CN105646420A - 一种去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，所述去氢中美菊素C衍生物是具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：

Description

一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
背景技术
天然产物对于新药的发现与设计、合成具有非常重要的意义，也是生物活性物质和创新药物的重要来源。根据文献报道：自从1940年以来，在全球上市销售的抗癌化疗药物中，42％是直接源自天然产物，如：紫杉醇(Taxol)、西他赛(Docetaxel)、长春瑞滨(Vinorelbine)、羟喜树碱(camptothecin)、青蒿素(Artemisinin)等，30％是天然产物的衍生物或其类似物。天然产物作为药物来源开发的优越性在于：生源合成的天然产物小分子SMNPs具有更好的与酶和受体相结合的生物相容性(biocompatibility)，更容易或适合成为治疗药物的先导化合物。我国的中医药学源远流长，博大精深，是中国传统文化的代表与传统文化的瑰宝。因此，从中药中筛选出高效低毒的新型抗炎药物，进而减轻患者痛苦和改善生活质量具有非常重要的意义。
白玉兰，又名玉兰、玉堂春、望春花、白兰花等，为木兰科木兰属植物，主产于我国四川、河南、湖南等省。白玉兰不但是一种名贵的观赏植物，而且是一味良药，具有治疗泌尿系统感染、支气管炎、前列腺炎、妇女白带、虚劳久咳等作用。
去氢中美菊素C是一种新型的倍半萜类化合物，具有如下化学结构式：
关于其报道比较少，因此目前还没有关于去氢中美菊素C衍生物的相关报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种去氢中美菊素C衍生物及其制备方法和用途，以拓宽去氢中美菊素C衍生物的应用范围。
本发明所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式I结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
其中：R1选自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R2和R3各自独立选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；并且，当R1为羰基时，R2和R3不能同时为亚甲基。
作为优选方案，所述的去氢中美菊素C衍生物为具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
其中：R4和R5各自独立选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；R6选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种，所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种。
作为进一步优选方案，R4和R5各自独立选自二甲胺基(-N(CH3)2)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-三唑基中的任意一种。
作为进一步优选方案，R6选自CORc，所述Rc选自C1～C10烷基(例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、正辛基、正壬基等)、C1～C6卤代烷基(例如：氯甲基、溴甲基、氯乙基、溴乙基、氟乙基、氯丁基等)、苯基、卤代或硝基取代的苯基(例如：4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-溴-苯基、4-硝基-苯基等)中的任意一种。
本发明所述的去氢中美菊素C衍生物的制备，是以去氢中美菊素C为原料，通过对去氢中美菊素C进行化学修饰得到。
具体说，式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备，包括如下步骤：
即：以去氢中美菊素C为原料，在碱性条件下，使去氢中美菊素C与R4取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。
作为优选方案，反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。
具体说，式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备，包括如下步骤：
即：
①以去氢中美菊素C为原料，使去氢中美菊素C在醇溶剂(例如：甲醇、乙醇)中与NaBH4发生选择性还原反应，得到中间体Ⅲ-A；
②使中间体Ⅲ-A溶于有机溶剂，然后在缩合剂、催化剂和缚酸剂的作用下与R6取代基所代表的酰化试剂发生缩合反应，得到中间体Ⅲ-B；
③使中间体Ⅲ-B在碱性条件下，与R5取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应，制得式Ⅲ所示化合物。
作为优选方案，步骤②中所述的有机溶剂选自四氢呋喃、乙腈、苯、二氯甲烷或氯仿；所述缩合剂为N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)，所述缚酸剂为三乙胺或吡啶。
作为优选方案，步骤③中反应所用碱选自哌啶、三乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠或叔丁醇钾。
作为优选方案，步骤③中反应以四氢呋喃、乙腈或甲苯为反应溶剂。
实验表明：本发明所述的去氢中美菊素C衍生物可作为活性成分用于制备抗炎药物，尤其可用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。
作为优选方案，所述的去氢中美菊素C衍生物选自如下化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
