CN107674056B - 芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用，属于药物化学领域。本发明公开了芹菜素类衍生物，如式(I)所示，本发明还公开了芹菜素类衍生物在制备抗高尿酸血症药物中的应用。本发明从易得的天然产物芹菜素为起始原料，合成了新型的芹菜素类衍生物，合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率。制得的芹菜素衍生物具有明显的抗高尿酸血活性，用于治疗高尿酸血症和痛风病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及芹菜素衍生物及其在治疗高尿酸血症中的应用。
背景技术
黄酮类化合物可以通过多种机制和多个靶点防治高尿酸血症和痛风，但是大量动物实验结果表明其口服生物利用度往往不到10％，使得其药理活性偏低。芹菜素是一种黄酮类化合物，多存在于水果、蔬菜、豆类和茶叶中，其中芹菜中含量最高。芹菜素分子结构决定了其独特的生理学效应和生物学特性，具有很好的生物学作用，是天然抗氧化剂，有降血压和舒张血管、预防动脉粥样硬化、抑制肿瘤等作用。目前，芹菜素在医药、食品等行业有一定的应用。由于芹菜素的水溶性较差、肠道吸收少，导致其口服生物利用度较低、体内活性较低而在一定程度上限制了它的应用。
近几年来对芹菜素的结构改造是一个研究热点，现有的文献记载的有芹菜素衍生物及其治疗糖尿病及并发症的用途(CN200610081455，2006年)、水溶性芹菜素的合成(食品科学2009，30(18)：67)芹菜素衍生物的制备及活性研究(2012年兰州理工大学硕士学位论文)、一氧化氮供体型芹菜素和木樨草素衍生物抗糖尿病血管并发症的研究(2013年湘潭大学硕士学位论文)、芹菜素衍生物的合成及其抗癌活性研究(2014年南华大学硕士学位论文)芹菜素衍生物的制备及其抗非酒精性脂肪性巧炎的作用研究(2015年浙江大学硕士学位论文)、三甲基芹菜素阻断多种心脏钾离子通道与增加迟钠电流的作用研宄(2015年华中科技大学博士学位论文)、具有芹菜素骨架的衍生物及其制备方法和用途(CN 105130938，2015年)，新的黄嘌呤氧化酶抑制剂(CN 106187971 A，2015年)。未检索到对芹菜素进行胺甲基化反应的衍生物抗高尿酸的文献报道。
尿酸是人类嘌呤及核酸分解代谢的最终产物，尿酸来源有内源性尿酸和外源性尿酸，内源性尿酸主要是谷氨酸在肝内合成，但也有体内核蛋白分解；外源性尿酸主要是摄入富含嘌呤的食物。近年来，随着人们生活水平的提高，国内外大量流行病学研究表明高尿酸血症、痛风的患病率正逐年升高。目前，别嘌呤醇和非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦作为主要的抗高尿酸药物，但两者的副作用较多。2013年国家食品药品监督管理总局曾发布《药品不良反应信息通报》提示别嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。因此研究开发新型低毒高效的抗高尿酸具有重要的现实意义。
发明内容
本发明提供一种芹菜素衍生物其在治疗高尿酸血症中的应用，针对现有技术中存在的不足，目的在于提供一类芹菜素胺甲基化反应的衍生物的医药用途，这类新的化合物具有抗高尿酸活性的特点。
本发明采取的技术方案是：如式(I)所示的芹菜素衍生物：
其中：R为甲基哌嗪基
乙基哌嗪基
异丙基哌嗪基
2-羟基乙基哌嗪基
本发明所述的芹菜素衍生物制备方法如下：
以芹菜素为原料，在甲醛或者多聚甲醛条件下，在二甲基甲酰胺溶液中与相应的胺类反应得到通式(I)表示的化合物：
其中：R为甲基哌嗪基
乙基哌嗪基
异丙基哌嗪基
2-羟基乙基哌嗪基
所述的芹菜素衍生物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
本发明提供的芹菜素衍生物和现有技术相比具有以下优点：
本发明提供的芹菜素衍生物，通过在芹菜素进行胺甲基化反应选择性的引入哌嗪官能团，在保留芹菜素分子中的4,5,7位羟基和C2＝C3双键的活性的同时，很大地增加分子的水溶性，实验表明制得的四种芹菜素衍生物盐酸盐具有良好油水分配系数，生物利用度得到极大的提高。
动物试验表明，先导化合物芹菜素活性较弱而衍生物I-1～I-4(40mg/kg)剂量均可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用；其中衍生物I-1、I-2、I-3使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平，显示出巨大的开发应用前景。
本发明从易得的天然产物芹菜素为起始原料，合成了新型的芹菜素类衍生物，合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率。制得的芹菜素衍生物具有明显的抗高尿酸血活性，用于治疗高尿酸血症和痛风病。
具体实施方式
以下通过优选了芹菜素衍生物制备工艺研究，优选合成了收率相对较高、性质稳定或溶解性能相对较好的芹莱素衍生物化合物的部分合成实例和药理实验实例的实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。
实施例1化合物I-1的制备
取2.70g芹菜素(10mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺50ml使其溶解，加入N甲基哌嗪1.50ml(15mmol)，再加入37％甲醛水溶液,1.23ml(15mmol)，混合均匀，在45℃的温度下、设定功率为350瓦的微波合成仪中反应60min，得反应液；将反应液冷却至室温，加50ml水和100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液，无水硫酸钠脱水，乙酸乙酯液减压蒸干，残渣加入丙酮热溶，室温放置，沉淀物用丙酮重结晶得化合物I-1。
