CN112694476B - 一种呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种呋喃甲酰胺基β‑咔啉类化合物及其制备方法和应用。该类化合物的结构通式如式Ⅰ所示。其制备方法及其抗肿瘤用途,属于药物化学领域。药理实验结果表明,本发明所涉及的化合物具有优良的抑制癌细胞增殖活性,临床上可作为抗肿瘤药物应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成和药物治疗学领域,特别涉及一种呋喃甲酰胺基β- 咔啉类化合物及其制备方法和应用。
技术背景
β-咔啉是一种在植物和动物中形成的吲哚类生物碱,具有常见的三环吡啶 [3,4-b]吲哚环结构,自然生成和合成的β-咔啉生物碱由于具有广泛的重要药理和生物学特性而被广泛研究,如抗锥虫体和抗利什曼,抗阿尔茨海默病,抗血小板聚集和抗血栓形成、抗帕金森和作为DYRK1A抑制剂。值得一提的是,β-咔啉类生物碱具有强大的抗肿瘤活性。β-咔啉生物碱存在能够在DNA碱基对之间堆叠的多环芳香族平面药效团,因此可以插入DNA,改变DNA复制保真度并且影响DNA修复过程中酶的活性。
我们通过采用活性结构拼接和结构改造方法,将溴化呋喃酮骨架改造为5- 芳基-2-甲酰基呋喃骨架,并将其与β-咔啉相结合,得到了一系列结构新颖的呋喃甲酰胺化合物Ⅰ-1~Ⅰ-13。
生物活性测试结果表明,该类化合物具有显著的抑制A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2 人克隆结肠腺癌细胞和HCT-116人结肠癌细胞等增殖的作用,对癌细胞表现出明显的细胞毒性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物及其制备方法和应用,该化合物具有良好的抗肿瘤活性,对A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2 人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2人克隆结肠腺癌细胞和HCT-116人结肠癌细胞等恶性肿瘤细胞的细胞增殖有较好的抑制效果,具有较好的抗肿瘤药物的开发利用前景。
本发明采用的技术方案:
本发明提供一种式Ⅰ所示呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物:
式Ⅰ中R基为单取代或多取代,所述R基为甲氧基、卤素或硝基;所述卤素为氟、氯或溴。
进一步,所述R基优选为4-甲氧基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3- 氯基、4-氯基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2,4-二氟基、2,6-二氟基、4-溴基。
本发明还提供一种所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
(1)式Ⅱ化合物与HCl和NaNO2,0~5℃反应,制备式Ⅲ化合物反应液;向式Ⅲ化合物反应液中加入2-呋喃甲酸丙酮溶液、氯化铜二水合物水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温下反应16小时,纯化分离得到式Ⅳ化合物;
(2)在二氯甲烷和氯化亚砜存在下,式Ⅳ化合物,45℃下回流反应生成式Ⅴ化合物;
(3)在二氯甲烷、三乙胺存在下,式Ⅴ化合物与9H-吡啶[3,4-b]吲哚(β- 咔啉),室温反应结束后,除去反应溶剂,用体积浓度50%乙酸乙酯水溶液萃取后,水相用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥,以体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集Rf值为0.3的组分,得到式Ⅰ化合物;
式Ⅱ中R基为单取代或多取代,所述R基为甲氧基、卤素或硝基;所述卤素为氟、氯或溴;式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R同式Ⅱ中R。
本发明制备呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的反应式为:
本发明所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的制备方法,具体按如下步骤进行:
(1)化合物Ⅳ的制备:将式II化合物加入质量浓度15%的盐酸水溶液,置于冰水混合物中充分搅拌直至对甲氧基苯胺完全溶解,随后在0~5℃下滴加质量浓度30%的亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后,搅拌15分钟,获得含式Ⅲ化合物的反应液;往含式Ⅲ化合物的反应液中加入2-呋喃甲酸的丙酮溶液和氯化铜二水合物的去离子水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温(25-30℃)下反应16 小时;反应结束后,抽滤,滤饼用水洗涤后再用饱和碳酸氢钠水溶液溶解至pH 为7~8,随后加入盐酸酸化直至无固体析出,过滤,收集滤饼,干燥(优选50-90℃) 