EA004304B1 - Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств - Google Patents

Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств Download PDF

Info

Publication number
EA004304B1
EA004304B1 EA200101100A EA200101100A EA004304B1 EA 004304 B1 EA004304 B1 EA 004304B1 EA 200101100 A EA200101100 A EA 200101100A EA 200101100 A EA200101100 A EA 200101100A EA 004304 B1 EA004304 B1 EA 004304B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
methyl
compound
radical
compounds
Prior art date
Application number
EA200101100A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101100A1 (ru
Inventor
Жак Демассе
Мишель Клиш
Бранислав Мусицки
Original Assignee
Авентис Фарма С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Авентис Фарма С.А. filed Critical Авентис Фарма С.А.
Publication of EA200101100A1 publication Critical patent/EA200101100A1/ru
Publication of EA004304B1 publication Critical patent/EA004304B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/06—Benzopyran radicals
    • C07H17/065—Benzo[b]pyrans
    • C07H17/075—Benzo[b]pyran-2-ones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой R- алкил, алкенил или алкинил, O-алкил, O-алкенил или O-алкинил, линейный, возможно замещенный, возможно прерванный; R- водород или галоген; R- водород, алкил, или галоген; R- NHR' или NHOR", в которых R' или R", одинаковые или разные, обозначают водород, алкил, алкенил или алкинил, арил; R- водород или O-алкил; R- алкил или CH-O-алкил; R- водород или алкил или Rи Rобразуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл, а также их основно-аддитивные соли. Соединения формулы (I) являются антибиотиками.

Description

Настоящее изобретение касается новых ароматических амидов, замещенных рибозой, способа их получения и их применения в качестве лекарств.
Объектом изобретения являются соединения формулы (I)
в которой В обозначает алкил, алкенил или алкинил, О-алкил, О-алкенил или О-алкинил, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, возможно прерванный атомом кислорода, серы или азота, арил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, возможно замещенный, ароматический или неароматический гетероциклический радикал, моно- или полициклический, возможно замещенный, радикал ΝΗ2, N1 Ыс, или N11а1с2, N11а1с3 или N11Оа1с.|, при этом а1с1, а1с2, а1с3 и а1с4 обозначают алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,
В2 обозначает атом водорода или атом галогена,
В3 обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или атом галогена,
В4 обозначает радикал N1^' или NΗОВ, в котором В' или В, одинаковые или разные, обозначают атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, арильный радикал, содержащий до 14 атомов углерода, возможно замещенный,
В5 обозначает атом водорода или радикал О-алкил, содержащий до 8 атомов углерода,
В<5 обозначает радикал алкил или СН2-Оалкил, в котором алкил обозначает алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,
В7 обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или В6 и В7 образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл, а также их основно-аддитивные соли.
В качестве примера солей можно назвать соли, образованные с аминами, такими как аргинин, лизин, ионами №', К+, NН3+, ^а1с)3+, при этом а1с обозначает алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода.
В определении заместителей:
алкильный, алкенильный или алкинильный радикал представляет собой, предпочтительно, радикал метил, этил, пропил, изопропил, нбутил, изобутил, трет-бутил, децил или додецил, винил, аллил, этинил, пропинил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, галоген представляет собой предпочтительно фтор, или хлор, или бром, арильный радикал представляет собой, предпочтительно, радикал фенил.
Более конкретно объектом изобретения являются соединения формулы (I), в которых В, обозначает алкильный радикал, содержащий до 4 атомов углерода, например радикал
сн3 соединения формулы (I), в которых В, обозначает фенил, соединения формулы (I), в которых В2 обозначает атом водорода, соединения формулы (I), в которых В3 обозначает метил, соединения формулы (I), в которых В5 обозначает радикал ОСН3, соединения формулы (I), в которых В6 и В7 обозначают метил или этил, а также те, в которых В6 и В7 образуют вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, циклопентильный радикал.
Среди предпочтительных соединений согласно изобретению, можно назвать соединения формулы (I), в которых В4 обозначает радикал N 1-()-011.-0 011.
Еще более конкретно, изобретение относится к соединениям, получение которых дано ниже в экспериментальной части, и, в частности, к соединениям примеров 10 и 11. Продукты общей формулы (I) обладают очень высокой антибактериальной активностью по отношению к анаэробным грамположительным бактериям, таким как стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, листерии.
Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарств при лечении инфекций, вызванных чувствительными к лекарствам возбудителями, и в частности стафилококковых инфекций, таких как стафилококковые сепсисы, поверхностные или кожные злокачественные стафилококковые инфекции, пиодермиты, септические или гнойные раны, фурункулы, карбункулы, флегмоны, рожистые воспаления и угри, таких стафилококковых инфекций, как первичные или пост-гриппозные острые ангины, бронхопневмония, легочные нагноения, таких стрептококковых инфекций, как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина, таких пневмококковых инфекций, как пневмонии, бронхиты и дифтерия. Продукты настоящего изобретения активны также по отношению к инфекциям, вызываемым такими возбудителями, как 11аетор1н1и8 тПиеп/ае.
Таким образом, объектом изобретения являются соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли в качестве лекарственного средства.
Более конкретно, в качестве лекарственных средств заявляются соединения, указанные выше как предпочтительные соединения.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств, описанных выше.
Вышеупомянутые композиции могут быть введены орально, ректально, парентерально или локально при местном нанесении на кожу и слизистые оболочки, но предпочтительным путем введения является оральный путь или инъекция.
Они могут быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических формах, обычно используемых в терапии человека, таких, как, например, простые таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъецирования, мази, кремы, гели; их получают обычными способами. Действующее начало, или действующие начала, могут быть введены в них с эксципиентами, обычно используемыми в указанных фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, какао-масло, водные или неводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.
Эти композиции, равным образом, могут находиться в форме порошка, предназначенного для растворения перед самым употреблением в подходящем растворителе, например, стерильной апирогенной воде.
Назначаемая доза изменяется сообразно излечиваемому заболеванию, конкретному пациенту, пути введения и рассматриваемому препарату. Для взрослых, для предпочтительных препаратов, она может составлять, например, от 50 до 3000 мг в день, введенную оральным путем или путем инъекции.
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II)
подвергают взаимодействию с соединением формулы о
II Щ-С-На1, в которой Κι имеет указанное выше значение и На1 обозначает атом галогена, с образованием
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы
КН (IV) с получением соединения формулы (I)
Изобретение относится также к новым продуктам, представляющим собой соединения формул (II) и (III). В предпочтительной форме осуществления изобретения На1 обозначает со бой атом хлора.
Соединения формулы (II), используемые в качестве исходных продуктов для способа согласно изобретению, могут быть получены как указано ниже в экспериментальной части. Получение соединений формулы (II), описанное в экспериментальной части, схематически может быть представлено следующим образом:
Изобретение относится также к способу, заключающемуся в том, что соединение формулы (V)
в которой заместители значение и ОМ обозначает защищенный гидроимеют указанное выше ксильный радикал, подвергают взаимодействию с соединением формулы КСОНа1, в которой Κι имеет указанное выше значение и На1 обозначает атом галогена, затем обрабатывают агентом, освобождающим группу ОН, с получением соответствующего соединения формулы (I)
Соединения формулы (V), используемые в качестве исходных продуктов, представляют собой новые соединения и также являются объектом изобретения.
Соединения формулы (V) могут быть получены способом, указанным в экспериментальной части. Экспериментальная часть изложена ниже.
Приготовление 1. 4,7-Дигидрокси-8-метил-
3- (фенилазо)-2Н-1 -бензопиран-2-он.
Стадия А. СбНз N N. С1-
При 10°С в 138 мл 36%-ного раствора соляной кислоты вводят 30,86 мл анилина. Поддерживая температуру в интервале от 0 до 5°С, добавляют раствор, содержащий 23,32 г нитрита натрия и 123 мл воды. Получают раствор, который выдерживают в течение 45 мин при 5°С. Получают продукт, который используют как указано ниже.
Стадия В. 4,7-Дигидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
В 1,1 л этанола вводят 33,75 г 4,7-дигидро8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она. Добавляют
138,3 г ацетата натрия и добавляют 150 мл продукта, полученного на стадии А. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и добавляют 460 мл воды. Перемешивают в течение 1 ч. Промывают полученный продукт водой или метилцианидом и диэтиловым эфиром. Сушат и получают 87,34 г желаемого продукта.
Приготовление 2. 2,3-Циклокарбонат и 1(2,2,2-трихлорэтанимидат) 6-дезокси-5-С-метил-
4- О-метил-Ь-ликсогексапиранозы.
