CN108276367A - 一种溴代呋喃酮酯类化合物及其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溴代呋喃酮酯类化合物及其制备方法及应用。所述的溴代呋喃酮酯类化合物在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物的应用，所述的溴代呋喃酮酯类化合物作为活性成分和药学上可接受的辅料。所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)将式I所示的化合物I加入低温的溶剂中，搅拌，缓慢滴加溴素，然后升温回流反应，停止反应，冷却，待固体析出后抽滤，用还原性溶液和水洗涤滤饼，纯化，得到式II所示的化合物II；(2)将化合物II加入溶剂中，依次加入化合物III，脱水剂，催化剂，通入氮气，室温搅拌反应，后处理及纯化，得到如式IV所示的化合物IV。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成领域，特别涉及一种溴代呋喃酮酯类化合物。
背景技术
糖尿病患者足部并发症中的自主神经功能障碍会导致皮肤软组织破坏，造成 外源细菌侵入，且高血糖、氧分压降低和营养不良等可共同引发组织水肿、酸积 聚、高渗和低效无氧代谢，此类环境适合细菌生长，尤其是糖尿病足耐药细菌感 染的治疗难度，严重的可导致局部软组织感染，甚至骨髓炎的形成。
目前市场上没有专门针对糖尿病足耐药菌感染的药物，临床上使用抗生素用 于治疗感染，而抗生素不能清除细菌侵染，经常使用抗生素会刺激细菌的耐药性。 还有一种外用的抗菌凝胶敷料，但该敷料含有金属离子银离子，目前尚存在争议， 没有广泛使用。
随着抗生素的广泛应用，微生物的耐药强度越来越高、耐药谱越来越广，耐 药性形成的速度与抗菌素灭菌能力成比例上升。抗生素的继续使用，只会为高耐 药菌株继续提供选择压力，促进其复制、组构及共同享用耐药基因，导致多重耐 药菌株的加快形成。
近年来，细菌群体感应(Quorum sensing,QS)系统已成为研究新型抗耐药 菌药物的重要靶标。QS是细菌细胞内或细胞间信号传递的一种方式，通过监控 某些信号分子(又称自体诱导分子)如高丝氨酸内酯(acyl-homoserine lactone, AHL)的浓度，来控制并协调整个细菌群体行为，共同对周围环境刺激做出反应， 极大增强了整个细菌群体的生存能力。铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)具有很强 的在组织表面形成生物膜的能力，并且其QS系统研究得也最为透彻，因此铜绿 假单胞菌被选做本项目研究的模式菌。铜绿假单胞菌是一种重要的条件致病菌， 常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染、糖尿病足感染等医院内感染，被认为 是病人在医院期间发生感染的第三大致病菌，严重危害着人类的健康与生命。铜 绿假单胞菌高的内在抗药性与其群体感应系统密不可分，该QS系统控制着包括 生物膜、外毒素、弹性蛋白酶、溶血素、绿脓菌素等几乎所有致病因子的表达。 这些致病因子决定了铜绿假单胞菌对宿主的致病能力。其中，生物膜的形成和扩 散是造成P.aeruginosa多重耐药的一个重要机制。美国国立卫生研究院(NIH) 发布的一份权威调查报告指出，人类微生物感染有超过80％是通过细菌生物被膜 (Biofilm,BF)介导的。BF作为一种细菌群体行为，其分化与发育与细菌群体 感应密切相关。细菌群体感应系统完整的细菌可以形成发育和分化正常的、典型 的能对抗杀菌剂的生物膜，而细菌群体感应系统残缺的细菌则不能形成典型的生 物膜，对抗生素的抵抗力显著下降，容易被冲洗掉，对抗菌剂敏感。通过猝灭控 制细菌生物膜形成和病原菌毒力因子表达的QS系统，因不直接抑制细菌生长、 不会对细菌产生选择性压力，将很有希望获得作用于新靶点、不会使细菌产生耐 药性的群感抑制剂(QS inhibitors,QSI)。
发明内容
本发明的首要目的是提供一种溴代呋喃酮酯类化合物，次要目的是提供这种 溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，另一目的是提供包含这种溴代呋喃酮酯类化 合物的药物组合物。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种溴代呋喃酮酯类化合物，其结构式如下，
其中，R1、R2、R3均是H、中的任 一种。
上述的溴代呋喃酮酯类化合物在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物的应用， 其特征在于：所述药物包括权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物作为活性成 分和药学上可接受的辅料。
优选的，所述的耐药菌是铜绿假单胞菌，具体株系为ATCC 9027、ATCC 27853。
优选的，所述药物的剂型是口服制剂或局部制剂；所述口服制剂为胶囊剂、 片剂或颗粒剂；所述局部制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或皮下注射剂。