后,得到式Ⅳ化合物;所述盐酸水溶液体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g,优选5-6mL/g;所述亚硝酸钠水溶液体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g,优选4-5mL/g;所述2-呋喃甲酸与式II化合物重量比为1:0.5-2.0,优选1:1;所述丙酮体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g,优选5-6mL/g;所述氯化铜二水合物与式II化合物重量比为0.1-1.0,优选1:0.5;所述去离子水体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g,优选4-5mL/g;
(2)化合物Ⅴ的制备:将式Ⅳ化合物加入二氯甲烷和氯化亚砜中,在45℃下回流反应2小时后用旋转蒸发仪除去反应溶剂,得到式Ⅴ化合物,无需进一步分离纯化;所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为100-300mL/g,优选 200mL/g;所述氯化亚砜体积用量以式Ⅳ化合物重量计为1-10mL/g,优选5mL/g;
(3)化合物I的制备:加入二氯甲烷溶解步骤(2)全部式Ⅴ化合物,随后缓慢滴加用二氯甲烷和三乙胺溶解的9H-吡啶[3,4-b]吲哚(β-咔啉),室温下搅拌, TLC监测反应进程(展开剂:石油醚/乙酸乙酯体积比为1/1),反应结束后用旋转蒸发仪除去反应溶剂,加入体积浓度50%乙酸乙酯水溶液进行萃取,水相再用乙酸乙酯萃取(优选3次),乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(洗脱剂为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯),收集Rf值为0.3的组分,浓缩至干,得到式I化合物;所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为10-100 mL/g,优选41mL/g;所述三乙胺体积用量式以Ⅳ化合物重量计为0.1-1.0mL/g,优选0.5mL/g;所述9H-吡啶[3,4-b]吲哚与式Ⅳ化合物重量比为1:0.5-1.5,优选1:0.8。
本发明还提供一种所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。
进一步,所述肿瘤细胞包括A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、 MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2人克隆结肠腺癌细胞或HCT-116人结肠癌细胞。
进一步,肿瘤细胞为A549人非小细胞肺癌细胞时,R为4-MeO、2-NO2、 4-NO2、2,4-di-F;肿瘤细胞为HepG2人肝癌细胞或MCF-7人乳腺癌细胞时,R 为4-MeO、4-Cl、4-NO2;肿瘤细胞为Hala人宫颈癌细胞时,R为4-MeO、4-Cl、 2-NO2、4-NO2;肿瘤细胞为Caco-2人克隆结肠腺癌细胞时,R为4-MeO、3-F、 2,4-F;肿瘤细胞为HCT-116人结肠癌细胞时,R为4-MeO、3-F、2-Cl、4-Cl、 4-NO2。
本发明还提供一种所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步,所述抗肿瘤药物为治疗非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠腺癌或结肠癌的药物。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明公开一种结构新颖的呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物,具有良好的生物活性,对多种癌细胞的增殖活性有明显的抑制活性。所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的制备方法简单,产率较高。所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物在临床上可作为治疗包括非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠腺癌和结肠癌在内的恶性肿瘤药物,拓展了呋喃和咔啉类结构在肿瘤抑制剂方面的应用前景。
附图说明
图1为实施例1中目标产物(Ⅰ-1)核磁氢谱图,仪器型号Bruker Avance DRXspectrometer at 600MHz。
图2为实施例1中目标产物(Ⅰ-1)核磁碳谱图,仪器型号Bruker Avance DRXspectrometer at 600MHz。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的解释说明,但具体实施例并不对本发明作任何限定。除非特别说明,实施例中所涉及的试剂、方法均为本领域常用的试剂和方法。
本发明所述室温为25-30℃。
实施例1:(5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-基)(9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-9-基)甲酮(I-1) 的制备
(1)化合物Ⅳ-1的制备
在250mL的单口瓶中加入5.6g对甲氧基苯胺(II-1)以及30mL的质量浓度15%的盐酸水溶液,置于冰水混合物中充分搅拌直至对甲氧基苯胺完全溶解。随后 0~5℃滴加25mL的质量浓度30%的亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后,搅拌15分钟,获得含(Ⅲ-1)化合物的反应液。往含(Ⅲ-1)化合物的反应液中加入 5.6g(0.05mol)2-呋喃甲酸的30ml丙酮溶液和3g氯化铜二水合物的20mL去离子水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温下反应16小时。反应结束后,抽滤分离出悬浮的固体,滤饼用水洗涤后再用饱和碳酸氢钠水溶液溶解至pH为7~ 8,随后加入盐酸酸化直至无固体析出,最终过滤,收集滤饼,80℃干燥后,得到棕黄色固体5.34g,即为5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-羧酸(Ⅳ-1),质量产率51.6%。产物无需进一步纯化,可直接用于下一步反应。
(2)化合物(Ⅴ-1)的制备
在100mL的两口烧瓶里加入200mg的5-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-羧酸(Ⅳ-1) 和20mL的二氯甲烷和1mL(13mmol)的氯化亚砜,在45℃下回流反应2小时后用旋转蒸发仪除去反应溶剂,得到褐色油状物Ⅴ-1,化合物Ⅴ-1对水敏感,无需进一步分离纯化;
(3)化合物(I-1)的制备
加入6.4mL的二氯甲烷溶解步骤(2)全部化合物Ⅴ-1。随后缓慢滴加用2ml 二氯甲烷和0.1mL三乙胺溶解的168.2mg(1mmol)9H-吡啶[3,4-b]吲哚,室温下搅拌,TLC监测反应进程(展开剂:石油醚/乙酸乙酯体积比为1/1)。反应结束后旋蒸除去反应溶剂,加入10mL水和10mL乙酸乙酯进行萃取,水相再用乙酸乙酯 (10mL)萃取3次,合并乙酸乙酯相,饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥。最后硅胶柱层析(洗脱剂为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯),收集Rf值为0.3的组分,浓缩至干,得到160mg的黄色固体,即为化合物I-1,质量产率44.9%,核磁氢谱见图1,核磁碳谱见图2。
同样条件下,分别将步骤(1)中II-1中4-MeO替换为表1中R;分别制备得到产物I-2~I-13,详情见表1和表2。
表1式Ⅰ所示化合物的理化常数及高分辨质谱数据
表2式I所示化合物的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱数据
实施例2、式Ⅰ所示呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物对肿瘤细胞的细胞毒性
1、人非小细胞肺癌细胞A549
细胞株:人非小细胞肺癌细胞A549,购自购自南京凯基生物科技发展有限公司。
受试化合物:实施例1制备的式I-1~I-13化合物,用PBS(购自碧云天生物,上海)配制成浓度10mM的溶液。
试验方法:采用CCK-8(四唑单钠盐)法,进行化合物的抗细胞增殖活性试验。
A549细胞用含10%小牛血清的RPMI 1640培养基在37℃、5%CO2饱和湿度的条件下培养。取对数生长期的细胞,加入10%小牛血清(购自Gbico)的 RPMI 1640培养基(购自Gbico),以1×105/mL密度接种于96孔培养板中,每孔100μL,在37℃、5%CO2饱和湿度的条件下培养,分为对照组、空白组、实验组。实验组中加入不同的受试化合物,终浓度分别为50μM、25μM、5μM、1μM、 0.5μM、0.1μM;空白组给予等体积的PBS,对照组分别加入50μM、25μM、5μM、 1μM、0.5μM、0.1μM、0.01μM的多柔比星(dox)和喜树碱(CPT)。培养48h,加入10μL CCK-8工作液(购自碧云天生物,上海),放入恒温箱孵育20min后,在酶标仪上于波长450nm处读取吸光度,计算化合物对细胞增殖的抑制率,结果见表3。
根据下式计算抑制率:
抑制率=(对照组OD值-实验组OD值)/(对照组OD值-空白组OD值)×100%
由表3数据可知:针对A549细胞,I-1、I-8、I-10、I-11有较强的细胞毒作用,其它化合物基本没有明显细胞毒活性。
2、其他肿瘤细胞
将步骤1中A549细胞分别替换为HepG2人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2人克隆结肠腺癌细胞和HCT-116人结肠癌细胞 (均购自南京凯基生物科技发展有限公司),每种细胞培养时均按常规方法,在培养基中添加含10%小牛血清,其中HepG2培养基为1640培养基;MCF-7培养基为1640培养基;Hala培养基为DMEM培养基(购自Gibco);Caco-2培养基为DMEM培养基(购自Gibco);HCT-116培养基为1640培养基。其他操作同步骤1,结果见表3所示,表明化合物Ⅰ-1有较为广谱的抗癌细胞增殖活性,有开发为抗肿瘤药物的前景。
表3式Ⅰ所示化合物及两个阳性对照药对六种癌细胞的IC50(μM)测定
Claims (9)
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述R基为4-甲氧基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-硝基、3-硝基、4-硝基、2,4-二氟基、2,6-二氟基、4-溴基。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述呋喃甲酰胺基β-咔啉类化合物的制备方法包括如下步骤:
(1)式Ⅱ化合物与HCl和NaNO2,0~5℃反应,制备式Ⅲ化合物反应液;向式Ⅲ化合物反应液中加入2-呋喃甲酸丙酮溶液、氯化铜二水合物水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温下反应16小时,纯化分离得到式Ⅳ化合物;
(2)在二氯甲烷和氯化亚砜存在下,式Ⅳ化合物,45℃下回流反应生成式Ⅴ化合物;
(3)在二氯甲烷、三乙胺存在下,式Ⅴ化合物与9H-吡啶[3,4-b]吲哚,室温反应结束后,除去反应溶剂,用体积浓度50%乙酸乙酯水溶液萃取后,水相用乙酸乙酯萃取,乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥,以体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行硅胶柱层析,收集Rf值为0.3的组分,得到式Ⅰ化合物;
式Ⅱ中R基为单取代或多取代,所述R基为甲氧基、卤素或硝基;所述卤素为氟、氯或溴;式Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中R同式Ⅱ中R。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于步骤(1)按如下方法进行:将式II化合物加入质量浓度15%的盐酸水溶液,置于冰水混合物中充分搅拌直至对甲氧基苯胺完全溶解,随后在0~5℃下滴加质量浓度30%的亚硝酸钠水溶液,滴加完毕后,搅拌15分钟,获得含Ⅲ化合物的反应液;往含Ⅲ化合物的反应液中加入2-呋喃甲酸的丙酮溶液和氯化铜二水合物的去离子水溶液,0~5℃下反应6小时,随后再在室温下反应16小时;反应结束后,抽滤,滤饼用水洗涤后再用饱和碳酸氢钠水溶液溶解至pH为7~8,随后加入盐酸酸化直至无固体析出,过滤,收集滤饼,干燥后,得到式Ⅳ化合物;所述盐酸水溶液体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g;所述亚硝酸钠水溶液体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g;所述2-呋喃甲酸与式II化合物重量比为1:0.5-2.0;所述丙酮体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g;所述氯化铜二水合物与式II化合物重量比为0.1-1.0;所述去离子水体积用量以式II化合物重量计为2-10mL/g。
5.如权利要求3所述的应用,其特征在于步骤(2)按如下方法进行:将式Ⅳ化合物加入二氯甲烷和氯化亚砜中,在45℃下回流反应2小时后旋蒸除去反应溶剂,得到式Ⅴ化合物;所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为100-300mL/g;所述氯化亚砜体积用量以式Ⅳ化合物重量计为1-10mL/g。
6.如权利要求3所述的应用,其特征在于步骤(3)按如下方法进行:加入二氯甲烷溶解步骤(2)全部式Ⅴ化合物,随后缓慢滴加用二氯甲烷和三乙胺溶解的9H-吡啶[3,4-b]吲哚,室温下搅拌,TLC监测反应进程,展开剂为体积比为1:1的石油醚/乙酸乙酯,反应结束后旋蒸除去反应溶剂,加入体积浓度50%乙酸乙酯水溶液进行萃取,水相再用乙酸乙酯萃取,取乙酸乙酯相用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析,洗脱剂为体积比8:1的石油醚/乙酸乙酯,收集Rf值为0.3的组分,浓缩至干,得到式I化合物;所述二氯甲烷总体积用量以式Ⅳ化合物重量计为10-100mL/g;所述三乙胺体积用量以式Ⅳ化合物重量计为0.1-1.0mL/g;所述9H-吡啶[3,4-b]吲哚与式Ⅳ化合物重量比为1:0.5-1.5。
7.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述肿瘤细胞为A549人非小细胞肺癌细胞、HepG2人肝癌细胞、MCF-7人乳腺癌细胞、Hala人宫颈癌细胞、Caco-2人克隆结肠腺癌细胞或HCT-116人结肠癌细胞。
8.如权利要求1所述的应用,其特征在于所述抑制剂为抗肿瘤药物。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于所述抗肿瘤药物为治疗非小细胞肺癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠腺癌或结肠癌的药物。
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