Стадия А. 2,3-Циклокарбонат 6-дезокси-5С-метил-4-О-метил-Ь-ликсогексапиранозы.
В 2 л 1,2-дихлорэтана вводят 50 г 6дезокси-5-С-метил-4-О-метил-Ь-ликсогексапиранозы. Добавляют 44,3 г карбонилдиимидазола. Кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Дают возвратиться к комнатной температуре. Концентрируют и получают 120 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлоридацетон 9-1. Таким образом получают 23,19 г желаемого продукта.
Стадия В. 2,3-Циклокарбонат и 1-(2,2,2трихлорэтанимидат) 6-дезокси-5-С-метил-4-О метил-Ь-ликсогексапиранозы.
В 250 мл метиленхлорида вводят 276 г карбоната цезия, 18,17 г продукта, полученного на стадии А, и 16 мл трихлорметилцианида. Перемешивают реакционную смесь в течение 3 ч.
Добавляют 7 мл трихлорметилцианида. Перемешивают в течение 1 ч и полученный продукт доводят до сухого состояния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (5-5). Таким образом получают 27,01 г желаемого продукта.
Пример 1. 3'-Циклопропилкарбамат N-[7[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] циклопропанамида.
Стадия А. 7-[(2,3-О-карбонил-6-дезокси-5С-метил-4-О-метил-альфа-Е-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2Н1-бензопиран-2-он.
В 500 мл метиленхлорида вводят 36,7 г продукта, полученного в приготовлении 1, и 25 г продукта, полученного в приготовлении 2. Добавляют 1,2 мл ВР3, ЕьО. Перемешивают в течение 20 ч при 20°С. Добавляют 100 мл воды, перемешивают, фильтруют и декантируют. Промывают осадок метиленхлоридом, декантируют, промывают органические фазы водой, объединяют их, сушат их и концентрируют. Добавляют 500 мл простого этилового эфира. Перемешивают в течение 1 ч при 20°С и 15 мин при 0°С. Центрифугируют, промывают и моют простым этиловым эфиром. Таким образом получают целевой продукт в количестве 30 г (71%).
Стадия В. 3-Амино-7-[(2,3-О-карбонил-6дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2Н-1бензопиран-2-он.
В суспензию, содержащую 1,5 г продукта предыдущей стадии и 15 мл этанола, добавляют 30 мл воды, 1,8 г ацетата натрия и 1,7 г дитионита. Доводят до кипения с обратным холодильником за 30 мин. Кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин. Фильтруют. Возвращают к 20°С, охлаждают до 0°С. Центрифугируют, сгущают в простом этиловом эфире, обезвоживают и сушат. Таким образом получают желаемый продукт (858 мг).
Стадия С. Ж[7-[(2,3-О-карбонил-6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Е-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1бензопиран-3-ил]циклопропанкарбоксамид.
К 1 г продукта предыдущей стадии добавляют 20 мл этилацетата. Растирают шпателем. Добавляют 250 мг пиридина. Добавляют 256 мг хлорида циклопропанкарбоновой кислоты. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 20°С. Разбавляют 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Декантируют, промывают с бикарбонатом натрия, водой и соляной кислотой. Сушат, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (1-1). Таким образом получают желаемый продукт.
Стадия Ό. 3'-Циклопропилкарбамат N-[7[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]циклопропанамида.
В раствор, содержащий 453 мг продукта предыдущей стадии и 10 мл ДМФ, добавляют 82 мкл циклопропиламина и 283 мкл 1,8Ί диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена. Перемешивают в течение 20 ч при 20°С. Вливают в разбавленный раствор мононатрийфосфата. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 563 мг продукта, который хроматографируют, элюируя смесью гептан/этилацетат 30-70. Извлекают метанолом, получают 312 мг продукта, который сгущают в смеси этилацетат/метанол 8-2. Обезвоживают. Концентрируют и получают 113 мг желаемого продукта. Я(=0.18. гептан/этилацетат 30-70.
Пример 2. И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3ил] циклопропанкарбоксамид-3'-(1 -метилэтокси)карбамат.
Добавляют 102 мг гидрида натрия в суспензию, содержащую 237 мг хлоргидрата изопропилоксиамина и 7,5 мл ДМФ. Перемешивают в течение 1 ч при 20°С. Добавляют 0,25 мл триэтиламина и продукт, полученный на стадии С примера 1. Выдерживают 3 ч при 50°С, добавляют 150 мг ДМАП (диметиламинопропиламина) и выдерживают в течение ночи при 50°С. Добавляют 150 мг ДМАП и 132 мг хлоргидрата изопропилоксиамина.
Перемешивают 20 ч при 50°С. Доводят до 20°С. Вливают в охлажденный нормальный раствор соляной кислоты, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 253 мг продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан/этилацетат 3-7. Получают 48 мг желаемого продукта. К|=0,15.
Пример 3. И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3ил] циклопропанкарбоксамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат.
Добавляют 1,0 мл раствора 3М Ь1С1О4 в ЕьО в суспензию, содержащую 302 мг продукта, полученного на стадии С примера 1, и 5 мл простого этилового эфира. Растирают смесь. В течение 15 мин облучают ультразвуком. Перемешивают в течение 5 ч, добавляют 15 мл раствора Е1С1О4/Е12О. Перемешивают 16 ч при 20°С, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 365 мг продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат (4-6), затем смесью метанол/этилацетат 40-60. Получают 36 мг желаемого продукта.
Действуя как описано выше, получают следующие продукты:
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]бензолацетамид-3 '-(1 -метилэтокси)карбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5 -С-метил-4-О-метилальфа-Е-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3ил] бензолацетамид-3'-этоксикарбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2,2диметил-3 -этенилциклопропанамид-3'-(1Ятранс)этоксикарбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] бензолацетамид-3'-циклопропилкарбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]бензолпропанамид-3'-циклопропилкарбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]бензолпропанамид-3'-(1 -метилэтокси)карбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид-3'-бутоксикарбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид-3'-пропоксикарбамат,
И-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Б-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]циклобутанамид-3 '-циклопропилкарбамат.
Приготовление 3. 3-Амино-7-[[6-дезокси5-С-метил-4-О-метил-3 -О-[ [(2-пропинилокси) амино]карбонил]-2-О-[(тетрагидро-2Н-пиран-2ил)окси]-альфа-Е-ликсогексапиранозил]окси]-4гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Стадия А. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-3О-[(триэтилсилил)окси]-альфа-Е-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Подвергают гидрированию при пониженном давлении в присутствии палладия на угле 28,0 г продукта Р, получаемого ниже. Отфильтровывают палладий и промывают ТГФ. Концентрируют при пониженном давлении и получают 32,48 г продукта, который очищают на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат 64.
Стадия В. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-3О-[(триэтилсилил)окси]-альфа-Е-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
К 143 мл нормального раствора соляной кислоты при 0°С добавляют 3,54 г анилина. Перемешивают при 0°С в течение 15 мин, добавляют раствор 2,9 г нитрита натрия в 30 см3 воды. Добавляют раствор 14,39 г ацетата натрия в 150 мл воды. Перемешивают в течение 15 мин, добавляют раствор, содержащий продукт предыдущей стадии в 150 мл этанола. Перемеши9 вают в течение 15 мин при 0°С, добавляют 300 мл ΛοΘΕΐ. Декантируют, промывают гидрофосфатом натрия, сушат и концентрируют. Получают 34 г продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя гексаном, затем смесью гексан/этилацетат 60-40. Получают 17,55 г продукта.
Стадия С. 7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
В раствор, содержащий продукт, полученный на предыдущей стадии, в 400 мл ТГФ, добавляют 57,5 мл молярного раствора Βιι4ΝΕ в ТГФ. Перемешивают при 0°С в течение 5 ч. Промывают насыщенным раствором ЫаН2РО4, декантируют, концентрируют и сушат. Получают 34 г продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью гексан/этилацетат 60-40. Получают 17,55 г желаемого продукта.
Стадия Ό. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-3-О-[[2-(пропинилокси)амино]карбонил]2-О-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-альфа-Еликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3-(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
а) При 0°С в 250 мл метиленхлорида растворяют 17,55 г продукта предыдущей стадии. Добавляют 9,62 г ДМАП (ЭМАР) и 9 г хлорформиата паранитрофенола. Перемешивают в течение 1 ч и добавляют 1,40 г хлорформиата паранитрофенола. Концентрируют при пониженном давлении.
б) Во второй колбе в атмосфере азота при 0°С в 250 мл ДМФ суспендируют хлоргидрат пропаргилоксиламина. Добавляют 6,7 г гидрида натрия. Перемешивают реакционную смесь в течение 1 ч.