上述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式I所示的化合物I加入低温的溶剂中，搅拌，缓慢滴加溴素，然后升 温回流反应，停止反应，冷却，待固体析出后抽滤，用还原性溶液和水洗涤滤饼， 纯化，得到式II所示的化合物II；
(2)将化合物II加入溶剂中，依次加入化合物III，脱水剂，催化剂，通入氮气， 室温搅拌反应，后处理及纯化，得到如式IV所示的化合物IV；
其中，各化合物的结构式如下：
其中，
R1、R2、R3基团是氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基和乙酰氧基中的其 中一种。
优选的，
步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和 N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(1)中所述的还原性溶液为亚硫酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液和亚硫酸氢钠 溶液中的至少一种；
步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N- 二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(2)中所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺(EDC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中 的至少一种；
步骤(2)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT) 和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的至少一种。 优选的，
步骤(1)中所述的溶剂的用量为化合物I摩尔量的1～100倍；
步骤(1)中所述的溴素的用量为化合物I摩尔量的3～10倍；
步骤(1)中所述的还原性溶液的用量为化合物I摩尔量的3～10倍；
步骤(2)中所述的溶剂的用量为化合物II摩尔量的5～100倍；
步骤(2)中所述的化合物III的用量为化合物II摩尔量的0.5～3倍；
步骤(2)中所述的脱水剂的用量为化合物II摩尔量的1～10倍；
步骤(2)中所述的催化剂的用量为化合物II摩尔量的5～20％。
优选的，
步骤(1)中所述的低温为-10～10℃；
步骤(1)中所述的缓慢滴加为每分钟滴加0.02～0.06mol的溴素；
步骤(1)中所述的回流反应的时间为1～3h；
步骤(1)中所述的回流反应的温度为80～120℃；
步骤(2)中所述的室温温度为15～25℃；
步骤(2)中所述的搅拌反应的时间为8～15h。
优选的，
步骤(1)中所述的纯化是：用乙酸乙酯把化合物II溶解，上硅胶柱分离，洗脱 剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1配比得到的溶剂，得到白色固体，再干燥； 步骤(2)中所述后处理及纯化步骤是：用水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取两 次，合并有机相，加入无水硫酸钠除去溶剂中的水，减压蒸馏，使用硅胶柱层析 法分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比25:1配比得到的溶剂，得白 色的固体，再干燥。
优选的，
步骤(1)中所述的用还原性溶液和水洗涤滤饼为还原性溶液和水交替洗涤，分 别洗涤两次。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供的合成方法简单，且产率较高，能够为相关研究提供产量的需 求。
(2)目前临床上使用单一的抗生素用于治疗糖尿病足耐药菌感染，抗生素的使 用容易引起细菌耐药。本发明合成的细菌群体感应(Quorum sensing,QS)系统 信号分子溴代呋喃酮酯类化合物用于调控细菌行为，联合抗生素使用对细菌感染 有很好的抑制作用，能减少抗生素的使用，一定程度上控制了抗生素的滥用。
(3)本发明的溴代呋喃酮酯类化合物对于铜绿假单胞菌的生物膜均具有抑制效果，具有治疗糖尿病足耐药菌感染的效果，可用于糖尿病足铜绿假单胞菌细菌感 染。
附图说明
图1是本发明的溴代呋喃酮酯类化合物的制备路线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1：溴代呋喃酮酯类化合物C30的合成
制备路线如下所示：
①制备化合物II
在150ml的双颈瓶中加入化合物I(5g,0.0446mol)，然后加入0℃的水25ml， 冰浴搅拌，缓慢滴加11.5ml溴素(36g,0.223mol)，滴加速度每分钟滴加0.06mol 的溴素。2h内滴加完毕(冰浴下滴加)，随后升温，110℃回流反应1h，停止反 应，冷却待固体析出后，抽滤，用50ml饱和硫代硫酸钠溶液和50ml水洗涤滤 饼，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1配比得到的溶剂,过硅胶柱分离 纯化，干燥后得白色粉末固体即为化合物II(得6.8g，产率60％)。
化合物II的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92.
