CN102584737A - 抑制组蛋白去乙酰酶的物质的组成和使用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组蛋白去乙酰酶的抑制剂，它是如通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、前药形式、异构体以及多晶或无定形晶体形式。本发明同时还涉及应用该组蛋白去乙酰酶抑制剂制备治疗细胞过度繁增疾病的药物的方法。
Description
技术领域：
本发明涉及抑制组蛋白去乙酰酶的化合物和相关使用方法。
背景技术：
在真核生物细胞里，脱氧核糖核酸(DNA)缠绕住组蛋白(Histone)形成一种叫核染色质(Chromatin)的复合物.研究表明组蛋白氮端基赖氨酸(N-terminal lysine)的两个氨基可被组蛋白乙酰转移酶(Histone acetyl transferase，HAT)催化乙酰化，而且过度乙酰化的组蛋白使转录因子更易接近核染色质(Tauton，et.al.Science 272；408-411，1996)，从而加快它们的转录和翻译。
组蛋白乙酰化是一个可逆的化学修饰，它的逆过程是被组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylase，HDAC)催化的组蛋白去乙酰化。组蛋白去乙酰化酶可以分成两类，其中HDAC1，2，3与8属第一类，而HDAC4，5，6，7与9属第二类。
Richon等在Proc.Matl.Acad.Sci.USA，95；3003-3007(1998)中报导的天然产物trichostatin(TSA)和合成化合物suberoylanilide hydroxmic acid(SAHA)都抑制组蛋白去乙酰化酶的活性。Yoshida和Beppu在Exper.Cell Res.177；122-131(1988)中报导TSA使大鼠纤维原细胞的细胞周期停滞在G1到G2阶段。Finnin等在Nature，401；188-193(1999)中报导TSA和SAHA抑制细胞生长，诱导晚期分裂以及在老鼠体内防止肿瘤形成。Delorme等在WO2001/38322中展示一系列抑制组蛋白去乙酰化酶的化合物。Moradel等在WO2005/030705中也展示了一系列抑制组蛋白去乙酰化酶的苯甲酰胺类化合物。
这些文献证明抑制组蛋白去乙酰化酶活性代表一种介入细胞周期调控新途径，组蛋白去乙酰化酶抑制剂有潜力作为治疗与细胞过度繁增(Cell proliferation)有关的疾病新手段。
总纲
本发明目的是提供抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的化合物；
本发明的另一目的是提供可用于治疗蛋白去乙酰化酶有关疾病的化合物；
本发明的另一目的是提供可用于治疗细胞过度繁增(Cell proliferation)的化合物；
本发明的另一目的是提供可用于治疗癌症的化合物；
上述化合物结构如通式I所示：
通式I
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中R1，R2，Q，m和X按照下文所定义。
发明内容
本发明目的是提供结构如通式I所示化合物：
通式I
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N (R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
Q选自NR，O或S；R选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R1和R2各自独立选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O) R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R′或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
在另一方面，本发明提供结构如通式II所示化合物：
通式II
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
R1和R2各自独立选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O) R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
在另一方面，本发明提供结构如通式III所示化合物：
通式III
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
R1和R2各自独立选自：卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O) R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N (R′)2，-NHC(O) R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
在另一方面，本发明提供结构如通式IV所示化合物：
通式IV
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
R选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R1和R2各自独立选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N(R′)2，-NHC(O) R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR′，-OC(O)R′，N (R′)2，-NHC(O)R′，-C(O)NE(R′)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