Продукт, полученный на стадии а), извлекают 250 мл ДМФ при 0°С и добавляют к нему предыдущий раствор. Перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в смесь водного раствора гидрофосфата натрия и простого этилового эфира. Фильтруют, промывают простым эфиром и сушат.
Стадия Е. 3-Амино-7-[[6-дезокси-5-С-меил-4-О-метил-3-О-[[(2-пропинилокси)амино] карбонил]-2-О-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил) окси]-альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Суспензию, содержащую 16 г продукта предыдущей стадии, 22,7 г дитионита натрия, 10,7 г ацетата натрия, 400 мл воды и 90 мл этилового спирта, погружают в масляную баню при 85°С. Перемешивают в течение 60 мин. Фильтруют. Выдерживают фильтрат в течение 2 ч на ледяной бане. Полученные кристаллы сушат и промывают водой. Сушат и получают 10,26 г желаемого продукта.
Продукт Р. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2-О-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-3-О(триэтилсилил)-альфа-Е-ликсогексапиранозил] окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Стадия А. 4-(Дифенилметокси)-8-метил-7(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-1-бензопиран-2он.
Вводят 55 г 4-гидрокси-8-метил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-1-бензопиран-2-она в 250 мл безводного диметилформамида, нагретого до 40°С, и по каплям добавляют раствор 58,3 г дифенилдиазометана в 250 мл ДМФ. Добавление осуществляют в течение 3 ч, поддерживая температуру 40°С. Вновь несколькими порциями добавляют 3 г дифенилдиазометана и перемешивают один час при 40°С. Выливают реакционную среду в 2 л диэтилового эфира. Промывают органический раствор водным раствором бикарбоната натрия, раствором гидроксида натрия (0,1 М), водой и рассолом. Упаривают досуха. Остаток перемешивают в смеси простой изопропиловый эфир-гексан (1-2). Нерастворимый продукт отжимают и сушат. Получают 20,5 г желаемого продукта. ТСХ СН2С12-АеОЕ1 (955), Р(=0,44.
Стадия В. 4-(Дифенилметокси)-7-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Добавляют 35 мл 0,9 М раствора соляной кислоты в метаноле к раствору, содержащему смесь 20 г продукта стадии А, 100 мл дихлорметана и 100 мл метанола, перемешивают 2 ч при комнатной температуре и выпаривают растворители. Остаток диспергируют в абсолютном этаноле, охлажденном до 0°С. Нерастворимый продукт отжимают и промывают ледяным спиртом, затем диэтиловым эфиром. Сушат и собирают 15,53 г продукта, который диспергируют в простом эфире, отжимают и сушат. Получают 14,54 г желаемого продукта.
ЯМР Ή (МГц, СБСЕ. м.д.) δ 2,31 (с, 3Н), 5,62 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н, 1= Гц), 7,75 (д, 1Н, 1= _Гц), 6,99-7,10 (м, _Н), 7,30-7,42 (м, _Н).
Стадия С. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-Е-ликсогексапиранозил]окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Охлаждают до 0°С смесь 91,13 г продукта стадии В, 58,6 г 6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-Е-ликсогексапиранозы и 80 г трифенилфосфина в 900 мл дихлорметана. Добавляют по каплям 60 мл диизопропилазодикарбоксилата. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 34 г трифенилфосфина и 25 мл диизопропилазодикарбоксилата. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют 34 г трифенилфосфина и 25 мл диизопропилазодикарбоксилата и перемешивают 12 ч при комнатной температуре. Концентрируют в вакууме. Хроматографируют, элюируя смесью толуол/изопропиловый спирт (95-5). После объединения фракций и выпаривания растворителей собирают, после перекристаллизации из простого изопропилового эфира, 86,33 г желаемого продукта.
ЯМР Ή (300 МГц, СИСЕ м.д.) δ 1,13 (с, 3Н), 1,37 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 2,69 (с, 1Н), 2,79 (с, 1Н), 3,38 (д, 1Н, 1=10 Гц), 3,60 (с, 3Н), 4,24 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н),
5,64 (д, 1Н, 1=1,5 Гц), 6 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,81 (д, 1Н), 7,39 (м, 10Н).
Стадия Ό. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-3-О-(триэтилсилил)-альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил2Н-1-бензопиран-2-он.
Добавляют 26,6 г имидазола и 70,15 мл диизопропилэтиламина в раствор, охлажденный до 0°С, содержащий 80 г продукта предыдущей стадии и 600 мл дихлорметана. По каплям добавляют 33,5 мл триэтилсилилхлорида. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Промывают 1М водным раствором дигидрофосфата натрия, водой и рассолом. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Собирают 98,58 г продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/ацетон (от 0,8 до 1%). Получают 46,5 г продукта.
ЯМР Ή (300 МГц, СПС13-б6, м.д.) δ 0,60 (кв, _Н, 1=^4), 0, 74 (кв, _Н, 1 Гц), 0, 97 (т, _Н, 1 Ец), 1,00 (т, _Н, 1 Ец), 1,10 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 2,24 (с, 2Н), 2,74 (с, 1Н), 3,31 (д, 1Н, 1=_Гц), 3,54 (с, 3Н), 4,07 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1Н, 1= Гц), 5,50 (с, 1Н), 5,65 (д, 1Н, 1= Гц), 6,35 (с, 1Н), 7,28 (д, 1Н, 1= Гц), 7,81 (д, 1Н, 1=_Гц). 7,40 (м).
Стадия Е. 7-[[6-Дезокси-5-С-метил-4-Ометил-2 -О -(тетрагидро -2Н-пиран-2-ил)-3-О (триэтилсилил)-альфа-Е-ликсогексапиранозил] окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Добавляют 19 мл дигидропирана и 400 мг ПТСК (пара-толуолсульфокислоты) в раствор, содержащий 67 г продукта предыдущей стадии и 1 л дихлорметана. Перемешивают в течение 40 мин при комнатной температуре, добавляют 300 мг ПТСК. Через 30 мин добавляют 100 мг ПТСК, затем еще 100 мг ПТСК. Перемешивают в течение дополнительных 20 мин, затем вводят тонкоизмельченный гидрокарбонат натрия. Перемешивают в течение 10 мин, разбавляют реакционную среду смесью гексан/этилацетат (12), промывают водой и рассолом. Сушат. Фильтруют и выпаривают растворители. Хроматографируют полученный продукт, элюируя смесью гептан/этилацетат (4-1). Собирают 77,9 г желаемого продукта.
ЯМР Ή (300 МГц, ДМСО-б6, м.д.) δ 0,64 (кв, _Н, 1=_Гц), 0,73 (кв, _Н, 1 Ен), 0,95-1,32 (_Н), 2,25 (с, _Н), 2,27 (с, _Н), 3,30 (д, _Н, 1= Гц), 3,4 (д, _Н, 1= Гц), 3,50 (м, 2Н), 3,93 (м, 2Н), 3,53 (с, _Н), 3,54 (с, _Н), 4,04-4,15, 4,36 (дд, _Н, 1=^4), 4,94 (шир.), 4,96 (шир.), 5,50 (шир.с, Н) , 5,65 (шир.с), 6,37 (с, 1Н), 7,15 (д, _Н, .1Гц) 7,19 (д, _НН, 1= Гц), 7,81 (м, 1Н), 7,30-7,44, 1,47-2,00.
Пример 4. Ы-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3ил] бензамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат.
Добавляют 60 мкл триэтиламина и 50 мкл бензилхлорида в раствор, содержащий 200 мг продукта приготовления 3 и 4 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 0°С. Дают температуре подняться до 20°С. Выливают на смесь мононатрийфосфата со льдом. Экстрагируют метиленхлоридом, сушат, фильтруют и концентрируют. Добавляют 400 мл метанола при 20°С, добавляют 40 мг ТкОН, Н2О. Перемешивают в течение 2 ч при 20°С. Разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 90 мг продукта. Экстрагируют водную фазу этилацетатом, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 75 мг продукта. Объединяют 90 мг и 75 мг продукта. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид/этилацетат/уксусная кислота 80-20-1. Получают 105 мг желаемого продукта.
Пример 5. Ы-[7-[(6-Дезокси-6-С-метил-4О-метил-альфа-Е-маннопиранозил)окси]-4-гидрокси-3-[1-(метоксиимино)этил]-8-метил-2Н-1бен-зопиран-3 -ил-2-он] -3'-(2-пропинилокси) карбамат.