②制备化合物IV
在150ml双颈瓶中加入化合物II(2.6g，0.01mol)，化合物III(3,4,5-三甲氧基苯乙酸,2.26g,0.01mol)，加入干燥处理后的溶剂60ml(DMF/DCM体积比＝1:1)， 加入脱水剂DCC(4.2g,0.02mol)，催化剂DMAP(122mg,0.001mol)，通入氮气， 室温20℃搅拌12h，反应完成后，用20ml水淬灭，然后用二氯甲烷萃取两次(50ml ×2)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥除水。用硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂 为石油醚和乙酸乙酯按体积比25:1配比得到的溶剂，干燥后得白色的固体即为 化合物IV(得3.38g，产率73％)。
化合物IV的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92,6.48, 3.85,3.83,3.70.
实施例2：溴代呋喃酮酯类化合物C31的合成
制备路线如下所示：
①制备化合物II
在150ml的双颈瓶中加入化合物I(5g,0.0446mol)，然后加入0℃的水25ml， 冰浴搅拌，缓慢滴加11.5ml溴素(36g,0.223mol)，滴加速度为每分钟滴加0.02mol 的溴素，2h内滴加完毕(冰浴下滴加)，随后升温，110℃回流回流反应1h，停 止反应，冷却待固体析出后，抽滤，用50ml饱和硫代硫酸钠溶液和50ml水洗 涤滤饼，过硅胶柱分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1配比得 到的溶剂,干燥后得白色粉末固体即为化合物II(得6.8g，产率60％)。
化合物II的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92.
②制备化合物IV
在150ml双颈瓶中加入化合物II(5.2g，0.02mol)，化合物III(3,4-二乙酰氧基 苯乙酸,5.04g,0.02mol)，加入干燥处理后的溶剂70ml(DMF/DCM体积比＝1:1)， 加入脱水剂DCC(8.4g,0.04mol)，催化剂DMAP(244mg,0.002mol)，通入氮气， 室温20℃搅拌12h，反应完成后，用30ml水淬灭，然后用二氯甲烷萃取两次 (60ml×2)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥除水。洗脱剂为石油醚和乙酸 乙酯按体积比25:1配比得到的溶剂，硅胶柱层析分离纯化，干燥后得白色的固 体即为化合物IV(得7.67g，产率77％)。
化合物IV的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92,6.73, 6.52,6.47,3.85,3.76.
实施例3：溴代呋喃酮酯类化合物C32的合成
制备路线如下所示：
①制备化合物II
在150ml的双颈瓶中加入化合物I(5g,0.0446mol)，然后加入0℃的水25ml， 冰浴搅拌，缓慢滴加11.5ml溴素(36g,0.223mol)，滴加速度为每分钟滴加0.02mol 的溴素，2h内滴加完毕(冰浴下滴加)，随后升温，110℃回流反应1h，停止反 应，冷却待固体析出后，抽滤，用50ml饱和硫代硫酸钠溶液和50ml水洗涤滤 饼，过硅胶柱分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1配比得到的 溶剂,干燥后得白色粉末固体即为化合物II(得6.8g，产率60％)。
化合物II的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.92.
②制备化合物IV
在150ml双颈瓶中加入化合物II(5.2g，0.02mol)，化合物III(3,4-二苄氧基苯 乙酸,6.96g,0.02mol)，加入干燥处理后的溶剂70ml(DMF/DCM体积比＝1:1)， 加入脱水剂DCC(8.4g,0.04mol)，催化剂DMAP(244mg,0.002mol)，通入氮气， 室温20℃搅拌12h，反应完成后，用30ml水淬灭，然后用二氯甲烷萃取两次 (60ml×2)，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥除水。洗脱剂为石油醚和乙酸 乙酯按体积比25:1配比得到的溶剂，用硅胶柱层析分离纯化，干燥后得白色的 固体即为化合物IV(得8.2g，产率70％)。
化合物IV的核磁共振氢谱数据：1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.03, 6.73-6.47,5.17,3.51.