定义：
如本文所用，
卤素代表氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)；
“低级烷基”是指含1-6个碳原子的烷烃衍生基团(alkane-derived radical)(除非特别定义)，包括直链烷基或支链烷基。所述直链或直链烷基在任何可用点(availablepoint)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。在许多实施例中，所述低级烷基是含1-6、1-4或，-2个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。除非另有说明，“被取代的低级烷基”(substituted lower alkyl)表示低级烷基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(availablepoint)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NRR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。“低级烯基”是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物(hydrocarbon)(除非特别定义)，并且至少有1个碳碳双键(carbon to carbon double bond)，优选有1-3个碳碳双键，更优选有1-2个碳碳双键，最优选有1个碳碳双键。碳碳双键可能在直链上也可能在支链上。“低级烯基”基团的例子包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。除非另有说明，“被取代的低级烯基”表示低级烯基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NR<P>R、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR。“低级炔基”是指含2-6个碳原子的直链或支链碳氢化合物(hydrocarbon)(除非特别定义)，并且至少有1个碳碳三键(carbon to carbon double bond)，优选有1-3个碳碳三键，更优选有1-2个碳碳三键，最优选有个碳碳三键。炔基基团的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。除非另有说明，“被取代的低级炔基”表示低级炔基，被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自-F、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR；
“环烷基”是指饱和或不饱和、非芳香单环、双环或三环碳环系统，每环是3-10元环烷基，优选3-8元环烷基、更优选3-6元环烷基，例如环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基等。除非另有说明，“被取代的环烷基”是环烷基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选(also)1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，所述取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR
“杂环”是指含有O、S或N杂原子的饱和，不饱和或芳香环。杂环可以是含5或6个环原子的单环结构(monocyclic aromatic ring structure)，或含8-10个原子的双环结构，包含一个或多个选自O、S或N的杂原子，优选地包含1-4个杂原子，更有选地包含1-3个杂原子，最优选地包含1-2个杂原子。杂芳基也包含氧化的S或N，如亚硫酰基、硫酰基和第三环氮的N-氧化(N-oxide of a tertiary ring nitrogen)。杂环结构的附着点是碳或氮原子，这样，能制备一个稳定的化合物。杂环的例子包括，但不限于，四氢吡咯基，哌啶基，哌嗪基，吡啶基(pyridinyl)、哒嗪基、吡嗪基、quinaoxalyl、吲嗪基(indolizinyl)、苯并[b]噻吩基(benzo[b]thienyl)、喹唑啉基、嘌呤基(purinyl)、吲哚基、喹啉基(quinolinyl)、嘧啶碱基、吡咯酮基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、噻嗯基、异噁唑基、oxathiadiazolyl、异噻唑基(isothiazolyl)、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。“含氮杂芳基”是指杂芳基中任何杂原子都是N。除非另有说明，“被取代的杂芳基”是指杂芳基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-C(NH)NR<P>R、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR；