本发明所述抗炎药物的剂型不限，只要是能够使活性成分有效地到达体内的剂型都可以，例如可选自：片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、糖浆、溶液、悬浮液、注射剂、酊剂、口服液、气雾剂、口含剂、冲剂、丸剂、散剂等常见剂型或纳米制剂等缓释剂型。
本发明所述抗炎药物中，除了含有主要活性成分之外，还可含有少量的且不影响有效成分的次要成分和/或药学上可接受的载体，例如：可以含有甜味剂以改善口味、抗氧化剂以防止氧化，以及各种制剂所必要的辅料等。
本发明中所述术语的定义如下：
术语“药学上可接受的盐”是指所述化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括但不限于：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、1,5-萘二磺酸、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸；所述“药学上可接受的”是指适用于人而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如：烯醇与相应的酮。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，例如：顺反异构体、对映异构体、构象异构体等。
术语“前体化合物”是指在体外无活性，但能够在生物体内进行代谢或化学反应转化为本发明的活性成分，从而发挥其药理作用的化合物。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明的研究结果显示：本发明所述的具有通式Ⅰ结构的去氢中美菊素C衍生物能明显抑制巨噬细胞RAW264.7产生IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎性相关细胞因子的产生，这表明所述的去氢中美菊素C衍生物具有显著的抗炎作用；同时，将所述的去氢中美菊素C衍生物用于急性腹膜炎小鼠模型时，发现其能够明显抑制实验动物血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α、MCP-1的生成作用，这表明所述的去氢中美菊素C衍生物对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用；说明以所述的去氢中美菊素C衍生物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、前体化合物中的至少一种作为活性成分可望用于制备抗炎药物，尤其是可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物。
附图说明
图1显示了化合物Ⅱ-5在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响；
图2显示了化合物Ⅲ-6在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响；
图3显示了化合物Ⅱ-5在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响；
图4显示了化合物Ⅲ-6在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：化合物Ⅱ-5的制备
在25mL的双颈瓶中加入去氢中美菊素C(24.4mg,0.1mmol/Lol)、4-(三氟甲基)哌啶(16.9mg,0.11mmol/Lol)，然后加入2mL乙腈，在搅拌条件下，向反应体系中加入三乙胺(0.11mmol/Lol，16.0μL)，氩气保护下回流反应12h，结束反应，反应液冷却到室温，减压除去溶剂，向残余物中加入二氯甲烷10mL，搅拌得到混合溶液，然后对混合溶液依次用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各5mL进行洗涤，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用DCM：甲醇＝7:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到32.8mg白色固体化合物，即为化合物Ⅱ-5(摩尔收率82.7％)；
经测试：EI-MSm/z(％)＝398(M++1)；
从稳定性和便于保存角度考虑，使制得的化合物Ⅱ-5成盐，即：
在25mL双颈瓶中加入制得的游离状态的化合物Ⅱ-5(30.0mg,0.075mmol/Lol)和5mL乙醚溶液，然后在搅拌条件下向反应体系中加入0.1mol/L的盐酸(0.9mL,0.09mmol/Lol)，氩气保护下于室温搅拌12h，结束反应，向反应体系中加入1mL水，然后用DCM(3×3mL)进行洗涤，分离出的水相冻干，得到29mg白色粉末状固体，即化合物Ⅱ-5盐酸盐(简称：化合物Ⅱ-5-HCL，摩尔收率89.2％)。
实施例2：化合物Ⅲ-6的制备
a)在25mL双颈瓶中加入去氢中美菊素C(24.4mg,0.1mmol/Lol)和5mL甲醇溶剂，在搅拌条件下向反应体系中加入NaBH4(6mg,0.15mmol/L)，氩气保护下于室温搅拌2h，结束反应，向反应体系中加入1mL、1.0mol/L的NaHSO4溶液淬灭反应，搅拌10min之后，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(4×5mL)进行萃取，合并有机相，用5mL饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用石油醚：乙酸乙酯＝3:2(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到22.7mg白色固体化合物，即中间体Ⅲ-A(摩尔收率为92.3％)；