化合物I-1 8-(4-甲基哌嗪-1-甲基)-5,7-二羟基-2-(4-苯酚)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，浅黄色结晶，收率：68.81％；1H-NMR(CD3OD,300MHz):δ2.53(q,3H,J＝5.4Hz,-N-CH 3),2.64-2.99(m,8H,piperazine-H),4.05(s,2H,-N-CH 2-Ar),6.21(s,1H,-COCH＝),6.60(s,1H,Ar-H),6.98(d,2H,J＝9.6Hz),7.87(d,2H,J＝9.6Hz).13C-NMR(CD3OD,75MHz):δ53.39,53.46,53.59,100.88,101.13,104.10,105.19,117.48,123.61,129.75,157.15,162.88,163.28,166.17,167.63,184.23.ESI-MS([M+H]+):383。
化合物I-1
实施例2化合物I-2的制备
取2.70g芹菜素(10mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺50ml使其溶解，加入N乙基哌嗪1.71ml(15mmol)，再加入37％甲醛水溶液，1.23ml(15mmol)，混合均匀，在45℃的温度下、设定功率为350瓦的微波合成仪中反应60min，得反应液；将反应液冷却至室温，加50ml水和100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液，无水硫酸钠脱水，乙酸乙酯液减压蒸干，残渣加入丙酮热溶，室温放置，沉淀物用丙酮重结晶得化合物I-2。
化合物I-2 8-(4-乙基哌嗪-1-甲基)-5,7-二羟基-2-(4-苯酚)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，浅黄色结晶，收率：67.22％；1H-NMR(CD3OD,300MHz):δ2.20(s,3H,-CH3),2.36(s,2H,-N-CH2-),2.55-2.83(m,H,piperazine-H),4.06(s,2H,-N-CH2 -Ar),6.23(s,1H,-COCH＝),6.63(s,1H,Ar-H),6.98(d,2H,J＝9.6Hz),7.89(d,2H,J＝9.6Hz).13C-NMR(CD3OD,75MHz):δ30.97,46.12,53.32,55.86,56.31,100.80,101.34,104.13,105.22,117.46,123.65,129.77,157.16,162.88,163.23,166.22,167.36,184.29.ESI-MS([M+H]+):397。
化合物I-2
实施例3化合物I-3的制备
取2.70g芹菜素(10mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺50ml使其溶解，加入1-异丙基哌嗪1.92ml(15mmol)，再加入37％甲醛水溶液，1.23ml(15mmol)，混合均匀，在45℃的温度下、设定功率为350瓦的微波合成仪中反应60min，得反应液；将反应液冷却至室温，加50ml水和100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液，无水硫酸钠脱水，乙酸乙酯液减压蒸干，残渣加入丙酮热溶，室温放置，沉淀物用丙酮重结晶得化合物I-3。
化合物I-3 8-(4-异丙基哌嗪-1-甲基)-5,7-二羟基-2-(4-苯酚)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，浅黄色结晶，收率：69.78％；1H-NMR(CD3OD,300MHz):δ1.13(s,3H,-CH3),1.14(s,3H,-CH3),2.74-2.83(m,9H,piperazine-H or-CH-N-),4.07(s,2H,-N-CH2 -Ar),6.20(s,1H,-COCH＝),6.63(s,1H,Ar-H),6.98(d,2H,J＝9.6Hz),7.88(d,2H,J＝9.6Hz).13C-NMR(CD3OD,75MHz):δ18.87,46.12,53.32,53.61,56.31,101.03,101.11,104.09,105.04,117.46,123.63,129.74,157.16,162.93,163.25,166.10,168.13,184.17.ESI-MS([M+H]+):411。
化合物I-3
实施例4化合物I-4的制备
取2.70g芹菜素(10mmol)于反应瓶中，加入二甲基甲酰胺50ml使其溶解，加入N-(2-羟乙基)哌嗪1.95ml(15mmol)，再加入37％甲醛水溶液，1.23ml(15mmol)，混合均匀，在45℃的温度下、设定功率为350瓦的微波合成仪中反应60min，得反应液；将反应液冷却至室温，加50ml水和100ml乙酸乙酯提取，乙酸乙酯液，无水硫酸钠脱水，乙酸乙酯液减压蒸干，残渣加入丙酮热溶，室温放置，沉淀物用丙酮重结晶得化合物I-4。