单独或组合的“芳基”是指含芳香族烃(如苯基或萘基)的单环或双环系统，所述芳香族烃可选地与环烷基融合，优选与5-7元环烷基融合，更有选与5-6元环烷基融合。除非另有说明，“被取代的芳基”是指芳基被一个或多个取代基单独取代(independently substituted)，所述一个或多个优选1、2、3、4或5个，更优选1、2或3个，并在任何可用点(available point)上被连接(attached)以形成稳定的化合物。其中，取代基选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR、-SR、-OC(O)R、-OC(S)R、-C(O)R、-C(S)R、-C(O)OR、-C(S)OR、-S(O)R、-S(O)2R、-C(O)NHR、-C(S)NHR、-C(O)NRR、-C(S)NRR、-S(O)2NHR、-S(O)2NRR、-C(NH)NHR、-NHC(O)R、-NHC(S)R、-NRC(O)R、-NRC(S)R、-NHS(O)2R、-NRS(O)2R、-NHC(O)NHR、-NHC(S)NHR、-NRC(O)NH2、-NRC(S)NH2、-NRC(O)NHR、-NRC(S)NHR、-NHC(O)NRR、-NHC(S)NRR、-NRC(O)NRR、-NRC(S)NRR、-NHS(O)2NHR、-NRS(O)2NH2、-NRS(O)2NHR、-NHS(O)2NRR、-NRS(O)2NRR、-NHR、-NRR；
在烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的可选取代基中提到的变量R选自被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
本发明也包括所述化合物如下可能存在的物理化学和立体化学形态：
1)互变异构体，立体异构体，区位异构体和水合物；
2)载体前药形式和活性代谢物；
载体前药是含有传导部分的药物化合物，如能改善摄取和(或)提高局部传递至活动网络。理想的载体前药，药物部分和传导部分是共价键键合，所述前药是不活跃的或比药物化合物不活跃，所述前药和任何释放的传导部分是无毒的。对于前药，传导部分的目的是改善吸收，通常传到部分的释放应迅速。在其他情况下，利用缓慢释放的传导部分也是可取的，例如，一些聚合物或其一部分，如环糊精(请参见Cheng等的美国专利，公开号为20040077595、App.No.10/656,838)。这种载体前药往往在口服药物上有利的。载体前药能，例如，被用于改善一个或多个下列特性：提高亲油性、提高药物作用的持续性、提高位点专一(site-specificity)、降低毒副作用、和(或)改善药物结构(如稳定性、水溶性、抑制不良感官或物理性质)。例如，通过用羧酸对羟基进行酯化，或用醇(如脂肪醇、)对羧酸基进行酯化对来提高亲油性。Wermuth、supra.前药会在一步内由前药形态转成激活态，或会有一种或多种具有活性或不具活性的中间形式。
代谢产物(如活性代谢产物)与上述前药(如生物前药)重叠。因此，这种代谢产物是药理活性化合物或其进一步代谢产生药理活性化合物的化合物，是对象体内的代谢过程产生的衍生物。其中，活性代谢产物是药理活性化合物(Of these、activemetabolites are such pharmacologically active derivative compounds)。对于前药，前药化合物通常是不活泼的或比代谢产物活性低。对于代谢产物，起根源化合物可能是一活性药物或一低活性前药。
前药和活性代谢产物可以通过本领域的常规技术来鉴定。请参见“Bertolini等，1997、J Med Chem 40：2011-2016”、“Shan等，JPharm Sd 86：756-757”、“Bagshawe、1995、Drug Dev Res 34：220-230”。Wermuth、supra.
(3)制药学可接受盐
化合物可以被写成通式或形成制药学可接受盐(Compounds can be formulatedas or be in the form of pharmaceutically acceptable salts)。制药学可接受盐在其被许可的剂量和浓度内是没有毒性的。该种盐类的制备可以通过改变化合物的物理性质而不防止其发挥生物作用来促进化合物的药理学使用。物理特性的有效的改变包括降低熔点来简化转化粘液质管理，通过提高溶解度来简化药物的高浓度管理。
制药学可接受盐包括酸加成盐，如硫酸盐、氯化物、盐酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、环已基氨基磺酸盐和奎尼酸盐(quinate)。制药学可接受盐可以由酸获得，如盐酸、顺丁烯二酸、硫酸、磷酸、氨基磺酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、延胡索酸和奎尼酸。
当酸官能团(如羧酸或苯酚)存在时，制药学可接受盐还包括碱加成盐(basicaddition salts)，如那些含苯乍生(benzathine)、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱(choline)、二乙醇胺、乙醇胺、叔丁乙酸盐、氨茶碱、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠、铵、烷基胺和锌的盐。例如，请参见Remington′s PharmaceuticalSciences、19＊ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、Vol.2、p.1457、1995.这些盐可以由相应的碱制得。
制药学可接受盐可以用标准技术制备。例如，一化合物的自由基可以被一合适的溶剂溶解，如含有适当的酸的水溶液(aqueous)或水-醇(aqueous-alcohol)溶液，然后蒸发溶液分离得到化合物。在另一例子中，通过自由基和酸在有机溶剂中反应得到盐。
这样，比如，如果所述化合物是碱，那预期的制药学可接受盐可以通过任何本领域合适的方式制得，如用无机酸处理自由基，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸处理自由基，所述有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、苦杏仁酸、富马酸、丙二酸、乙酰甲酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)(如醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)或甲磺酸)等。