При 20°С в 10 мл метиленхлорида растворяют 139 мг 2-метоксииминопропановой кислоты и 250 мг пентафторфенола. Добавляют 270 мг ОСС (Ν,Ν-дициклогексилкарбодиимида), растворенного в 10 мл метиленхлорида. Перемешивают 2 ч 30 мин при 20°С. Фильтруют, концентрируют фильтрат, который вновь растворяют в 10 мл ДМФ. Перемешивают при 20°С в атмосфере азота 5 мл раствора, полученного таким образом, и добавляют 250 мг продукта приготовления 3. Перемешивают в течение 16 ч при 20°С. Разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Растворяют полученный остаток в 5 мл метанола при 20°С. Добавляют 80 мг ТкОН, 1Н2О. Перемешивают 5 ч при 20°С. Очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-этилацетат-уксусная кислота 80-20-1, затем гексан-этилацетат 50-50. Получают 100 мг желаемого продукта, К{=0,1.
Пример 6. Ж[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-3 -О-[ [(2-пропинилокси)амино] карбонил]альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] -2-(2пиридинилметокси)ацетамид.
Стадия А. 2-[(2-Пиридинил)метокси]этилацетат.
За 20 мин при 0°С добавляют 0,530 г гидрида натрия в раствор 1 г 2-гидроксиметилпиридина в ДМФ. При 0°С добавляют 1,6 мл этилхлорацетата. Наливают 2 мл раствора гидрофосфата натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюи руя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 4,5 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Очищают полученный продукт и получают 1,30 г желаемого продукта.
Стадия В. 2-[(Пиридинил)метокси]уксусная кислота.
Добавляют 3,7 мл 2н раствора гидроксида натрия в раствор, содержащий 1,3 г продукта, полученного на предыдущей стадии, и 10 мл этанола, перемешивают в течение 1 ч, доводят до рН<7 путем добавления нормального раствора соляной кислоты, и концентрируют при пониженном давлении, извлекают ацетоном и фильтруют. Концентрируют маточные растворы и получают 1,01 г желаемого продукта.
Стадия С. №[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-3-О-[[(2-пропинилокси)амино]карбонил]альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] -2-(2пиридинилметокси)ацетамид.
Перемешивают в течение 30 мин 0,2 г продукта приготовления 3, 0,065 г продукта стадии В, 0,053 г НОВТ Щ-гидроксибензотриазола) и 0,075 г ЕЭС8 и 6 мл метиленхлорида. Концентрируют досуха, получают продукт, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 148 мг продукта, который извлекают в метанол, добавляют 40 мг ПТСК. Хроматографируют полученный продукт, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 0,110 г желаемого продукта.
Пример 7. №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-Е-ликсогексапиранозил)окси]-4гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3ил]-2-[(1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]ацетамид.
Стадия А. 2-[(1,2,5-Тиадиазол-3-ил)окси] уксусная кислота.
Добавляют 5,93 мл 2н раствора гидроксида натрия в раствор, содержащий 1 г этилового эфира 2-[(1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]уксусной кислоты и 5 мл этанола. Перемешивают в течение 2 ч. Доводят до рН 5-6 путем добавления нормального раствора соляной кислоты. Концентрируют и получают 1,054 г продукта. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10.
Стадия В. №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-альфа-Е-ликсогексапиранозил)окси]-4гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3ил]-2-[(1,2,5-тиадиазол-3-ил)окси]ацетамид.
При 0°С в 10 мл метиленхлорида вливают 0,105 г продукта предыдущей стадии. Добавляют 2 капли ДМФ и добавляют 0,126 мл оксалилхлорида. Перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют при пониженном давлении и извлекают метиленхлоридом. Добавляют 0,164 мл пиридина и 0,200 г продукта синтеза 3 в 10 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 20 мин. Вливают в охлажденный раствор хло рида натрия. Экстрагируют метиленхлоридом и сушат. Получают продукт, который Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 90-10. Получают 76 мг продукта, который извлекают в 4 мл метанола. Добавляют 22 мг ПТСК и перемешивают в течение 30 мин. Концентрируют при пониженном давлении. Очищают полученный продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 95-5. Получают 30 мг желаемого продукта.
Действуя как указано выше, получают следующие соединения:
№[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] -2-[(5метилизотиазол-3 -ил)окси]ацетамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-[(2'этил-[2,5' -дитиазол]-4-ил) метокси] ацетамид-3' (2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] -2-[(1-оксидо2-пиридинил)метокси]ацетамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2,2диметил-3-(2-метилпропил)циклопропанкарбоксамид-3'-транс-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2,2диметил-3 -этилциклопропанкарбоксамид-3'(1В-транс)-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-2-феноксиацетамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]бензамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-2пропилциклопропанкарбоксамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат, №[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-2(метоксиметил)циклопропанкарбоксамид-3'транс-(2-пропинилокси)карбамат,
2-(бутоксиметил)-№[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил) окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3 -ил] циклопропанкарбоксамид-3'-транс(2-пропинилокси)карбамат,
Ы-[7-[(6-дезокси-5 -С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]бензолацетамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат,
Ы-[7-[(6-дезокси-5 -С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] -2-(1гидроксипропил)циклопропанкарбоксамид-3'(2-пропинилокси)карбамат,
Ы-[7-[(6-дезокси-5 -С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-2[(фенилметокси)метил]циклопропанкарбоксамид-3 '-(2-пропинилокси)карбамат,
Ы-[7-[(6-дезокси-5-С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-4-пиридинкарбоксамид-1 -оксид-3'-(2-пропинилокси) карбамат,
Ы-[7-[(6-дезокси-5 -С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-3 -пиридинкарбоксамид-1 -оксид-3'-(2-пропинилокси) карбамат,
2-пропенил-7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-Ометил-3 -О-[ [(2-пропинилокси)амино]карбонил]альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-карбамат,
Ы-[7-[(6-дезокси-5 -С-метил-4-О-метилальфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-5-тиазолкарбоксамид-3'-(2-пропинилокси)карбамат,
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-3О-[[(2-пропинилокси)амино]карбонил]-альфа-Ьликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-альфа(гидроксиметил)бензолацетамид (изомер А),
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-3О-[[(2-пропинилокси)амино]карбонил]-альфа-Ьликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-альфа-(гидроксиметил)бензолацетамид (изомер В),
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил]-4-метил-1пиперазинкарбоксамид,
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-3О-[[(2-пропинилокси)амино]карбонил]-альфа-Ьликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-3 -гидрокси2-феноксипропанамид (изомер А),
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-3О-[[(2-пропинилокси)амино]карбонил]-альфа-Ьликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-3 -гидрокси2-феноксипропанамид (изомер В),
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-3О-[[(2-пропинилокси)амино]карбонил]-альфа-Ьликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-5-метил-4гексенамид,
Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-метил-4-О-метил-3О- [[(2-пропинилокси)амино] карбонил]-альфа-Ьликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3-ил] -2,2,2-трифторацетамид.
Приготовление 4. 6-Дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-2,3-О-(1-метилэтилиден)-Ьликсогексапираноза.
Стадия А. [48-[4-альфа,5-альфа(8*)]]-в,3диэтил-2,2-диметил-5-(гидроксиметил)-а-метокси-1,3-диоксолан-4-этанол.
В 250 мл тетрагидрофурана (ТГФ) вводят 400 мл 1М раствора магнийэтилбромида в ТГФ, перемешивают 15 мин, затем вводят 25,2 г дельта-лактона 2-О-метил-3,4-О-(1 -метилэтилиден)Ь-арабиноновой кислоты и 126 мл ТГФ. Перемешивают 1 ч 30 мин, давая возвратиться к комнатной температуре. Реакционную среду выливают на 480 г смеси лед-вода (1:1) и перемешивают 15 мин. Декантируют водную фазу и добавляют к ней 80 г хлорида натрия. Повторно экстрагируют водную фазу метиленхлоридом. Органические фазы (ТГФ+метиленхлорид) объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха на бане при 50°С в вакууме. Сушат и получают 32,9 г желаемого продукта.
Стадия В. Дельта-лактон 5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-2,3-О-(1-метилэтилиден)-Ьликсоновой кислоты.
В 450 мл метиленхлорида вводят 450 мл диметилсульфоксида (ДМСО), 246 мл триэтиламина (ТЭА) и 45,6 г продукта, полученного согласно стадии А. По порциям, поддерживая температуру ниже 30°С, добавляют 90 г комплекса пиридина с триоксидом серы. Продолжают перемешивание в течение 2 ч 30 мин. Затем вводят 500 мл простого эфира, затем реакционную среду выливают на 500 г смеси лед+вода (1:1). Декантируют, водную фазу вновь экстрагируют 500 мл простого эфира. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха в вакууме. Получают 66 г продукта. Повторно 3 раза экстрагируют 250 мл простого эфира и промывают 150 мл воды. Органические фазы вновь объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, затем выпаривают досуха в вакууме. Получают 39 г желаемого продукта.