化合物I-4 5,7-二羟基-8-(4-(2-羟基乙基哌嗪)-1-甲基)-2-(4-苯酚)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，浅黄色结晶，收率：65.41％；1H-NMR(CD3OD,300MHz):δ2.60(t,2H,J＝4.5Hz,-N-CH2-),2.69-2.82(m,H,piperazine-H),3.71(t,2H,J＝4.5Hz,-CH2-OH),4.06(s,2H,-N-CH2 -Ar),6.19(s,1H,-COCH＝),6.58(s,1H,Ar-H),6.97(d,2H,J＝9.6Hz),7.86(d,2H,J＝9.6Hz).13C-NMR(CD3OD,75MHz):δ45.81,53.53,54.29,60.09,61.30,101.01,104.10,105.08,117.47,123.63,129.74,157.16,162.91,163.25,166.12,168.06,184.19.ESI-MS([M+H]+):413。
化合物I-4
实施例5芹菜素衍生物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
1材料与方法
1.1实验材料
别嘌呤醇片由世贸天阶制药(江苏)有限责任公司提供，批号：20161109，临用前用0.5％羧甲基纤维素钠配制成所需浓度；氧嗪酸钾由Sigma-Aldrich公司提供，批号：17029KE，临用前用蒸馏水制成所需浓度，以1mol/L氢氧化钾调节pH至7.5；尿酸测定试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，批号：20170715。
1.2实验动物
昆明种小鼠，SPF级，雄性，购自辽宁长生生物技术有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(辽)2015-0001，动物质量合格证号：211002300016301，实验动物使用许可证号：SYXK(吉)2010-0006。饲养环境为屏蔽环境，自由摄食、饮水；饲料由北京科澳协力饲料有限公司提供，生产许可证号：SCXK(京)2014-0010，批号：17073231。
1.3实验方法
1.3.1芹菜素衍生物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
取雄性昆明种小鼠130只，22～25g，随机分为13组，分别为正常对照组(水20ml/kg)，模型对照组(氧嗪酸钾270mg/kg)，阳性药对照组(氧嗪酸钾270mg/kg+别嘌呤醇10mg/kg)，芹菜素高剂量组(氧嗪酸钾270mg/kg+芹菜素40mg/kg)，芹菜素低剂量组(氧嗪酸钾270mg/kg+芹菜素20mg/kg)，芹菜素衍生物I-1～I-4高剂量组(氧嗪酸钾270mg/kg+芹菜素衍生物I-1～I-440mg/kg)，芹菜素衍生物I-1～I-4低剂量组(氧嗪酸钾270mg/kg+芹菜素衍生物I-1～I-420mg/kg)，每组10只，共计13组。每天于8:00(am)各受试组分别灌胃给予受试品，正常对照组和模型对照组灌胃给予等量水，灌胃体积均为20ml/kg，连续灌胃3天。第3天8:00(am)各受试组分别灌胃给予受试品，给予受试品1h后，模型对照组和各受试组分别腹腔注射给予氧嗪酸钾，给予氧嗪酸钾后45min小鼠眼球后静脉丛取血，在3000rpm/min条件下离心10min，取血清，按照试剂盒说明书采用磷钨酸还原法测定血清尿酸水平。
1.3.2统计学分析
试验数据以均数标准差表示，采用SPSS17.0统计软件包分析，组间比较用单因素方差分析。
2实验结果
2.1芹菜素衍生物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
结果见表1，模型对照组小鼠的血清尿酸水平与正常对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.001)，表明模型成功。给予不同芹菜素衍生物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平呈现的抑制作用，先导化合物芹菜素活性较弱而衍生物I-1、I-2、I-3和I-4(40mg/kg)剂量即可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用；其中衍生物I-1、I-2和I-3使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平。
表1.芹菜素衍生物对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的影响
同正常对照组比较：###p<0.001
同模型对照组比较：*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001
根据表1结果显示：先导化合物芹菜素活性较弱而衍生物I-1～I-4(40mg/kg)剂量均可以明显降低高尿酸血症小鼠血清尿酸水平的作用；其中衍生物I-1、I-2和I-3使动物模型小鼠的高血尿酸水平恢复到正常水平。
Claims (3)
1.一种芹菜素衍生物，其特征在于，它们是具有通式(Ⅰ)所示的化合物及其在药学上可以接受的盐：
其中：R为乙基哌嗪基
异丙基哌嗪基
2-羟基乙基哌嗪基
2.如权利要求1所述的芹菜素衍生物在制备治疗高尿酸血症的药物中的应用。
3.如权利要求1所述的芹菜素衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以芹菜素为原料，在甲醛或者多聚甲醛条件下，在二甲基甲酰胺溶液中与相应的胺类反应得到通式(I)表示的化合物：
其中：R为乙基哌嗪基
异丙基哌嗪基
2-羟基乙基哌嗪基
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