鼠败血症模型，对照组和各实验组每组小鼠10只，小鼠分别于造模前及造模后2、4、6、8小时的时间点检测小鼠腹部体温，并进行记录。采取腹腔注射5mg/kg LPS进行造模，以5mg/kg、10mg/kg剂量提前3小时给药化合物8A，24小时后取出小鼠肺组织，肺组织用组织固定液固定后进行H&E染色。通过RT-PCR及Q-PCR检测肺组织中各类炎症因子mRNA水平的表达。
测试结果：如图5所示，LPS诱导后，模型组的IL-1β，IL-6和TNF-α的水平都明显升高。在化合物8A给药以后IL-1β，IL-6和TNF-α的表达都明显下调。
腹膜炎改善作用的测试方法：MSU诱导的小鼠腹膜炎模型，C57BL/6小鼠，预先灌胃给药化合8A，其剂量为5mg/kg和10mg/kg。连续给药三天，每天一次。MSU用PBS配制，浓度为1mg/0.5ml(2mg/ml)，末次给药1小时后于腹腔注射MSU 100μl进行造模，诱发腹膜炎。6h后处死小鼠，用3ml冷PBS灌洗腹腔。计数腹膜渗出细胞(PECs)，western blot检测PEC中CASP1的表达。
测试结果：如图6所示，模型组中的中性粒细胞增多，化合物8A给药后可剂量依赖性的减少中性粒细胞的招募，有效抑制了腹膜炎小鼠中的CASP1活化。根据以上结果，可以得出结论，化合物8A可通过抑制NLRP3炎症小体的激活来减轻腹膜炎症。
痛风性关节炎改善作用的测试方法：MSU诱导小鼠痛风模型，使用化合物8A给药5mg/kg和10mg/kg预处理小鼠三天，小鼠足掌注射MSU(15mg/ml)进行造模，诱发小鼠痛风。在0，3，6，9，12，24h分别测量足掌厚度。在足掌最肿的时间点(一般为6h)，取包括足垫及其周围的腿部进行10％甲醛固定，脱钙处理后包埋切片，进行后续分析。
测试结果：如图7所示，化合物8A给药后可剂量依赖性缓解小鼠足掌的肿胀程度。根据以上结果，可以得出结论，化合物8A可通过抑制NLRP3炎症小体的激活来改善痛风。

Claims (6)

1.一种茚满酮类化合物，其特征在于，所述茚满酮类化合物的结构式如下所示：
。
2.根据权利要求1所述的茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）茚满酮和碳酸二甲酯反应得到酯基化产物；
（2）将酯基化产物和卤代物反应，并通过亲核取代得到茚满酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，将碳酸二甲酯溶于装有四氢呋喃的烧瓶中，室温下搅拌并加入氢化钠，而后缓慢滴入含有茚满酮的四氢呋喃溶液，加完之后升温回流反应得到酯基化产物。
4.根据权利要求2所述的茚满酮类化合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，将酯基化产物和卤代物混合在氢氧化钾的溶液中，四丁基溴化铵作为催化剂，得到茚满酮类化合物。
5.根据权利要求1所述的茚满酮类化合物在制备抗炎药物中的应用，所述抗炎为抗腹膜炎、抗痛风性关节炎。
6.根据权利要求1所述的茚满酮类化合物在制备IL-1β抑制剂相关药物中的应用，所述IL-1β抑制剂相关药物用于治疗败血症、腹膜炎、痛风性关节炎。
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