类似地，如果化合物是酸，那预期的制药学可接受盐可以通过任何合适的方式制得，比如，用无机碱或有机碱处理自由基，所述无机碱或有机碱如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适盐的举例说明包括，来源于氨基酸的有机盐，所述氨基酸如L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸、氨水、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(如羟乙基吡咯酮烷、哌啶、吗啉和哌嗪)，来源于钠、钙、钾，镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。进一步地，通式I化合物的制药学可接受盐的包括，但不限于，该化合物的单钠盐(mono-sodium salts)和对钾盐(bis-potassium salts)。不同化合物的制药学可接受盐可以以络合物的形式存在。所述络合物的例子包括，8-氯茶碱络合物(类似于，如茶苯海明8-氯茶碱(1∶1)络合物；茶苯海明)和不同的含环糊精络合物(cyclodextrin inclusion complexes)。
除非有相反的规定，本文中化合物的说明包括该化合物的制药学可接受盐。
4)多晶体和无定形体
多晶体无定形体没有可辨别的晶格因此无有序结构单元。许多药物和有生物活性的化合物存在多晶体和无定形体。本领域技术人员可以知道化合物和盐可以以不同的晶形或多晶型形态存在，所有这些形态的化合物合眼均在本发明和规定公式(specified formulae)的范围内。
在一方面，本发明提供的化合物抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性；
在一方面，本发明所示化合物可用于治疗细胞过度繁增(Cell proliferation)的疾病；
在一方面，本发明所示化合物可用于治疗癌症，包括但不限于多发性骨髓瘤，急性髓性白血病，非霍奇金淋巴癌，膀胱癌，乳腺癌，中枢神经系统癌，胰腺癌，食道癌，前列腺癌，直肠癌，宫颈癌，胃癌，卵巢癌，慢性髓性白血病，胃肠间质瘤，肝癌，脑癌，肺癌，肾癌，皮肤癌，睾丸癌，慢性淋巴性白血病等；
具体实施方式
运用已知的有机合成技术能便捷地制备所示的化合物。许多具体制备方法发表在本领域技术人员熟知的参考文献中。其中一个代表文献是March 1994，Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanism and Structure，N.Y，McGraw Hill.
与本发明有关的实施例描述如下。在大多数情况下，可以使用代替技术。实施例旨在说明本发明，而不是限定或约束被发明的范围。在一些实施例中，表征一化合物的质谱分析结果可能有多于一个值，这是由于分子中原子的同位素分布造成的，如含有溴代或氯代基的化合物。
例1
7-(benzo[d]oxazol-2-yl)-N-hydroxyheptanamide
合成路径1
步骤一：原料1(109mg，1.0mmol)溶于二甲基甲酰胺，加入三乙胺(0.32mL，1.8mmol)和原料2(226mg，1.1mmol)。反应在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释。有机相依此用盐酸(1N)，饱和碳酸氢钠和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。得到的粗产物溶于甲笨，加入单水合对甲苯磺酸(228mg，1.2mmol)。加热回流三小时，冷却至室温，浓缩后用柱色谱硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯3/1)分离，得产物3(131mg，产率50％)。
步骤二：产物3(125mg，0.48mmol)溶于5mL四氢呋喃和甲醇(2∶1)混合液，加入氢氧化氨(50％水溶液，0.47mL，7.2mmol)和氢氧化溶液(1N，1.4mL，1.4mmoL)。反应在室温下搅拌过夜，浓缩后用盐酸(1N)中和至pH值为5左右，用乙酸乙酯萃取。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。用柱色谱硅胶柱层析法(BiotageC-18反向柱，乙腈和水)分离，得例1(103mg，产率82％)。
下述例2到例35和例64到例78的制备是应用与例1相似的合成步骤，本领域技术人员可知道改变起始原料和反应条件合成出下列化合物。
例2
例3 例4
例5 例6
例7 例8
例9 例10
例11 例12
例13 例14
例15 例16
例17 例18
例19 例20
例21 例22
例23 例24
例25 例26
例27 例28
例29 例30
例31 例32
例33 例34
例35
例36
N-hydroxy-7-(5-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)heptanamide
合成路径2
步骤一：原料4(158mg，1.2mmol)溶于二甲基甲酰胺，加入原料2(247mg，1.2mmol)。反应加热至100℃，搅拌两小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。有机相依此用盐酸(1N)，饱和碳酸氢钠和食盐水洗。分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。粗产物用柱色谱硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯3/1)分离，得产物5(162mg，产率58％)。
步骤二：以产物5为原料，应用与例1步骤二相同的合成条件得例36。
下述例37到例63的制备是应用与例36相似的合成步骤，本领域技术人员可知道改变起始原料和反应条件合成出下列化合物.