b)在25mL双颈瓶中加入上述反应获得的中间体Ⅲ-A(20.0mg,0.08mmol/Lol)和1mL吡啶，将该反应体系用氩气保护并置于0℃冰浴中，在搅拌条件下向反应体系中加入溴乙酰氯(7.5μL,0.09mmol/Lol)的二氯甲烷溶液(2mL)，室温搅拌2h，结束反应，向反应体系中加入5mL冰水淬灭反应，搅拌5min之后，分离出有机相，水相用乙酸乙酯(4×5mL)进行萃取，合并有机相，用5mL饱和食盐水进行洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用石油醚：乙酸乙酯＝4:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到26.3mg白色固体化合物，即中间体Ⅲ-6-B(摩尔收率为89.5％)；
c)在25mL双颈瓶中加入上述反应制备得到的中间体Ⅲ-6-B(36.7mg,0.1mmol/Lol)、5-硝基吲唑(18.0mg,0.11mmol/Lol),然后加入2mL四氢呋喃，在搅拌条件下，向反应体系中加入1.0mol/L的t-BuOK(0.11mmol/Lol，110μL)，在氩气保护下回流反应12h，结束反应，使反应液冷却到室温，减压除去溶剂，向残余物中加入二氯甲烷10mL，搅拌得到混合溶液，对混合溶液依次用0.5mol/L的盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液与饱和食盐水各5mL进行洗涤，分离出有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到粗产物，粗产物用DCM:甲醇＝5:1(体积比)的混合溶剂进行柱层析纯化，得到46.9mg白色固体化合物，即为化合物Ⅲ-6(摩尔收率为88.4％)；
经测试：EI-MSm/z(％)＝530(M)、532(M+2)；
从稳定性和便于保存角度考虑，使制得的化合物Ⅲ-6成盐，即：
在25mL双颈瓶中加入制得的游离状态的化合物Ⅲ-6(40.0mg,0.075mmol/Lol)和5mLDCM溶液，然后在搅拌条件下向反应体系中加入反式马来酸(9.6mg,0.083mmol/Lol)，氩气保护下于室温搅拌15h，结束反应，向反应体系中加入1mL水，然后用DCM(3×3mL)进行洗涤，分离出的水相冻干，得到37.2mg白色粉末状固体，即化合物Ⅲ-6马来酸盐(简称：化合物Ⅲ-6-MA，摩尔收率为76.7％)。
实施例3：化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6片剂的制备
将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各10g分别与87.5g(白湖精∶乳糖＝7∶3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，加入硬脂酸钠2.5g混合均匀之后压片，得到每片重200mg，化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的含量均为10mg的片剂。
实施例4：化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6粉针剂的制备
将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各1g分别与5g甘露醇溶解于170mL的注射用水中，初次混匀之后，定容到200mL，过滤所得到的溶液，装入西林瓶中，每瓶1mL，冻干，密封、灭菌，得到每支含有5mg化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的冻干粉针剂。
实施例5：化合物Ⅱ-5和化合物Ⅲ-6胶囊剂的制备
将去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA各15g分别与135g(白湖精∶乳糖＝7∶3，质量比)混合之后，加入95％的乙醇制粒，干燥，整粒(过筛)，装入胶囊中，每粒重150mg，化合物Ⅱ-5-HCl或化合物Ⅲ-6-MA的含量均为15mg。
实施例6：对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成的抑制作用试验
1、样品的配制
将实施例1和2制得的去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解成20mmol/L的储存溶液，进一步用无血清的DMEM细胞培养基将化合物Ⅱ-5-HCl稀释为0、2、5、10μmol/L梯度浓度的样品溶液，将化合物Ⅲ-6-MA稀释为0、5、10、20μmol/L梯度浓度的样品溶液；以100ng/mL的LPS(脂多糖)作为细胞水平实验的诱导剂。
2、实验方法
将小鼠巨噬细胞RAW264.7(购于ATCC)在37℃，5％CO2培养箱中常规培养于DMEM培养液中。
3、测定及统计方法
用ELISA方法检测各孔细胞培养上清中细胞因子的分泌情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计学分析。
4、实验结果
实验结果如图1和图2所示：
图1显示了化合物Ⅱ-5在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响，由图1可见：化合物Ⅱ-5对小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成具有明显抑制作用，IC50值约为7.2μmol/L；
图2显示了化合物Ⅲ-6在Raw264.7细胞培养体系中，对细胞因子的合成和分泌的影响；由图2可见：化合物Ⅲ-6对小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成具有明显抑制作用，IC50值约为5.3μmol/L；
由此说明：所述的去氢中美菊素C衍生物对LPS诱导RAW264.7的促炎性细胞因子和趋化因子生成具有明显抑制作用，抗炎作用显著。
实施例7：对小鼠急性腹膜炎模型的抗炎活性的测试试验
1、样品的配制
将实施例1和2制得的去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA分别用DMSO(二甲基亚砜)溶解成40mg/mL的储存溶液，进一步用PBS(磷酸盐缓冲溶液)稀释成1mg/mL工作溶液。去氢中美菊素C衍生物中的化合物Ⅱ-5-HCl和化合物Ⅲ-6-MA体内实验治疗浓度分别为5或者10μg/g。以10μg/g小鼠体重的LPS诱导急性腹膜炎模型。阳性对照药物地塞米松(简称DXM)用PBS稀释成工作溶液(7μg/g)。
2、实验方法
按照分组情况，将相应的刺激剂、药物等注射入小鼠的腹腔。2h以后，摘取小鼠眼球取血。
3、测定及统计方法
用ELISA的方法检测血清中的细胞因子表达量情况，各组实验结果以方差分析方法(ANOVA)进行统计分析。
4、实验结果
实验结果如图3和图4所示：
图3显示了化合物Ⅱ-5在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响；图中DHZCⅡ代表化合物Ⅱ-5，DHZC是去氢中美菊素C的缩写，由图3可见：化合物Ⅱ-5能显著抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成，IC50值约为2.5μmol/L；
图4显示了化合物Ⅲ-6在小鼠急性腹膜炎模型中对血清细胞因子分泌的影响；图中DHZCⅢ代表化合物Ⅲ-6，DHZC是去氢中美菊素C的缩写，由图4可见：化合物Ⅲ-6能显著抑制实验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成，IC50值约为1.9μmol/L；
由此说明：所述的去氢中美菊素C衍生物对急性腹膜炎具有显著的抗炎作用。
综上实验可见：由于本发明所述的去氢中美菊素C衍生物能明显抑制小鼠巨噬细胞RAW264.7在LPS诱导下的细胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1)的生成，尤其能抑制急性腹膜炎模型中的试验小鼠血清中的细胞因子IL-6、IL-1β、TNF-α和MCP-1的生成；因此，本发明所述的去氢中美菊素C衍生物可望作为活性成分用于制备抗炎药物，尤其可望用于制备治疗急性腹膜炎的抗炎药物，具有明显的临床应用价值。
最后有必要在此说明的是：本领域的技术人员可以在上述实施例基础上，进行具有通式Ⅰ的去氢中美菊素C衍生物的上述活性论证实验，在此不再一一列举。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但所做的等价形式同样落于本申请权利要求书所要求的保护范围。

Claims (9)

1.一种去氢中美菊素C衍生物，其特征在于：是具有式I结构的化合物或所述化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
其中：R1选自羰基、ORa、OCOORa、OCORa、OCONRaRb、OSO2Ra、OSO3Ra中的任意一种，所述Ra和Rb各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种；R2和R3各自独立选自亚甲基、烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；并且，当R1为羰基时，R2和R3不能同时为亚甲基。
2.根据权利要求1所述的去氢中美菊素C衍生物，其特征在于：是具有式Ⅱ或式Ⅲ结构的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物：
其中：R4和R5各自独立选自烷氨基、芳氨基、杂芳氨基中的任意一种；R6选自Rc、COORc、CORc、CONRcRd、SO2Rc、SO3Rc中的任意一种，所述Rc和Rd各自独立选自氢、烷基、卤素取代的烷基、芳基、卤素取代的芳基、硝基取代的芳基中的任意一种。
3.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物，其特征在于：R4和R5各自独立选自二甲胺基(-N(CH3)2)、吡咯烷基2-羧基-吡咯烷基哌啶基4-三氟甲基-哌啶基5-硝基-吲唑基咪唑基4-硝基-咪唑基1,2,4-三唑基中的任意一种；R6选自CORc，所述Rc选自C1～C10烷基、C1～C6卤代烷基、苯基、卤代苯基或硝基取代的苯基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的去氢中美菊素C衍生物，其特征在于：所述的去氢中美菊素C衍生物是以去氢中美菊素C为原料，通过对去氢中美菊素C进行化学修饰得到。
5.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物，其特征在于，式Ⅱ所示去氢中美菊素C衍生物的制备包括如下步骤：
即：以去氢中美菊素C为原料，在碱性条件下，使去氢中美菊素C与R4取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应。
6.根据权利要求2所述的去氢中美菊素C衍生物，其特征在于，式Ⅲ所示去氢中美菊素C衍生物的制备包括如下步骤：
即：
①以去氢中美菊素C为原料，使去氢中美菊素C在醇溶剂中与NaBH4发生选择性还原反应，得到中间体Ⅲ-A；
②使中间体Ⅲ-A溶于有机溶剂，然后在缩合剂、催化剂和缚酸剂的作用下与R6取代基所代表的酰化试剂发生缩合反应，得到中间体Ⅲ-B；
③使中间体Ⅲ-B在碱性条件下，与R5取代基所代表的胺发生选择性分子间迈克加成反应，制得式Ⅲ所示化合物。
7.一种权利要求1-6中任一项所述的去氢中美菊素C衍生物的用途，其特征在于：以所述的去氢中美菊素C衍生物作为活性成分用于制备抗炎药物。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述抗炎药物为治疗急性腹膜炎的药物。
9.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的去氢中美菊素C衍生物选自如下化合物或所述化合物药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前体化合物中的任意一种：
CN201610032131.7A 2016-01-18 2016-01-18 一种去氢中美菊素c衍生物及其制备方法和用途 Active CN105646420B (zh)

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