生物活性测试：
测试例1：溴代呋喃酮酯类化合物的生物膜抑制实验
测试化合物：以呋喃酮化合物(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮为阳性对照，以DMSO为阴性对照，将阳性药物及本发明的C30、C31、C32分别配制成 32、64、128μg/mL。
实验方法：往孔板中分别加入100μL所准备的待测试化合物，接种100μL 菌液。设置空白对照组(LB培养基200μL)和阴性对照组(LB培养基及菌液各 100μL)。置于37摄氏度温箱中孵化。20h后，吸取孔内表层菌液，蒸馏水洗涤 三次，洗去浮游细菌。干燥或者烘箱烘干后，加入220μL浓度为1％的结晶紫， 室温放置30min，然后蒸馏水小心洗涤3次；加入230μL 95％乙醇溶解生物膜- 结晶紫复合物，酶标仪630nm波长处测定孔板吸光度值，平行测定三次。
表1溴代呋喃酮酯类化合物对于三种铜绿假单胞菌生物膜的抑制率
表1中耐药株是铜绿假单胞菌ATCC 15442。生产厂家：Thermo Fisher.产 品名称：Pseudomonas aeruginosa15442TM。
三种铜绿假单胞菌生物膜的抑制实验结果显示了本发明的溴代呋喃酮酯类 化合物对于三种铜绿假单胞菌的生物膜均具有抑制效果，其中C30、C31、C32 化合物对于三种铜绿假单胞菌均具有突出的抑制效果，C31化合物对于耐药铜绿 假单胞菌的生物膜均具有与阳性药物呋喃酮化合物相当或者更好的抑制效果，表 明了本发明溴代呋喃酮酯类化合物对于绿假单胞菌和耐药绿假单胞菌的抑制效 果。
测试例2：溴代呋喃酮酯类化合物在糖尿病足耐药菌感染溃疡方面的治疗效果实验
测试化合物：以呋喃酮化合物(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮为阳性对照，以生理盐水为阴性对照，将阳性药物及本发明的C30、C31、C32化合物分 别配制成32、64、128μg/mL。
实验方法：75只SD大鼠随机分为正常耐药菌感染溃疡组(15只)，糖尿病 耐药菌感染对照组(15只)，阳性对照组(15只)，C30化合物组(15只)，C31 化合物组(15只),C32化合物组(15只)。
正常耐药菌感染溃疡组采用普通饲料喂养，其他组采用高脂饲料喂养8周， 空腹24小时后，腹腔注射1.5％链脲佐菌素(PH值4.5的柠檬酸-柠檬酸钠缓冲 液)35mg·kg-1，3天后尾静脉取血测量血糖>16.7mmol·L-1，制成糖尿病模型，血 糖>16.7mmol·L-1。一周后，所有大鼠采用3％戊巴比妥钠2ml·Kg-1剂量腹腔注射 麻醉下烫伤仪烫伤(1000kg，90℃，10S)，达到深度Ⅱ烫伤。三天后，在所有大 鼠溃疡部位皮下注射PBS液，1×108ufc·ml-1铜绿假单胞耐药菌各0.1ml。正常耐 药菌感染溃疡组与糖尿病耐药菌感染对照组每天生理盐水处理，阳性对照组每天 采用(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)-2(5H)-呋喃酮处理，式C30、C31、C32组每天分别采 用C30、C31、C32化合物处理，测量各组愈合时间，具体结果参见表2。
表2糖尿病足铜绿假单胞耐药菌感染愈合时间
实验结果显示了糖尿病耐药菌感染对照组大鼠的溃疡伤口愈合时间相对于 正常耐药菌感染组明显延长，显示了糖尿病耐药菌感染大鼠符合慢性溃疡的特征， C30、C31、C32化合物组均显示了明显的缩短溃疡伤口愈合时间的效果，表明 了其具有治疗糖尿病足耐药菌感染的效果，可用于糖尿病足细菌感染，特别是糖 尿病足耐药细菌感染的治疗。
测试例3：发明的化合物联合抗生素对铜绿假单胞菌的抑制实验
测试化合物：以DMSO为阴性对照，分为抗生素组及发明的化合物与抗生 素联用组。本发明的C30、C31、C32分别配制成128μg/mL。
实验方法：采用肉汤微量二倍稀释法，测定溴代呋喃酮酯类化合物体外抑菌 作用的最小抑菌浓度(MIC)，具体操作方法如下：(1)抗生素组，加入50μL菌液， 加入50μL培养基，50μL不同浓度梯度的抗生素。(2)DMSO组，加入50μL菌 液，50μL与化合物同一浓度的DMSO，加入50μL不同浓度梯度的抗生素。(3) 联合给药组，加入50μL菌液，50μL特定浓度的用DMSO溶解的化合物溶液， 化合物浓度选用128μg/mL。加入50μL不同浓度梯度的抗生素。(4)对照组，加 入50μL菌液，加入100μL培养基。(5)空白组，加入150μL培养基。
置于37摄氏度温箱中孵化20h。通过肉眼观察，以加药后孔内细菌无明显 生长的药物最低浓度为该药的MIC。溴代呋喃酮酯类化合物联合抗生素对铜绿 假单胞菌的抑制作用结果如下表所示。其中，抗生素为庆大霉素，菌株选用ATCC 9027。
实验分组如下：
实验结果如下表：
实验结果显示了本发明的溴代呋喃酮酯类化合物(C30/C31/C32)与抗生素 联用对铜绿假单胞菌有很好的抑制作用，MIC为4ug/ml。
本发明的实施方式不限于此，按照本发明的上述内容，利用本领域的普通技 术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，本发明还可以做 出其它多种形式的修改、替换或变更，均落在本发明权利保护范围之内。