例37
例38 例39
例40 例41
例42 例43
例44 例45
例46 例47
例48 例49
例50 例51
例52 例53
例54 例55
例56 例57
例58 例59
例60 例61
例62 例63
例64 例65
例66 例67
例68 例69
例70 例71
例72 例73
例74 例75
例76 例77
实施例电喷雾质谱(MS-ESI)数据表
抗癌细胞活性测定
上述化合物抑制癌细胞的效果是根据该化合物在不同浓度下对细胞存活能力的影响来鉴别的。细胞在培养液中孵化24小时，加入样品后继续孵化72小时.在72小时后，分离剩余样品及培养液，细胞在37摄氏度CellTiter-Blue(从Promega，WI，USA购买)试剂和培养液中继续孵化1到4小时。然后使用Beckman-Coulter DTX-880微板读数器测量535/590nM的荧光值.IC50(和空白对照相比，抑制50％细胞生长所须浓度)由下述方法计算：
％细胞生长＝(F测量值/F空白对照) x 100
其中F测量值是样品的荧光值，F空白对照是空白对照(培养液)的荧光值.
剂量反应图和IC50值由Prism4软件计算得出.
表1列出所述化合物在细胞株SKOV3中的IC50值。其中，IC50大于10μM的定义为A；IC50小于10μM但大于1μM的的定义为B；IC50小于1μM但大于500nM的定义为C；IC50小于500nM的定义为D；
表1.实施例在细胞株SKOV3中的活性
Claims (12)
1.本发明目的是提供结构如通式1所示化合物：
通式I
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
Q选自NR’，O或S；R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R1和R2各自独立选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
2.结构如通式II所示化合物：
通式II
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
R1和R2各自独立选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
3.结构如通式III所示化合物：
通式III
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’， N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
R1和R2各自独立选自：卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂坏可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的坏烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
4.结构如通式IV所示化合物：
通式IV
包括各种盐，前药形式，以及互变异构体，其中
X选自-OH，或结构式
R3选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
m是一选自5到10的整数；
R选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基；
R1和R2各自独立选自：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，芳基，杂环，其中芳基或杂环可以被以下R”基团单取代或多取代，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N (R’)2，-NHC(O) R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或 -NHS(O)2R’；R”选自H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
5.根据权利要求1，2，3，4所述化合物，其中R1是卤素(F，Cl，Br或I)。
6.根据权利要求1，2，3，4所述化合物，其中R1是芳基，该芳基可以被以下基团单取代或多取代：H，卤素，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基，-OR’，-SR’，-NHR’，-NR’2，-CN，-COOR’，-OC(O)R’，N(R’)2，-NHC(O)R’，-C(O)NE(R’)2，-NC(O)2R’，-OC(O)N(R’)2，-S(O)2R’或-NHS(O)2R’；以上R’选自H，被任选取代的低级烷基、被任选取代的低级烯基、被任选取代的炔基，被任选取代的环烷基。
7.根据权利要求1，2，3，4，5，6所述化合物，其中X是羟基(-OH)。
8.根据权利要求1，2，3，4，5，6，7所述化合物，其中m是5到10的整数。
9.根据权利要求1，2，3，4，5，6，7所述化合物，其中m是6。
10.根据权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9所述化合物用于治疗蛋白去乙酰化酶有关疾病。
11.根据权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9所述化合物用于治疗细胞过度繁增(Cell proliferation)。
12.根据权利要求1，2，3，4，5，6，7，8，9所述化合物用于治疗癌症。
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