Стадия С. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил4-О-метил-2,3-О-(1-метилэтилиден-Ь-ликсогексапираноза.
В 390 мл тетрагидрофурана (ТГФ) вводят 39 г продукта предыдущей стадии. Охлаждают реакционную среду до 0°С, затем, поддерживая температуру при 0°С, вводят 120 мл раствора 1,5 М ДИБАГ (диизобутилалюминий гидрид) в толуоле. Перемешивают 1 ч 30 мин, давая температуре подниматься. Поддерживая температуру ниже 20°С, вливают в реакционную среду 500 мл водного раствора 1М двойного тартрата натрия и калия. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Декантируют, водную фазу вновь экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы объединяют (ТГФ+метиленхлорид), сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 38,46 г желаемого продукта.
Стадия Ό. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил4-О-метил-Ь-ликсогексапираноза.
В 183 мл воды вводят 67,7 г продукта предыдущей стадии,183 мл 0,1 н серной кислоты. Греют при 70°С в течение 2 ч 30 мин. Позволяют вернуться к комнатной температуре, затем добавляют карбонат бария, чтобы довести рН приблизительно до 7-8. Среду фильтруют. Промывают 60 мл воды. Фильтрат концентрируют в вакууме при 45°С. Остаток извлекают 50 мл этилацетата, затем выпаривают досуха в вакууме. Повторяют операцию три раза, каждый раз с 50 мл АсОЕЕ Полученное масло растворяют в 50 мл метиленхлорида. Вновь фильтруют. После выпаривания метилен-хлорида получают 55,87 г продукта. Извлекают 80 мл простого эфира и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Сушат, промывают минимальным количеством простого эфира, затем сушат в сушильном шкафу в вакууме при 45°С. Получают 28,32 г желаемого продукта с Тпл.= 100°С.
Пример 8. И-[7-[[6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-3 -О-[(5 -метил-1-Н-пиррол-5ил)карбонил]-альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-3 -ил]-2-метилпропанамид.
Стадия А. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил4-О-метил-Е-ликсогексапираноза-2,3-циклокарбонат.
Смесь 3,083 г 6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-Е-ликсогексапиранозы и 50 мл метиленхлорида охлаждают до 0°С. Добавляют 3,4 г 1,1-карбонилдиимидазола и 0,168 мл 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Выливают в 30 мл 1М раствора гидрофосфата натрия и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают водой, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 4,09 г неочищенного желаемого продукта, используемого на следующей стадии таким, какой есть.
Стадия В. 6-Дезокси-5-С-этил-6-С-метил4-О-метил-Ь - ликсогексапиранозил-2,3 -цикло карбонат и 6-дезокси-5-С-этил-6-С-метил-4-Ометил-Ь-ликсогексапиранозил-1-(2,2,2-трихлорэтанимидат).
По каплям добавляют 3,05 г трихлорацетонитрила в смесь 78 г карбоната цезия, 20 мл метиленхлорида и 3,97 г продукта стадии А. Перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Фильтруют и концентрируют. Получают 5,29 г желаемого продукта.
Стадия С. 7-[(2,3-О-карбонил-6-дезокси-5С-этил-6-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
Вводят 0,13 мл эфирата трифторида бора [ВЕ3(ОЕ1)2] в смесь, содержащую 90 мл метиленхлорида, 3,10 г 4,7-дигидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-она и 4,7 г продукта предыдущей стадии. Фильтруют и концентрируют. Получают 7,05 г продукта, который очищают импульсной хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-изопропанол 95-5. Получают продукт, который кристаллизуют из простого эфира, обезвоживают и сушат при пониженном давлении. Получают таким образом 2,32 г желаемого продукта.
Стадия Ό. 3-Амино-7-[(2,3-О-карбонил-6дезокси-5-С-этил-6-С-метил-4-О-метил-альфаЕ-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
В атмосферу водорода под давлением (около 1400 мбар) на 2 ч помещают смесь 2,32 г продукта стадии С, 200 мл этанола и 232 мг 10% палладия на угле. Фильтруют, промывают смесью этанола с метиленхлоридом и концентрируют в роторном испарителе при пониженном давлении. Получают 1,54 г продукта.
Стадия Е. И-[7-[(2,3-О-карбонил-6-дезокси-5-С-этил-6-С-метил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид.
По каплям вводят 0,55 мл пиридина и 0,4 мл изобутирилхлорида в смесь 1,5 г продукта предыдущей стадии и 30 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч. Выливают в 20 мл 1 М раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют метиленхлоридом. Промывают органические фазы, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 1,8 г желаемого продукта.
Стадия Е. И-[7-[(6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-альфа-Е-ликсогексапиранозил)окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид.
Перемешивают в течение 2 ч раствор, содержащий 303 мг продукта предыдущей стадии, 5 мл метанола и 1,4 мл водного 0,5 н раствора гидроксида натрия. Наливают 50 мл водного 1М раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют его метиленхлоридом. Промывают водой, сушат, фильтруют и концентрируют. Получают 270 мг желаемого продукта.
Стадия О. И-[7-[[6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-3 -О-[(5 -метил-1-Н-пиррол-5ил)карбонил]-альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3 -ил]-2-метилпропанамид.
При комнатной температуре в течение 4 ч перемешивают 260 мг продукта предыдущей стадии, 4 мл диметилформамида, 0,168 мл 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена и 152 мг 2,2,2трихлорэтил-5-метил-2-пирролкарбоксилата. Выливают в 20 мл 1М водного раствора гидрофосфата натрия, экстрагируют этилацетатом. Объединяют органические фазы, сушат их, фильтруют и концентрируют. Получают 260 мг неочищенного желаемого продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид-метанол 95-5. Отбирают 110 мг полученного продукта и добавляют к нему 27 мкл 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ена и 3 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Вливают в 3 мл 1М водного раствора гидрофосфата натрия. Экстрагируют метиленхлоридом. Промывают органические фазы водой, объединяют их и сушат их над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 100 мг желаемого продукта.
Тпл = 140-142°С.
Пример 9. Ы-[7-[[6-дезокси-5-С-этил-6-Сметил-4-О-метил-альфа-Ь-ликсогексапиранозил]окси]-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]-2-метилпропанамид. При комнатной температуре в течение 50 ч перемешивают 303 мг продукта, полученного перед последней стадией предыдущего примера, 3 мл пиридина, 60 мг перхлората лития и 610 мг хлоргидрата О-пропаргилгидроксиламина, выдерживают 3 дня в холодильнике и вновь перемешивают в течение 4 ч. Вливают в 10 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Органические фазы промывают, сушат их над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получают 420 мг продукта, который очищают хроматографией на диоксиде кремния (элюент смесь метиленхлорид-метанол 95-5). Получают 170 мг региоизомерного продукта 3/2 в смеси 75-25.
Приготовление 5. [7К-(7-альфа,8-бета,9бета,10-альфа)] -4-гидрокси-7-[[10-метокси-8[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро [4.5] декан-7-ил)окси]8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Стадия А. [48-[4-альфа,5-альфа(8*)]]-2,2диметил-5-[(1-гидроксициклопентил)метоксиметил]-1,3-диоксолан-4-метанол.
В смесь, содержащую 43 г магния, 100 мл ТГФ и кристалл иода, вводят 20 мл раствора дибромбутана (106 мл дибромбутана в 200 мл ТГФ). Реакционную смесь облучают ультразвуком. Добавляют 1,1 л ТГФ. Добавляют остаток раствора двубромистого соединения. Перемешивают в течение 2 ч 30 мин. При 17°С добавляют раствор, содержащий 80,37 г дельта-лактона 2-О-метил-3,4О-(1-метилэтилиден)-Ь-арабиновой кислоты и 1 л ТГФ. Перемешивают 4,5 ч при комнатной температуре. Охлаждают до 0°С, добавляют насыщенный раствор хлорида аммония. Декантируют, извлекают органическую фазу, экстрагируют раствором этилацетата, содержащим 20% гептана. Промывают, сушат и выпаривают досуха. Получают 111,85 г желаемого продукта.
Стадия В. [3'а8-(3'а-альфа,7'-альфа, 7'абета)]-7'-метоксидигидроспиро[циклопентан1,6'-[6Н]-1,3-диоксоло[4,5-с]пиран]-4'(3аН)-он.
Добавляют 221 г Ру8О3 в раствор, содержащий 111 г продукта, полученного на стадии
А, и смесь 1 л метиленхлорида, 1 л ДМСО и 0,607 л триэтиламина. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Вливают в водный раствор гидрофосфата натрия, экстрагируют смесью этилацетат-гептан (1-1). Сушат, фильтруют и выпаривают досуха. Получают 57,7 г желаемого продукта.
