CN115073392B - N,n-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物、其制备方法及应用 - Google Patents

N,n-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N,N‑二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物、其制备方法及应用，属于药物化学技术领域，涉及苯并噻唑环的5位及苯环的4'位均被N,N‑二乙基磺酰胺取代，同时，在苯环的3'位引入甲氧基或羟基取代的衍生物。其制备方法简单，条件温和，收率高。体外活性试验结果表明，本发明公开的衍生物6c对食管癌、肺癌、结肠癌、胃癌、黑色素瘤细胞系有明显的体外抑制活性，衍生物6a对食管鳞癌细胞系KYSE 30、140&150的具有明显的体外抑制活性，为靶向KAT8蛋白抑制剂，临床上可应用于食管癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤等癌症的靶向治疗。其化学结构通式见下：，R为H、OMe、OH、卤素或NH2。

Description

N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物、其制备方法 及应用
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物、其制备方法及应用。
背景技术
食管癌是一种高死亡率的恶性肿瘤，每年约有50万例的死亡病例(Bray etal.CA-Cancer J.Clin.68(6)：394-424；2018)，我国每年新增病例和死亡人数分别为286700和211000，分别排世界第六和第四(Liang et al.Cancer Biol.Med.14(1)：33-41；2017)，其中，超85％的是食管鳞癌(Abnet et al.Gastroenterology 154(2)：360-373；2018)。
组蛋白乙酰化是通过组蛋白乙酰转移酶(KAT)和组蛋白去乙酰化酶调节的，可产生DNA松弛作用，从而对转录有积极的影响(Brown et al.Trends in Biochem.Sci.25：15-19；2000)。基于关键的药效基团和靶蛋白的结构，研究者设计和修饰了众多KAT抑制剂，以期获得更高的亲和力和更好生物活性(Huang et al.Eur.J.Med.Chem.178：259-286；2019)。通过高通量筛选的N,N-二乙基磺酰胺单取代的苯并噻唑类衍生物对结肠癌细胞系HCT 116的IC50为6μM，并可抑制组蛋白4赖氨酸16的乙酰化，为高活性的KAT8抑制剂(Zhanget al.Eur.J.Med.Chem.157：867-876；2018)。通过TCGA数据库分析，与正常人的组织相比，食管癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤等患者组织样本中KAT8均高度表达。
为探索KAT8的高活性抑制剂，本申请对苯并噻唑类衍生物进一步结构修饰，在苯并噻唑环5位引入N,N-二乙基磺酰胺，在苯环3'位引入羟基，合成的新型衍生物对KYSE 30&150有较好的抑制活性。此外，该类衍生物对肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤细胞系均存在一定的增殖抑制活性。
发明内容
本发明公开了N,N-二乙基磺酰胺二取代的新型苯并噻唑类衍生物、其制备方法，为目前临床上应用于食管癌等癌症的治疗药物的开发提供可能,其结构通式如下所示：
其中，通式中R为H、OH、OMe、CH3、F、Cl、Br、NH2，优选如下具体化合物：
本发明提供了上述化合物的制备方法，反应路线如下：
合成过程如下：
(1)在0±5℃将2-甲基苯并[d]噻唑(化合物1)缓缓滴入氯磺酸中，滴毕，加热至110±5℃，反应完全后，将反应液倾入冰水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物2，直接用下一步反应；
(2)在冰浴中，将二乙胺滴入化合物2的丙酮溶液中，滴毕，自然升至室温，反应完全，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，盐酸洗涤至中性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到化合物3；
(3)室温下，依次将苯甲醛或3-羟基苯甲醛、叔丁醇钾加入化合物3的无水四氢呋喃溶液中，加毕，室温反应完全，反应液倾入冰水中，淬灭反应，析出固体，用乙醇重结晶，得化合物5a或5b；
在室温下，将无水碳酸钾、硫酸二甲酯，加入化合物5b的丙酮溶液中，加毕，加热，升温至50±5℃，反应完全后，反应液倾入冰水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分取乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得化合物5c；
(4)0±5℃将化合物5a或5c加入氯磺酸中，加毕，移至室温，反应完全后，冰水淬灭反应，析出沉淀，抽滤，纯水洗涤，得固体，将该固体溶于丙酮中，在冰浴中，滴入二乙胺，滴毕，室温搅拌反应完全，旋干，乙酸乙酯溶解残留物，盐酸溶液洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得化合物6a或6b；
-5～-15℃将三溴化硼滴入化合物6b的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌反应完全后，反应液倾入冰水中，淬灭反应，分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到化合物6c。
优选地，步骤(1)中，化合物1和氯磺酸的摩尔比为1:(17～18)；
步骤(2)中二乙胺和化合物2的摩尔比为3:1；
步骤(3)中化合物3、苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1：(1～1.05):2；化合物3、3-羟基苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.5:2；化合物5b、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比为1:5:1.5；
步骤(4)中，化合物5a或5c、氯磺酸和乙二胺的摩尔比为1:17:5；化合物6b和三溴化硼的摩尔比为1:2。
本发明提供的N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物的制备方法简单，有潜在应用价值，为靶向KAT8蛋白抑制剂，特别是化合物6c对食管癌细胞KYSE30、KYSE150的IC50分别为2.03±0.03、3.08±0.15μM，临床上可开发为靶向治疗食管癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤等癌症的药物，能提高患者的生存率，改善患者的生活质量。
附图说明
图1本发明化合物6c对食管癌KYSE 30、150细胞系抑制活性；
图2本发明化合物6c对肺癌827、1975细胞系抑制活性；
图3本发明化合物6c对结肠癌HCT 116、SW 620细胞系抑制活性；
图4本发明化合物6c对胃癌HGC 27细胞系抑制活性；
图5本发明化合物6c对黑色素瘤SK 2、A 375细胞系抑制活性；
图6本发明化合物6a对食管癌KYSE 30、140、150细胞系抑制活性；
图7本发明化合物6c与KAT8蛋白结合SPR实验结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1：化合物6a、6b、6c的制备
(1)制备化合物2
在0℃条件下，将2-甲基苯并[d]噻唑(化合物1，5.38g，0.036mol)滴入氯磺酸(40mL，0.62mol)中，滴毕，加热至110℃，反应5h。反应液缓缓倾入冰水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分取乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得棕色油状物8.64g，粗品可直接用下一步反应。
(2)制备化合物3
在冰浴中，将二乙胺(11.0mL，0.11mol)缓缓滴入化合物2的丙酮(50mL)溶液中，滴毕，自然升至室温，反应1h。蒸去溶剂，得棕色残留物，乙酸乙酯溶解，0.1mol/L盐酸溶液洗涤至中性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(体积比，石油醚：乙酸乙酯＝6:1)，分离纯化。类白色固体6.79g，两步反应总收率：66.1％。m.p.:52.5～56.4℃；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),3.28(q,J＝7.1Hz,4H),2.89(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ171.07,155.45,135.95,126.05,124.46,122.85,121.24,42.12,20.45,14.18.
(3)制备通式5所示的衍生物(5a)
室温下，依次将苯甲醛(化合物4a，0.58g，5.42mmol)、叔丁醇钾(1.19g，10.62mmol)加入化合物3(1.51g，5.31mmol)的无水四氢呋喃溶液(20mL)中，加毕，室温反应3h。反应液倾入冰水中，淬灭反应，析出黄色固体，乙醇(15mL)重结晶。淡黄色固体1.48g，收率：74.7％。m.p.:119.8～122.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.24(dd,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.89(dt,J＝3.9,1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝8.9,7.6Hz,3H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.47(t,J＝7.3Hz,2H),7.44–7.39(m,1H),3.30(q,J＝7.1Hz,4H),1.03(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ169.56,155.36,139.36,135.54,134.53,131.89,130.30,129.44,128.37,127.68,127.11,125.35,121.63,42.17,14.35.
(4)制备通式5所示的衍生物(5b)
采用化合物5a的反应条件，将3-羟基苯甲醛(化合物4b，0.89g，7.15mmol)、叔丁醇钾(1.07g，9.54mmol)加入化合物3(1.36g，4.77mmol)的无水四氢呋喃溶液(15mL)中，反应5h。析出黄色固体，乙醇(15mL)重结晶。浅黄色固体1.54g，收率83.3％。m.p.:184.1～187.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.70(d,J＝16.2Hz,1H),7.57(d,J＝16.2Hz,1H),7.33–7.19(m,2H),7.15(d,J＝0.9Hz,1H),6.84(dt,J＝6.7,2.4Hz,1H),3.21(q,J＝7.1Hz,4H),1.06(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.20,158.23,156.08,139.67,136.69,136.53,135.23,130.44,125.28,123.36,122.51,121.67,119.45,117.63,114.80,42.49,14.69.
(5)制备通式5所示的衍生物(5c)
在室温下，依次将无水碳酸钾(2.78g，18.99mmol)、硫酸二甲酯(550μL，5.70mmol)，加入化合物5b(1.48g，3.79mmol)的丙酮溶液(50mL)中，加毕，加热，升温至50℃，反应5h。反应液倾入冰水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分取乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇(15mL)重结晶。浅黄色固体1.42g，收率：92.8％。m.p.:113.8～116.2℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.77–7.73(m,2H),7.42(s,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,2H),7.04–6.95(m,1H),3.83(s,3H),3.22(q,J＝7.1Hz,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.14,160.16,156.10,139.35,136.87,136.61,133.25,130.45,125.29,123.40,122.55,122.21,121.09,116.55,113.07,55.76,42.50,14.70.
(6)制备通式6所示的衍生物(6a)
在0℃条件下，将化合物5a(1.21g，3.25mmol)缓缓加入氯磺酸(3.6mL，55.25mmol)中，加毕，移至室温，反应2h。冰水淬灭反应，析出大量黄色沉淀，抽滤，纯水洗涤，得黄色固体，将该固体溶于18mL丙酮中，在冰浴中，缓缓滴入二乙胺(1.7mL，16.25mmol)，滴毕，室温搅拌反应1h。旋干，乙酸乙酯溶解残留物，0.1mol/L盐酸溶液洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(体积比，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，分离纯化。白色固体1.01g，收率：58.0％。m.p.:198.3～200.4℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.90(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),3.21(dq,J＝14.3,7.1Hz,8H),1.06(q,J＝7.1Hz,12H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.55,139.43,137.34,136.92,129.11,127.73,125.36,124.69,123.67,122.66,42.49,42.32,40.45,40.31,40.17,39.97,39.82,39.61,14.63.HRMS(ESI)[M+H]+,calcd for C23H30N3O4S3:508.1398,found:508.1396.
(7)制备通式6所示的衍生物(6b)
将化合物5c(1.42g，3.53mmol)的缓缓加入氯磺酸(4.0mL，60.01mmol)中，反应2h，采用化合物6a的反应条件和后处理方法，得黄色固体，粗品溶于20mL丙酮中，室温下滴入二乙胺(1.8mL，17.65mmol)，反应1h。硅胶柱层析(体积比，石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，分离纯化。类白色固体1.07g，收率：56.6％。m.p.:130.6～136.5℃；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.37(d,J＝16.0Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝16.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.24–3.21(m,8H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H),1.02(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.63,162.93,156.07,137.04,135.92,135.30,134.94,132.45,130.28,125.80,125.42,123.84,122.74,115.50,113.84,56.42,42.52,40.98,14.70,14.01.HRMS(ESI)[M+H]+,calcd for C24H32N3O5S3 +:538.1499,found:538.1505.
(8)制备通式6所示的衍生物(6c)
在-10℃条件下，将三溴化硼(400μL，3.96mmol)滴入化合物6b(1.07g，1.98mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴毕，室温搅拌过夜。反应液缓缓倾入冰水中，淬灭反应，分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析(氯仿：甲醇＝20:1)，分离纯化。淡黄色固体0.84g，收率：81.2％。m.p.:178.1～183.7℃；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H),8.70(s,1H),8.35(d,J＝16.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),6.97(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),3.23(dd,J＝6.8,3.5Hz,4H),3.20(dd,J＝6.9,3.1Hz,4H),1.07(t,J＝7.1Hz,6H),1.01(t,J＝7.0Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ170.65,161.77,156.05,137.04,136.01,135.53,135.28,132.74,128.63,125.40,125.11,123.80,122.69,116.56,115.24,42.50,40.92,14.69,13.97.HRMS(ESI)[M+H]+,calcd forC23H30N3O5S3 +:524.1342,found:524.1346.
实施例2：克隆形成实验
将正常培养的食管癌KYSE 30(200个/孔)、KYSE 150(200个/孔)，肺癌827(600个/孔)、1975(600个/孔)，结肠癌HCT 116(1500个/孔)、SW 620(1500个/孔)，胃癌HGC27(600个/孔)，黑色素瘤SK 2(200个/孔)、A 375(200个/孔)细胞铺于6孔板中，每孔2mL细胞培养液，24h后，取不同体积化合物6c的DMSO溶液(20mM)加至对应的细胞培养基中，化合物6c在培养基中的终浓度为0、2、4、6、10μM，每个浓度3个重复，于37℃，5％CO2培养箱中培养，7天后，检测各组细胞克隆形成的大小和多少，并拍照记录，统计分析药物对上述5类癌细胞克隆形成的抑制作用，计算IC50值。结果表明，化合物6c具有较强的抑制活性，且呈浓度依赖性，见表1和附图1～5。
表1本发明化合物6c对食管癌、肺癌、结肠癌、胃癌、黑色素瘤细胞的抑制活性(IC50)
实施例3：MTT法实验
将食管癌KYSE 30(1200个/孔)、KYSE 140(3000个/孔)、KYSE 150(1200个/孔)细胞种于96孔板中，每孔200μL细胞培养液，每个浓度5个重复，37℃5％CO2培养箱中培养24h后，取不同体积化合物6a的DMSO溶液(20mM)处理细胞，使化合物6a终浓度为0、0.1、2、4、6、8、10、15、20μM，加药72h后每孔加入20μL 5mg/mL的MTT溶液并在培养箱中孵育2h，弃去96孔板中含有MTT溶液的培养基，用酶标仪测定570nm波长下的吸光度值，计算IC50值。结果表明，化合物6a具有较强的抑制活性，且呈浓度依赖性，见表2和附图6。
表2本发明化合物6a对食管癌细胞系的抑制活性(IC50)
实施例4：表面等离子共振(SPR)实验
用10mM醋酸钠溶液(pH＝4.0)将KAT8稀释至20μg/mL，采用氨基偶联试剂盒，将KAT8与CM5芯片共价结合。在25℃下，用HBS缓冲液(含20mM的HEPES(pH 7.4)，200mM氯化钠，0.5％(v/v)DMSO)将化合物6c配成浓度为1.25、2.5、5、10、20、40μM的溶液，将上述浓度梯度的化合物6c以20μL/min的流速，注入SPR结合分析仪中与KAT8结合120秒，后解离600秒，采用评估软件的状态模型分析，计算衍生物与KAT8结合的解离常数(Kd)值。结果表明，化合物6c与KAT8存在较强的结合，且呈浓度依赖性，其Kd值为19.72μM，见图7。
本发明设计合成一类新型N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯骈噻唑类衍生物，研究其对食管癌、肺癌、胃癌、结肠癌、黑色素瘤细胞的抑制活性，并可与KAT8蛋白结合。将这些衍生物进一步开发，可制成用于靶向KAT8治疗食管癌、肺癌、结肠癌、胃癌、黑色素瘤等癌症的药物制剂。

Claims (5)

1.N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物，其特征在于，具有如下通式所示结构：
R为H、OMe、OH、卤素或NH2。
2.根据权利要求1所述N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
。
3.权利要求2所述的N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
具体合成过程如下：
（1）0±5℃将化合物1滴入氯磺酸中，滴毕，加热至110±5℃，反应完全后，将反应液倾入冰水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得化合物2，直接用下一步反应；
（2）在冰浴中，将二乙胺滴入化合物2的丙酮溶液中，滴毕，自然升至室温，反应完全，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解，盐酸洗涤至中性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析得到化合物3；
（3）室温下，依次将苯甲醛或3-羟基苯甲醛、叔丁醇钾加入化合物3的无水四氢呋喃溶液中，加毕，室温反应完全，反应液倾入冰水中，淬灭反应，析出固体，用乙醇重结晶，得化合物5a或5b；
在室温下，将无水碳酸钾、硫酸二甲酯，加入化合物5b的丙酮溶液中，加毕，加热，升温至50±5℃，反应完全后，反应液倾入冰水中，淬灭反应，乙酸乙酯萃取，分取乙酸乙酯层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得化合物5c；
（4）0±5℃将化合物5a或5c加入氯磺酸中，加毕，移至室温，反应完全后，冰水淬灭反应，析出沉淀，抽滤，纯水洗涤，得固体，将该固体溶于丙酮中，在冰浴中，滴入二乙胺，滴毕，室温搅拌反应完全，旋干，乙酸乙酯溶解残留物，盐酸溶液洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得化合物6a或6b；
-5~-15℃将三溴化硼滴入化合物6b的二氯甲烷溶液，滴毕，室温搅拌反应完全后，反应液倾入冰水中，淬灭反应，分取二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到化合物6c。
4.根据权利要求3所述的N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，化合物1和氯磺酸的摩尔比为1:（17~18）；
步骤（2）中二乙胺和化合物2的摩尔比为3:1；
步骤（3）中化合物3、苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1：（1~1.05）:2；化合物3、3-羟基苯甲醛和叔丁醇钾的摩尔比为1:1.5:2；化合物5b、无水碳酸钾、硫酸二甲酯的摩尔比为1:5:1.5；
步骤（4）中，化合物5a或5c、氯磺酸和乙二胺的摩尔比为1:17:5；化合物6b和三溴化硼的摩尔比为1:2。
5.权利要求1所述的N,N-二乙基磺酰胺二取代的苯并噻唑类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤药物为治疗食管癌、肺癌、胃癌、结肠癌和黑色素瘤的药物。
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