Claims (10)
1.一种溴代呋喃酮酯类化合物，其特征在于：其结构式如下，
其中，R1、R2、R3均是H、中的任一种。
2.根据权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物在制备治疗糖尿病足耐药菌感染药物的应用，其特征在于：所述药物包括权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物作为活性成分和药学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述的耐药菌是铜绿假单胞菌，具体株系为ATCC 9027、ATCC 27853。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物的剂型是口服制剂或局部制剂；所述口服制剂为胶囊剂、片剂或颗粒剂；所述局部制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或皮下注射剂。
5.根据权利要求1所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将式I所示的化合物I加入低温的溶剂中，搅拌，缓慢滴加溴素，然后升温回流反应，停止反应，冷却，待固体析出后抽滤，用还原性溶液和水洗涤滤饼，纯化，得到式II所示的化合物II；
(2)将化合物II加入溶剂中，依次加入化合物III，脱水剂，催化剂，通入氮气，室温搅拌反应，后处理及纯化，得到如式IV所示的化合物IV；
其中，各化合物的结构式如下：
其中，
R1、R2、R3基团是氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基和乙酰氧基中的其中一种。
6.根据权利要求5所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、水、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(1)中所述的还原性溶液为亚硫酸钠溶液、硫代硫酸钠溶液和亚硫酸氢钠溶液中的至少一种；
步骤(2)中所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲亚砜、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
步骤(2)中所述的脱水剂为二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)中的至少一种；
步骤(2)中所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的溶剂的用量为化合物I摩尔量的1～100倍；
步骤(1)中所述的溴素的用量为化合物I摩尔量的3～10倍；
步骤(1)中所述的还原性溶液的用量为化合物I摩尔量的3～10倍；
步骤(2)中所述的溶剂的用量为化合物II摩尔量的5～100倍；
步骤(2)中所述的化合物III的用量为化合物II摩尔量的0.5～3倍；
步骤(2)中所述的脱水剂的用量为化合物II摩尔量的1～10倍；
步骤(2)中所述的催化剂的用量为化合物II摩尔量的5～20％。
8.根据权利要求5所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的低温为-10～10℃；
步骤(1)中所述的缓慢滴加为每分钟滴加0.02～0.06mol的溴素；
步骤(1)中所述的回流反应的时间为1～3h；
步骤(1)中所述的回流反应的温度为80～120℃；
步骤(2)中所述的室温温度为15～25℃；
步骤(2)中所述的搅拌反应的时间为8～15h。
9.根据权利要求5所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的纯化是：用乙酸乙酯把化合物II溶解，上硅胶柱分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比15:1配比得到的溶剂，得到白色固体，再干燥；步骤(2)中所述后处理及纯化步骤是：用水淬灭反应，然后用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，加入无水硫酸钠除去溶剂中的水，减压蒸馏，使用硅胶柱层析法分离纯化，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比25:1配比得到的溶剂，得白色的固体，再干燥。
10.根据权利要求5所述的溴代呋喃酮酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的用还原性溶液和水洗涤滤饼为还原性溶液和水交替洗涤，分别洗涤两次。
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