Стадия С. [8К-(8-альфа,9-альфа,10-бета)]10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-7,8,9-триол.
В раствор, содержащий 56 г продукта предыдущей стадии и 300 мл ТГФ, при -5°С добавляют 157 мл 1,5М раствора дибутилалюминийгидрида в толуоле. Перемешивают при -3°С в течение 1 ч. Добавляют 1 л 1М раствора двойного тартрата натрия и калия, перемешивают 15 мин при комнатной температуре. Экстрагируют реакционную среду смесью этилацетат-гептан
1- 1. Промывают водой, рассолом, сушат и выпаривают досуха. Полученный остаток при 70°С перемешивают в присутствии 150 мл раствора 0,1 н серной кислоты и 150 мл воды в течение 2,5 ч. Охлаждают до комнатной температуры. Фильтруют и выпаривают досуха. Получают 49 г желаемого продукта.
Стадия Ό. [7К-(7-альфа,8-бета,9-бета,10альфа)]-7-[(8,9-дигидрокси-10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил)окси]-4-(дифенилметокси)-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
При 0°С по каплям добавляют 45,30 г ΌΙΑΌ в смесь 49 г продукта приготовления 3, 73 г 4-(дифенилметокси)-7-гидрокси-8-метил-2Н-1бензопиран-2-она, полученного как указано в приготовлении 6, и 59 г трифенилфосфина. Перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре. При 0°С добавляют 1 эквивалент трифенилфосфина и ΌΙΑΌ. Выпаривают растворители, извлекают простым эфиром и получают желаемый продукт.
Стадия Е. [7К-(7-альфа,8-бета,9-бета,10альфа)] -4-(дифенилметокси)-7-[[8-гидрокси-10метокси-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро [4.5] декан-7-ил]окси]-8-метил-2Н-1 -бензопиран-
2- он.
При 0°С добавляют 15,21 г триэтилхлорсилана в раствор, содержащий 48 г продукта предыдущей стадии и 400 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение 1 ч при 0°С, моют 1М раствором гидрофосфата натрия и промывают водой. Сушат. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид/ацетон 99-1, затем смесью толуол-простой трет-бутилметиловый эфир. Получают 28,37 г желаемого продукта.
Стадия Е. [7К-(7-альфа,8-бета,9-бета,10альфа)] -4-(дифенилметокси)-7-[[ 10-метокси-8[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро [4.5] декан-7-ил] окси]8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Добавляют 7,57 мл 2,3-дигидропирана и 400 мг η-толуолсульфокислоты в раствор, содержащий 28,1 г продукта предыдущей стадии и 250 мл дихлорметана. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Добавляют бикарбонат натрия и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Промывают водой, сушат органические фазы над сульфатом натрия. Хроматографируют полученный продукт на диоксиде кремния, элюируя смесью гептан-этилацетат 4-
1. Получают 16,81 г желаемого продукта.
Стадия 6. [7К-(7-альфа,8-бета,9-бета,10альфа)]-4-гидрокси-7-[[10-метокси-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-8-метил2Н-1-бензопиран-2-он.
В атмосфере водорода в присутствии 810 мг палладия на угле перемешивают раствор 16,19 г продукта предыдущей стадии в 150 мл ТГФ. Фильтруют и получают 15,1 г желаемого продукта.
Приготовление 6. 4-(Дифенилметокси)-7гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
Стадия А. 4-(Дифенилметокси)-8-метил-7(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-1-бензопиран-2он.
Вводят 55 г 4-гидрокси-8-метил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2Н-1-бензопиран-2-она в 250 мл безводного диметилформамида, нагретого до 40°С, и по каплям добавляют раствор 58,3 г дифенилдиазометана в 250 мл ДМФ. Добавление осуществляют в течение 3 ч, поддерживая температуру 40°С. Вновь несколькими порциями добавляют 3 г дифенилдиазометана и перемешивают 1 ч при 40°С. Вливают реакционную среду в 2 л диэтилового эфира. Промывают органический раствор водным раствором бикарбоната натрия, 0,1М раствором гидроксида натрия, водой и рассолом. Выпаривают досуха. Остаток перемешивают в смеси простой изопропиловый эфир-гексан (1-2). Отжимают и сушат нерастворимый продукт. Получают 20,5 г желаемого продукта. ТСХ СН2С12-АсОЕ1 59565° Κί=0,44.
Стадия В. 4-(Дифенилметокси)-7-гидрокси-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-он.
В раствор, содержащий смесь 20 г продукта стадии А, 100 мл дихлорметана и 100 мл метанола, добавляют 35 мл раствора 0,9 М соляной кислоты в метаноле. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре и выпаривают растворители. Остаток диспергируют в абсолютном этаноле, охлажденном до 0°С. Отжимают нерастворимый продукт и промывают охлажденным спиртом, затем диэтиловым эфиром. Сушат и собирают 15,53 г продукта, который диспергируют в простом эфире, отжимают и сушат. Получают 14,54 г желаемого продукта.
ЯМР '11 (300 МГц, СОСЪ. м.д.) δ 2,31 (с, 3Н), 5,62 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,78 (д, 1Н, 1=_Гц), 7,75(д, 1Н, 1=_Гц) , 6,99-7,10 (м, _Н), 7,30-7,42 (м, _Н).
Пример 10. [7Κ-(7-α, 8-β, 9-β, 10-α)]-8гидрокси-7-[4-гидрокси-8-метил-2-оксо-3-(бензоиламино)-2Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси) карбамат.
Стадия А. [7К-(7-а,8-в,9-в,10-а)]-4-гидрокси-7-[[10-метокси-9-[(триэтилсилил)окси]-6оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-8-метил-3-(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
К водному раствору соляной кислоты (27 мл), охлажденному до 0°С, по каплям добавляют 1,44 мл анилина. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 5 мин. Затем по каплям вводят водный раствор нитрита натрия (1,18 г в растворе в 10 мл воды). После 20 мин перемешивания при 0°С добавляют ацетат натрия (8,41 г) и перемешивают дополнительные 10 мин. Тогда добавляют этанол (30 мл). Попрежнему при 0°С по каплям вводят раствор [7К-(7-а,8-в,9-в,10-а)]-4-гидрокси-7-[[10-метокси-8-[(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси]-9-[(триэтилсилил)окси]-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил] окси]-8-метил-2Н-1-бензопиран-2-она, полученного в приготовлении 5, 13,15 ммоль в 30 мл ТГФ.
Полученную смесь перемешивают 40 мин при 0°С. Реакционноспособный раствор выливают в водный раствор дигидрофосфата натрия (1М:100 мл). Экстрагируют смесью АсОЕ1гептан (1:1). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Собирают таким образом желаемый продукт.
Стадия В. [7К-(7-а,8-в,9-в,10-а)]-4-гидрокси-7-[(8,9-дигидро-10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-7-ил]окси]-4-гидрокси-8-метил-3(фенилазо)-2Н-1-бензопиран-2-он.
К охлажденному до 0°С раствору предыдущего продукта в безводном тетрагидрофуране (170 мл) по каплям добавляют раствор тетрабутиламмонийфторида (1М в ТГФ; 20 мл). Дают температуре подняться и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Вновь добавляют тетрабутиламмонийфторид (1М в ТГФ; 20 мл) и перемешивают в течение дополнительного часа. Реакционноспособный раствор выливают в водный раствор дигидрофосфата натрия (100 мл). Экстрагируют смесью АсОЕСгептан (80-20). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Собирают 9 г неочищенного продукта, который очищают хроматографически, элюируя смесью дихлорметан-ацетон (94:6).
Стадия С. [3'аК-(3'а-а,4'-а,7'-а,7'а-а)]-4'[[4-дигидро-8-метил-3 -(фенилазо)-2Н-1 -бензопиран-7-ил]окси]-7'-метокситетрагидроспиро [циклопентан-1,6'-[6Н-1,3]диоксоло[4,5-с]пиран]-2'-он.
Смесь продукта стадии В (2,42 г) и карбонилдиимидазола (1,6 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) нагревают с обратным холодильником. После 45 мин охлажденную реакционную смесь выливают в водный раствор гид23 росульфата натрия (10%-ный раствор : 20 мл), затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния. Фильтруют и выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-ацетон (95-5). Собирают 2,35 г желаемого продукта.
Стадия Ό. [3'аК-(3'а-а,4'-а,7'-а,7'а-а)]-4'[[3-амино-4-гидрокси-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил]окси]-1'-метокситетрагидроспиро [циклопентан-1,6'-[6Н-1,3]диоксоло[4,5-с]пиран]-2'-он.
Раствор продукта предыдущей стадии в тетрагидрофуране (30 мл) тщательно перемешивают при комнатной температуре в присутствии Р6/С (0,250 г : 10%) в атмосфере водорода. По прошествии 40 мин реакция завершена. Катализатор удаляют путем фильтрования. Выпаривают досуха. Остаток сгущают в смеси простой эфир-пентан под действием ультразвука, затем выделяют путем фильтрации. После сушки извлекают 1,85 г желаемого продукта.
Стадия Е. [3'аР-(3'а-а,4'-а,7'-а,7'а-а)]-Ы[4-гидрокси-7-[(7'-метокси-2'-оксотетрагидроспиро[циклопентан-1,6'-[6Н-1,3]диоксоло[4,5-с] пиран]-4'-ил)окси]-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3-ил]бензамид.
В охлажденную до 0°С суспензию продукта предыдущей стадии в дихлорметане (15 мл) по каплям вводят триэтиламин (177 мкл). Добавляют при помощи шприца 134 мкл бензоилхлорида. Реакционноспособный раствор перемешивают 1 ч при 0°С. Вновь добавляют триэтиламин (18 мкл) и бензоилхлорид (13 мкл) и перемешивают реакционную смесь в течение 1 дополнительного часа при 0°С. Реакционный раствор выливают в водный раствор дигидрофосфата натрия (1М : 100 мл). Экстрагируют смесью АсОЕЕгептан (80:20). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Остаток очищают хроматографически, элюируя смесью гептан-этилацетат (2:1). Получают 420 мг желаемого продукта.
Стадия Р. [7Р-(7-а,8-в,9-в,10-а)]-8-гидрокси-7-[4-гидрокси-8-метил-2-оксо-3-(бензоиламино)-2Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси)карбамат.
К раствору продукта предыдущей стадии в пиридине (высушенном над карбонатом калия; 4 мл) последовательно добавляют О-пропаргилгидроксиамин (822 мг) и перхлорат лития (82 мг). Реакционную среду перемешивают 2,5 дня при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают в водный раствор гидросульфата натрия (10%-ный : 100 мл). Экстрагируют смесью АсОЕ1гептан (80-20). Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получают 497 мг неочищенного желаемого продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (94-6). Получают
263 мг желаемого продукта.
Пример 11. [7Р-(7а,8в,9в,10а)]-7-[4-гидрокси-8-метил-3-[(2-метил-1-оксопропил)амино]-2-оксо-2Н-1 -бензопиран-7-ил]-10-метокси6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси) карбамат.
Стадия А. [3'аК-(3'а-а,4'-а,7'-а,7'а-а)]-Ы[4-гидрокси-7-[(7'-метокси-2'-оксотетрагидроспиро[циклопентан-1,6'-[6Н-1,3 ] диоксоло [4,5-с] пиран]-4'-ил)окси]-8-метил-2-оксо-2Н-1-бензопиран-3 -ил]-2-метилпропанамид.
Подвергают гидрированию в течение 2 ч в атмосфере Н2 в присутствии палладия на угле раствор 810 мг продукта стадии С предыдущего примера, а именно [3'аК-(3'а-а,4'-а,7'-а,7'а-а)]4'-[[4-дигидро-8-метил-3-фенилазо-2-оксо-2Н-1бензопиран-7-ил]окси]-7'-метокситетрагидроспиро [циклопентан-1,6'-[6Н-1,3] диоксоло [4,5-с] пиран]-2'-он, получая при этом соответствующий 3-аминопродукт. Фильтруют, промывают ТГФ и выпаривают растворитель. При 0°С добавляют 10 мл метиленхлорида, 240 мкл триэтиламина, затем 165 мкл хлорангидрида изомасляной кислоты. Перемешивают 1 ч при 0°С, разбавляя метиленхлоридом, и промывают гидрофосфатом натрия. Хроматографируют на диоксиде титана, элюируя смесью гексан/этилацетат 2-1, и получают 680 мг желаемого продукта.
Стадия В. [7Р-(7а,8в,9в,10а)]-7-[4-гидрокси-8-метил-3-[(2-метил-1-оксопропил)амино]-2оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил]-10-метокси-6-оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси)карбамат.
При комнатной температуре в течение двух с половиной дней перемешивают раствор, содержащий 680 мг продукта предыдущей стадии, 1,4 г о-пропаргилгидроксиламина, 139 мг перхлората лития и 6 мл пиридина. Реакционный раствор выливают в 10%-ный водный раствор гидрофосфата натрия и экстрагируют смесью гексан-этилацетат 1-1. Сушат органическую фазу, выпаривают растворители. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид/этилацетат/уксусная кислота 80-20-1, и получают 310 мг желаемого продукта.
Примеры фармацевтических композиций
Изготовляют таблетки, содержащие
150 мг
Достаточное количество до 1 г Крахмал, тальк,
Продукт примера 10 Эксципиент
Состав эксципиента
Продукт примера 11 Эксципиент
Состав эксципиента стеарат магния 150 мг Достаточное количество до 1 г Крахмал, тальк, стеарат магния
Так же, исходя из соответствующих солей, изготовляют растворы, предназначенные для инъекций.
Фармакологическое исследование продуктов согласно изобретению А. Метод разведений в жидкой среде. Готовят серию пробирок, в которые помещают одно и то же количество стерильной питательной среды. В каждую пробирка распределяют возрастающие количества исследуемого продукта, затем каждую пробирку засевают бактериальным штаммом. После инкубации в течение 24 ч в термостате при 37°С, ингибирование роста определяют путем просвечивания пробирок, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации (М.И.К.), выраженные в мкг/см3.
Активность ίη νίίτο
М. И. К. в мкг/мл
На следующих штаммах:
Пример 10 Пример 11
δίαρΗ. аигеик 011НТ18 <0,04 <0,04
δίηρίι. ер16егт1б1к 0126042 <0,04 <0,04
δίαρΗ. Соад. ЖдаШе 012НТ5 0,08 0,15
δίιτρίο. руодепе 02А1ИС1 0,16 0,08
δίιτρίο рпеитошае 030ВЕ2 <0,04 <0,04
ЕгПего Гаесшт 02Ό3ΓΡ2 0,63 0,32
ЕгПего Гаесайк 02П2ИС5 1,2 0,63
Продукты примеров и, в частности про-
дукты примеров 10 и 11, обладают превосходной активностью.
Б. Ингибирование гиразы В.
Продукты являются ингибиторами гиразы В; доза для 50% супервитков ДНК меньше 5 мкг/мл.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой В! обозначает алкил, алкенил или алкинил, О-алкил, О-алкенил или О-алкинил, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, возможно прерванный атомом кислорода, серы или азота, арил или аралкил, содержащий до 18 атомов углерода, возможно замещенный, ароматический или неароматический гетероциклический радикал, моно- или полициклический, возможно замещенный, радикал ΝΗ2, ΝΗαΙοι или ΝΗΟα1ο2. при этом а1сь а1с2 обозначают алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,
    В2 обозначает атом водорода или атом галогена,
    В3 обозначает атом водорода, алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или атом галогена,
    В4 обозначает радикал ΝΗΒ' или ΝΗΟΒ, в котором В' или В, одинаковые или разные, обозначают алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, линейный, разветвленный или циклический, содержащий до 8 атомов углерода, арильный радикал, содержащий до 14 атомов углерода, возможно замещенный,
    В5 обозначает атом водорода или радикал О-алкил, содержащий до 8 атомов углерода,
    В6 обозначает радикал алкил или СН2-Оалкил, в котором алкил обозначает алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода,
    В7 обозначает атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 8 атомов углерода, или В6 и В7 образуют вместе с атомом углерода, с которым они связаны, цикл, а также их основно-аддитивные соли.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которых В! обозначает алкильный радикал, содержащий до 4 атомов углерода.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.2, в которых В1 обозначает радикал
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, в которых В1 обозначает фенильный радикал.
  5. 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, в которых В2 обозначает атом водорода.
  6. 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которых В3 обозначает метильный радикал.
  7. 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которых В3 обозначает радикал ОСН3.
  8. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых В6 и В7 обозначают метильный радикал.
  9. 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых В6 и В7 обозначают этильный радикал.
  10. 10. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых В6 и В7 образуют с атомом углерода, с которым они связаны, циклопентильный радикал.
  11. 11. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которых В4 обозначает радикал ΝΗ-ΟС1Е-С СН.
  12. 12. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой [7В-(7а,8в,9в,10а)]-8-гидрокси-7-[4-гидрокси-8-метил-2-оксо-3-(бензоиламино)-2Н-1 -бензопиран-7-ил]-10-метокси-6оксаспиро[4.5]декан-9-ил-(2-пропинилокси) карбамат.
  13. 13. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой [7В-(7а,8в,9в,10а)]-7-[4гидрокси-8-метил-3-[(2-метил-1-оксопропил) амино]-2-оксо-2Н-1-бензопиран-7-ил]-10-меток27 си-6-оксаспиро [4.5] декан-9-ил-(2-пропинилокси)карбамат.
  14. 14. Применение соединений формулы (I), описанных в п.1, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве лекарственного средства.
  15. 15. Применение соединений формулы (I), описанных в п.12 или 13, а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве лекарственного средства.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала по меньшей мере одно лекарственное средство по п.14 или 15.
  17. 17. Способ получения соединений формулы (I), определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с соединением формулы
    О
    II
    Й!-С-На1, в которой Κι имеет указанное выше значение и На1 обозначает атом галогена, и получают соединение формулы (III) о ’о
    Υ и получают соединение формулы (I) ,ό 'он
  18. 18. Соединения формулы (II), описанные в п.17.
  19. 19. Соединения формулы (III), описанные в п.17.
  20. 20. Способ получения соединений формулы (I), определенной в п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (V) в которой заместители имеют указанное выше значение и ОМ обозначает защищенный гидроксильный радикал, подвергает взаимодействию с соединением формулы КЮОНаф в которой К| имеет указанное выше значение и На1 обозначает атом галогена, затем обрабатывают агентом, освобождающим группу ОН, и получают соот ветствующее соединение формулы (I)
  21. 21. Соединения формулы (V), определенные в п.20.
    которое подвергают взаимодействию с соединением формулы
    К4Н (IV)
EA200101100A 1999-04-19 2000-04-18 Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств EA004304B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9904866A FR2792320B1 (fr) 1999-04-19 1999-04-19 Nouveaux amides aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
PCT/FR2000/000999 WO2000063222A2 (fr) 1999-04-19 2000-04-18 Nouveaux amides aromatiques substitues par un ribose, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101100A1 EA200101100A1 (ru) 2002-04-25
EA004304B1 true EA004304B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=9544554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101100A EA004304B1 (ru) 1999-04-19 2000-04-18 Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6579902B1 (ru)
EP (1) EP1173455A2 (ru)
JP (1) JP2002542253A (ru)
KR (1) KR100693258B1 (ru)
CN (1) CN1213055C (ru)
AP (1) AP2001002312A0 (ru)
AU (1) AU769514B2 (ru)
CA (1) CA2363945A1 (ru)
CZ (1) CZ20013708A3 (ru)
EA (1) EA004304B1 (ru)
FR (1) FR2792320B1 (ru)
HK (1) HK1046690B (ru)
HU (1) HUP0200778A3 (ru)
ID (1) ID30562A (ru)
IL (1) IL146018A0 (ru)
NO (1) NO320703B1 (ru)
NZ (1) NZ515108A (ru)
PL (1) PL354192A1 (ru)
SK (1) SK14842001A3 (ru)
TR (1) TR200103009T2 (ru)
UA (1) UA72919C2 (ru)
WO (1) WO2000063222A2 (ru)
YU (1) YU80301A (ru)
ZA (1) ZA200108627B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2844273B1 (fr) * 2002-09-05 2008-04-04 Aventis Pharma Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede et intermediaires de preparation et utilisation comme medicament, notamment comme inhibiteurs de beta-lactamases et anti-bacteriens.
US7439253B2 (en) * 2002-12-06 2008-10-21 Novexel Heterocyclic compounds, their preparation and their use as medicaments, in particular as antibacterials and beta-lactamase inhibitors
KR100649357B1 (ko) * 2004-05-04 2006-11-24 제일약품주식회사 항염증 활성을 갖는 크로멘-2-온 모핵 히드록사민 산유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 염증 질환의치료를 위한 조성물
US9120774B2 (en) 2004-11-03 2015-09-01 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US8212012B2 (en) * 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues having modified sugar moieties
US7622451B2 (en) * 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
CA2585091C (en) * 2004-11-03 2016-07-19 University Of Kansas Novobiocin analogues as anticancer agents
US8212011B2 (en) * 2004-11-03 2012-07-03 University Of Kansas Novobiocin analogues
US7960353B2 (en) * 2007-05-10 2011-06-14 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
US20100022635A1 (en) * 2008-07-28 2010-01-28 University Of Kansas Heat shock protein 90 inhibitor dosing methods
WO2011041593A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 University Of Kansas Novobiocin analogues and treatment of polycystic kidney disease
WO2019222269A1 (en) 2018-05-14 2019-11-21 Reata Pharmaceuticals, Inc. Biaryl amides with modified sugar groups for treatment of diseases associated with heat shock protein pathway

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652536A (en) * 1969-06-02 1972-03-28 Upjohn Co Novenamine compounds and derivatives
US3890297A (en) * 1973-03-29 1975-06-17 Upjohn Co Process for n-acylating novenamine

Also Published As

Publication number Publication date
EA200101100A1 (ru) 2002-04-25
AP2001002312A0 (en) 2001-12-31
ID30562A (id) 2001-12-20
NO20015058D0 (no) 2001-10-18
KR20020008155A (ko) 2002-01-29
CZ20013708A3 (cs) 2002-04-17
NO20015058L (no) 2001-12-17
YU80301A (sh) 2005-07-19
US6579902B1 (en) 2003-06-17
CN1357001A (zh) 2002-07-03
AU769514B2 (en) 2004-01-29
CN1213055C (zh) 2005-08-03
FR2792320B1 (fr) 2003-05-09
NZ515108A (en) 2004-01-30
CA2363945A1 (fr) 2000-10-26
WO2000063222A3 (fr) 2001-05-31
IL146018A0 (en) 2002-07-25
HUP0200778A2 (hu) 2002-07-29
PL354192A1 (en) 2003-12-29
AU4125600A (en) 2000-11-02
HK1046690A1 (en) 2003-01-24
TR200103009T2 (tr) 2002-05-21
SK14842001A3 (sk) 2003-05-02
EP1173455A2 (fr) 2002-01-23
ZA200108627B (en) 2002-10-21
KR100693258B1 (ko) 2007-03-13
NO320703B1 (no) 2006-01-16
UA72919C2 (ru) 2005-05-16
WO2000063222A2 (fr) 2000-10-26
HK1046690B (zh) 2006-03-10
FR2792320A1 (fr) 2000-10-20
JP2002542253A (ja) 2002-12-10
HUP0200778A3 (en) 2003-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110461846A (zh) 一类具有抑制并降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物
EA003275B1 (ru) Ароматические амиды, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
KR20030060944A (ko) 치환된 벤젠 유도체 또는 이의 염
EA004304B1 (ru) Новые ароматические амиды, замещенные рибозой, способ их получения и их применение в качестве лекарств
US11518766B2 (en) Tricyclic compound, preparation method therefor and use thereof
CN105130884B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
RU2194052C2 (ru) Производные бензопиран-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и промежуточные соединения
DK169517B1 (da) [Aryl](3-pyridinyl)methanon,oximderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
EA001733B1 (ru) Производные эритромицина, способ их получения и применение
CN114478566B (zh) 消除冬凌草甲素1位羟基的衍生物及用途
JP2000109465A (ja) フェニルピラゾ―ル化合物、製法及び抗高脂血症薬
CN105175326B (zh) 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CN115322077B (zh) 一类烷基酚类化合物及其制备方法
CN114190092B (zh) 3-去氧-2-酮糖酸含氮衍生物及其制备方法和用途
JP6422018B2 (ja) 糖脂質代謝異常症処置剤
TW202411231A (zh) 用作泛素-特異性蛋白酶抑制劑的取代嘌呤酮衍生物
JPH1192493A (ja) リボースにより置換された新規な芳香族誘導体、それらの製造方法及び薬剤としての用途
TW202421624A (zh) 用作泛素－特異性蛋白酶抑制劑的羰基稠合雜環衍生物
CN113264909A (zh) 穿心莲内酯衍生物及其制备方法和用途
AU2002300839B2 (en) Novel aromatic amides, preparation method and application as medicines
JP2024538727A (ja) マボリキサフォルの合成およびその中間体
KR20240154590A (ko) Lpa 수용체 활성과 연관된 상태를 치료하기 위한 화합물 및 조성물
WO2020186504A1 (en) A new type of antitumor compounds: derivatives of 7-propanamide substituted benzoxaborole
JP2000290280A (ja) フェニルアゾール化合物、製造法及び抗高脂血症薬
MXPA01010624A (en) Novel ribose-substituted aromatic amides, method for the production and use thereof as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU