JP2002542253A - 新規のリボース置換芳香族アミド、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用 - Google Patents

新規のリボース置換芳香族アミド、それらの製造方法及びそれらの薬剤としての使用

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Abstract

(57)【要約】 式（I）の化合物及びその塩基付加塩。 【化１】 ｛式中、Ｒ1はアルキル、アルケニル若しくはアルキニル又はＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ−アルキニル（これらは随意に置換されていてもよく、随意に中断されていてもよい）であり、Ｒ2は水素又はハロゲンであり、Ｒ3は水素、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ4はＮＨＲ'又はＮＨＯＲ''であり、ここで、Ｒ'及びＲ''は同一であっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル又はアリールであり、Ｒ5は水素又はＯ−アルキルであり、Ｒ6はアルキル又はＣＨ2−Ｏ−アルキルであり、Ｒ7は水素又はアルキルであり、Ｒ6及びＲ7はそれらを有する炭素と一緒になって環を形成することもできる。｝式（I）の化合物は、抗生活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規のリボース置換芳香族アミド、それらの製造方法及びそれらの
薬剤としての使用に関する。
【０００２】 本発明の主題は、次式（I）：
【化９】 ｛式中、Ｒ1は８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキ
ル、アルケニル若しくはアルキニル又はＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくは
Ｏ−アルキニル基（これらは随意に酸素、硫黄又は窒素原子で中断されていても
よい）、１８個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール又はアルア
ルキル基、随意に置換された単環又は多環式芳香族又は非芳香族ヘテロ環式基、
或いはＮＨ2、ＮＨalk1、ＮＨalk2、ＮＨalk3又はＮＨＯalk4基（ここで、alk1
、alk2、alk3及びalk4は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表
わし、 Ｒ2は水素原子又はハロゲン原子を表わし、 Ｒ3は水素原子、８個までの炭素原子を有するアルキル基又はハロゲン原子を
表わし、 Ｒ4はＮＨＲ'又はＮＨＯＲ''基（ここで、Ｒ'及びＲ''は同一であっても異な
っていてもよく、水素原子、８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若し
くは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は１４個までの炭素原
子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わす）を表わし、 Ｒ5は水素原子又は８個までの炭素原子を有するＯ−アルキル基を表わし、 Ｒ6はアルキル又はＣＨ2−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは８個までの炭
素原子を有するアルキル基を表わす）を表わし、 Ｒ7は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ6及びＲ7はそれらを有する炭素原子（言い換えれば、それらが結合している
炭素原子）と一緒になって環を形成することもできる｝ の化合物及びそれらの塩基付加塩にある。
【０００３】 塩基の例としては、アルギニン、リシンのようなアミン、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ3 + 、Ｎ(alk)3 +イオン（ここで、alkは８個までの炭素原子を有するアルキルを表わ
す）挙げることができる。
【０００４】 置換基の定義において、 ・アルキル、アルケニル又はアルキニル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、デシル若しくはドデシル、ビ
ニル若しくはアリル、エチニル若しくはプロピニル、又はシクロブチル、シクロ
ペンチル若しくはシクロヘキシル基であるのが好ましく、 ・ハロゲンはフッ素若しくは塩素、又は臭素であるのが好ましく、 ・アリール基はフェニル基であるのが好ましい。
【０００５】 本発明のより特定的な主題は、Ｒ1が４個までの炭素原子を有するアルキル基
、例えば次式：
【化１０】 の基を表わす式（I）の化合物、Ｒ1がベンゾイル基を表わす式（I）の化合物、
Ｒ2が水素原子を表わす式（I）の化合物、Ｒ3がメチル基を表わす式（I）の化合
物、Ｒ5がＯＣＨ3基を表わす式（I）の化合物、Ｒ6及びＲ7がメチル基又はエチ
ル基を表わす式（I）の化合物並びにＲ6及びＲ7がそれらを有する炭素と一緒に
なってシクロペンチル基を形成する式（I）の化合物にある。
【０００６】 本発明の好ましい化合物の中では、Ｒ4がＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ基を表わ
す式（I）の化合物を挙げることができる。
【０００７】 本発明の特定的な主題は、後記の実験の部に調製方法を与えた化合物、全く特
定的には例１０及び１１の化合物にある。
【０００８】 一般式（I）の化合物は、嫌気性グラム陰性細菌、例えばブドウ球菌、連鎖球
菌、肺炎球菌、腸球菌、リステリア菌に対して非常に良好な抗生活性を有する。
【０００９】 従って、本発明の化合物は、病原微生物感受性（germ-sensitive）の感染症の
処置、特にブドウ球菌感染症｛例えばブドウ球菌性敗血症、顔や皮膚の悪性ブド
ウ球菌感染症、膿皮症、感染創、化膿創、腫脹、炭疽、フレグモーネ（蜂巣炎）
、丹毒、ニキビ（挫創）、急性一次アンギナ若しくはインフルエンザ後の急性ア
ンギナ、気管支肺炎及び肺化膿｝、連鎖球菌感染症（例えば急性アンギナ、耳炎
、静脈洞炎及び猩紅熱）、並びに肺炎球菌症（例えば肺炎及び気管支炎）、ブル
セラ症及びジフテリアの処置における薬剤として用いることができる。本発明の
化合物はまた、インフルエンザ菌（Haemohilus influenzae）のような病原微生
物によって引き起こされる感染症に対しても活性である。
【００１０】 従って、本発明の主題は、薬剤としての前記の式（Ｉ）の化合物及びそれらの
製薬上許容できる付加塩にもある。
【００１１】 本発明のより一層特定的な主題は、薬剤としての好ましい化合物として上に示
した化合物にある。
【００１２】 本発明の主題はまた、上に定義した少なくとも１種の薬剤を活性成分として含
有する製薬組成物にもある。
【００１３】 これらの組成物は、経口、直腸経路若しくは非経口で、又は皮膚若しくは粘膜
への局部的適用による局所経路で投与することができるが、経口投与又は注射に
よる投与が好ましい。
【００１４】 これら組成物は固体又は液体であることができ、ヒトの薬剤に通常用いられる
製薬上の形、例えば無味錠剤、糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射
用製剤、軟膏、クリーム又はジェルの形で存在させることができる。これらは、
通常の方法に従って調製される。活性成分は、これら製薬組成物中に通常用いら
れる賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マ
グネシウム、カカオ脂、水性若しくは非水性ビヒクル、動物性若しくは植物性の
脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、各種の湿潤剤、分散剤若しくは乳
化剤、及び／又は保存剤と共に配合することができる。
【００１５】 これらの組成物はまた、好適な媒体（例えば非加熱滅菌水）中に即時的に溶解
させるための粉末の形で存在させることもできる。
【００１６】 投与薬量は、処置される症状、対象とする患者、投与経路及び用いられる物質
に応じて変えることができ、例えば前記の好ましい化合物について成人に対して
経口投与又は注射による投与をする場合には１日当たり５０ｍｇ〜３００ｍｇの
範囲であることができる。
【００１７】 本発明の主題はまた、前記の式（Ｉ）の化合物又はその酸付加塩の製造方法に
もあり、この方法は、次式（II）：
【化１１】 の化合物に次式：
【化１２】 （ここで、Ｒ1は前記の意味を有し、 Halはハロゲン原子を表わす） の化合物を作用させて次式（III）：
【化１３】 を得て、これに次式： Ｒ4Ｈ （IV） の化合物を作用させて次式：
【化１４】 の化合物を得ることを特徴とする。
【００１８】 本発明の主題はまた、新規の化学物質としての式（II）又は（III）の化合物
にもある。好ましい具体例において、Halは塩素原子である。
【００１９】 本発明に従う方法において出発物質として用いられる式（II）の化合物は、後
記の実験の部に示したようにして調製することができる。実験の部に記載した式
（II）の化合物の調製は、次のように図示することができる：
【化１５】
【００２０】 本発明の主題はまた、次式（V）：
【化１６】 （ここで、置換基は前記の意味を有し、 ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす） の化合物に式Ｒ1ＣＯHal （ここで、Ｒ1は前記の意味を有し、 Halはハロゲン原子を表わす） の化合物を作用させ、次いでＯＨ官能基解放剤を作用させて対応する次式（I）
：
【化１７】 の化合物を得ることを特徴とする方法にもある。
【００２１】 出発物質として用いられる式（V）の化合物は新規物質であり、それら自体本
発明の主題である。
【００２２】 式（V）の化合物は、実験の部に示した方法に従って調製することができる。
実験の部は以下のように例示される。
【００２３】調製例１ ：４，７−ジヒドロキシ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−
２−ベンゾピラン−２−オン
【００２４】工程Ａ ：Ｃ6Ｈ5Ｎ+≡Ｎ，Ｃｌ- ３６％塩酸１３８ミリリットル中に１０℃においてアニリン３０．８６ミリリ
ットルを導入する。温度を０〜５℃の範囲に保ちながら亜硝酸ナトリウム２３．
３２ｇ及び水１２３ミリリットルを含有させた溶液を添加する。得られた溶液を
５℃に４５分間保つ。得られた生成物をそのまま以下において用いる。
【００２５】工程Ｂ ：４，７−ジヒドロキシ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン エタノール１．１リットル中に４，７−ジヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン３３．７５ｇを導入する。酢酸ナトリウム１３８．３
ｇを添加し、次いで工程Ａにおいて調製された生成物１５０ミリリットルを添加
する。この反応混合物を撹拌下に３０分間保ち、水４６０ミリリットルを添加す
る。撹拌を１時間を続ける。得られた生成物を水又はシアン化メチルですすぎ、
エーテルですすぐ。乾燥後に、目的物質８７．３４ｇが得られた。
【００２６】調製例２ ：６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノースの２，３−環状カーボネート・１−（２，２，２−トリクロルエタン
イミデート）
【００２７】工程Ａ ：６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソヘキソピ
ラノースの２，３−環状カーボネート １，２−ジクロルエタン２リットル中に６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−
Ｏ−メチル−Ｌ−リキソヘキソピラノース５０ｇを導入する。カルボニルジイミ
ダゾール４４．３ｇを添加する。この反応媒体を３時間３０分還流し、次いで放
置して周囲温度に戻し、次いで濃縮する。得られた生成物１２０ｇをシリカを用
いたクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンとアセトンとの比９：１の混合物
によって溶離させる。こうして目的物質２３．１９ｇが得られた。
【００２８】工程Ｂ ：６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ−リキソヘキソピ
ラノースの２，３−環状カーボネート・１−（２，２，２−トリクロルエタンイ
ミデート） 塩化メチレン２５０ミリリットル中に炭酸セシウム２７６ｍｇ、工程Ａにおい
て調製された生成物１８．１７ｇ及びシアン化トリクロルメタン１６ミリリット
ルを導入する。この反応混合物を３時間撹拌下に保つ。シアン化トリクロルメタ
ン７ミリリットルを追加する。１時間撹拌を続け、得られた生成物を乾固させ、
シクロヘキサンと酢酸エチルとの比５：５の混合物を用いて溶離させる。こうし
て、目的物質２７．０１ｇが得られた。
【００２９】例１ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミドの３’
−シクロプロピルカルバミン酸エステル （この命名は、Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル
−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミ
ドの３’位においてシクロプロピルカルバミン酸のエステルとなったものを指す
。以下同様。）
【００３０】工程Ａ ：７−［（２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４
−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−
８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 調製例１の生成物３６．７ｇ及び調製例２の生成物２５ｇを塩化メチレン５０
０ミリリットル中に導入する。ＢＦ3，Ｅｔ2Ｏ１．２ミリリットルを添加する。
２０℃において２０時間撹拌する。水１００ミリリットルを添加し、次いで撹拌
し、濾過し、デカンテーションする。沈殿を塩化メチレンで洗浄し、デカンテー
ションした後に、有機相を水で洗浄し、一緒にし、乾燥させ、濃縮する。エチル
エーテル５００ミリリットルを添加する。２０℃において１時間、次いで０℃に
おいて１５分間撹拌する。この反応媒体を分離し、すすぎ、エチルエーテルで洗
浄する。こうして目的物質３０ｇが得られた（７１％）。
【００３１】工程Ｂ ：３−アミノ−７−［（２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ
−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−
ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 前の工程の生成物１．５ｇ及びエタノール１５ミリリットルを含有させた懸濁
液に、水３０ミリリットル、酢酸ナトリウム１．８ｇ及び亜ジチオン酸塩１．７
ｇを添加する。この反応媒体を３０分かけて還流状態にし、還流下に１０分間保
つ。この反応媒体を濾過し、次いで２０℃にし、次いで０℃に冷まし、次いで分
離し、エチルエーテル中でペースト状にし、分離し、乾燥させる。こうして目的
物質が得られた（８５８ｍｇ）。
【００３２】工程Ｃ ：Ｎ−［７−［（２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−メチ
ル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロ
キシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプ
ロパンカルボキサミド 前の工程の生成物１ｇに酢酸エチル２０ミリリットルを添加する。この反応媒
体をスパチュラで突き砕く。ピリジン２５０ｍｇを添加する。シクロプロパンカ
ルボン酸クロリド２５６ｍｇを添加する。２０℃において１時間３０分撹拌する
。酢酸エチル１００ミリリットル及び水５０ミリリットルで希釈する。この反応
媒体をデカンテーションし、酸性炭酸ナトリウムで洗浄し、水で洗浄し、塩酸で
洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた生成物をシリカを用いた
クロマトグラフィーにかけてヘキサンと酢酸エチルとの比１：１の混合物によっ
て溶離させる。こうして目的物質が得られた。
【００３３】工程Ｄ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オ
キソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミドの３
’−シクロプロピルカルバミン酸エステル 前の工程の生成物４５３ｍｇ及びＤＭＦ１０ミリリットルを含有させた溶液に
シクロプロピルアミン８２マイクロリットル及び１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］−７−ウンデセン２８３マイクロリットルを添加する。２０℃において
２０時間撹拌する。リン酸一ナトリウム希溶液を注ぎ入れる。酢酸エチルで抽出
し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた生成物５６３ｍｇをク
ロマトグラフィーにかけてヘプタンと酢酸エチルとの比３０：７０の混合物によ
って溶離させる。メタノールを用いて溶離させて、得られた生成物３１２ｍｇを
酢酸エチルとメタノールとの比８：２の混合物中でペースト状にする。分離を実
施し、次いで濃縮して、目的物質１１３ｍｇが得られた。Ｒｆ＝０．１８（ヘプ
タン／酢酸エチル、３０／７０）。
【００３４】例２ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミドの３’
−（１−メチルエトキシ）カルバミン酸エステル イソプロピルアミン塩酸塩２３７ｍｇ及びＤＭＦ７．５ミリリットルを含有さ
せた懸濁液に水素化ナトリウム１０２ｍｇを添加する。２０℃において１時間撹
拌する。トリエチルアミン０．２５ミリリットル及び例１の工程Ｃにおいて調製
された生成物を添加する。この反応媒体を５０℃に３時間加熱し、ＤＭＡＰ１５
０ｍｇを添加し、温度を５０℃に一晩保つ。ＤＭＡＰ１５０ｍｇ及びイソプロピ
ルアミン塩酸塩１３２ｍｇを追加する。 ５０℃において２０時間撹拌する。この反応媒体を２０℃にし、次いで１Ｎ氷
冷塩酸中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濾過
し、濃縮する。得られた生成物２５３ｍｇをシリカを用いたクロマトグラフィー
にかけてヘプタンと酢酸エチルとの比３：７の混合物によって溶離させる。目的
物質４８ｍｇが得られた。Ｒｆ＝０．１５。
【００３５】例３ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミドの３’
−（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル 例１の工程Ｃにおいて調製された生成物３０２ｍｇ及びエチルエーテル５ミリ
リットルを含有させた懸濁液にＥｔ2Ｏ中の３モルＬｉＣｌＯ4溶液１．０ミリリ
ットルを添加する。この混合物を突き砕き、次いで１５分間超音波下に置く。５
時間撹拌し、ＬｉＣｌＯ4／Ｅｔ2Ｏの溶液１５ミリリットルを追加する。この反
応媒体を２０℃において１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次
いで乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた生成物３６５ｍｇをシリカを用いた
クロマトグラフィーにかけてヘキサンと酢酸エチルとの比４：６の混合物、次い
でメタノールと酢酸エチルとの比４０：６０の混合物によって溶離させる。目的
物質３６ｍｇが得られた。
【００３６】 前記のように操作することによって、次の物質が得られた。
【００３７】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンゼンアセトアミドの３’−（１−メチ
ルエトキシ）カルバミン酸エステル
【００３８】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンゼンアセトアミドの３’−エトキシカ
ルバミン酸エステル
【００３９】 ・（１Ｒ，ｔｒａｎｓ）Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２，２−ジメチル
−３−エテニルシクロプロパンカルボキサミドの３’−エトキシカルバミン酸エ
ステル
【００４０】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンゼンアセトアミドの３’−シクロプロ
ピルカルバミン酸エステル
【００４１】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンゼンプロパンアミドの３’−シクロプ
ロピルカルバミン酸エステル
【００４２】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンゼンプロパンアミドの３’−（１−メ
チルエトキシ）カルバミン酸エステル
【００４３】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−メチルプロパンアミドの３’−ブト
キシカルバミン酸エステル
【００４４】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−メチルプロパンアミドの３’−プロ
ポキシカルバミン酸エステル
【００４５】 Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキ
ソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロブタンカルボキサミドの３’−シクロ
プロピルカルバミン酸エステル
【００４６】調製例３ ：３−アミノ−７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ
ル−３−Ｏ−［［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−２−Ｏ−［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−α−Ｌ−リキソヘキソピ
ラノシル］オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン
【００４７】工程Ａ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−３−Ｏ−［（トリエチル
シリル）オキシ］−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル］オキシ］−４−ヒドロキ
シ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 後記のようにして調製された物質Ｐ２８．０ｇを炭素上のパラジウムの存在下
で減圧下で水素化に付す。このパラジウムを濾別し、ＴＨＦですすぎ、次いで減
圧下で濃縮する。得られた生成物３２．４８ｇをシリカ上でヘキサンと酢酸エチ
ルとの比６：４の混合物で溶離させることによって精製する。
【００４８】工程Ｂ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−３−Ｏ−［（トリエチル
シリル）オキシ］−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル］オキシ］−４−ヒドロキ
シ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン １Ｎ塩酸溶液１４３ミリリットルに０℃においてアニリン３．５４ｇを添加す
る。０℃において１５分間撹拌し、水３０ｃｍ3中に亜硝酸ナトリウム２．９ｇ
を含有させた溶液を添加する。水１５０ミリリットル中に酢酸ナトリウム１４．
３９ｇを含有させた溶液を添加する。１５分間撹拌を続け、次いでエタノール１
５０ミリリットル中に前の工程の生成物を含有させた溶液を添加する。０℃にお
いて１５分間撹拌を続け、酢酸エチル３００ミリリットルを添加する。この反応
媒体をデカンテーションし、酸性炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮する
。得られた生成物３４ｇをシリカを用いたクロマトグラフィーにかけてヘキサン
、次いでヘキサンと酢酸エチルとの比６０：４０の混合物によって溶離させるこ
とによって精製する。生成物１７．５５ｇが得られた。
【００４９】工程Ｃ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−α−Ｌ−リキソヘキソピ
ラノシル］オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ＴＨＦ４００ミリリットル中に前の工程で調製された生成物を含有させた溶液
に、ＴＨＦ中の１モルＢｕ4ＮＦ溶液５７．５ミリリットルを添加する。０℃に
おいて５時間撹拌を続ける。この反応媒体を飽和ＮａＨ2ＰＯ4溶液で洗浄し、デ
カンテーションし、濃縮し、乾燥させる。得られた生成物３４ｇをシリカを用い
たクロマトグラフィーにかけてヘキサンと酢酸エチルとの比６０：４０の混合物
によって溶離させる。目的物質１７．５５ｇが得られた。
【００５０】工程Ｄ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−２−Ｏ−［（テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル］オキ
シ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２−オン
【００５１】 （ａ）前の工程の生成物１７．５５ｇを塩化メチレン２５０ミリリットル中に０
℃において溶解させる。ＤＭＡＰ９．６２ｇ及びｐ−ニトロフェノールクロルギ
酸エステル９ｇを添加する。１時間撹拌し、ｐ−ニトロフェノールクロルギ酸エ
ステル１．４０ｇを追加する。この反応媒体を減圧下で濃縮する。
【００５２】 （ｂ）第２のフラスコ中で窒素下で０℃において、プロパルギルオキシルアミン
塩酸塩をＤＭＦ２５０ミリリットル中に懸濁させる。水素化ナトリウム６．７ｇ
を添加する。この反応混合物を撹拌下に１時間保ち、次いで工程（ａ）において
調製された生成物をＤＭＦ２５０ミリリットル中に０℃において取り出し、これ
に前記の溶液を添加する。この反応媒体を１時間撹拌下に保ち、次いで酸性リン
酸ナトリウム水溶液とエチルエーテルとの混合物中に注ぎ入れ、次いで濾過し、
エーテルで洗浄し、乾燥させる。目的物質１６．０６ｇが得られた。
【００５３】工程Ｅ ：３−アミノ−７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル
−３−Ｏ−［［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−２−Ｏ−［（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル］オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン 前の工程の生成物１６ｇ、亜ジチオン酸ナトリウム２２．７ｇ、酢酸ナトリウ
ム１０．７ｇ、水４００ミリリットル及びエチルアルコール９０ミリリットルを
含有させた懸濁液を８５℃の油浴中に浸漬する。この反応媒体を撹拌下に６０分
間保ち、次いで濾過する。濾液を氷浴中に２時間保ち、次いで分離し、得られた
結晶を水で洗浄する。乾燥後、目的物質１０．２６ｇが得られた。
【００５４】物質Ｐ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−Ｏ−（トリエチルシリル）−α
−Ｌ−リキソヘキソピラノシル］オキシ］−４−（ジフェニルメトキシ）−８−
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【００５５】工程Ａ ：４−（ジフェニルメトキシ）−８−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ４−ヒドロキシ−８−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン５５ｇを４０℃に加熱された無水ジメチ
ルホルムアミド２５０ミリリットル中に導入し、ＤＭＦ２５０ミリリットル中に
ジフェニルジアゾメタン５８．３ｇを含有させた溶液を滴下する。この添加は、
温度を４０℃に保ちながら３時間かけて行なう。再びジフェニルジアゾメタン３
ｇを数回に分けて添加し、４０℃において１時間撹拌する。この反応媒体を硫酸
エーテル（エチルエーテル）２リットル中に注ぎ入れる。この有機溶液を重炭酸
ナトリウム水溶液で洗浄し、苛性ソーダ溶液（０．１Ｍ）で洗浄し、水で洗浄し
、塩水で洗浄し、次いで蒸発乾固させる。残渣をイソプロピルエーテルとヘキサ
ンとの比１：２の混合物中で撹拌し、次いで分離し、不溶性部分を乾燥させる。
目的物質２０．５ｇが得られた。 ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ、９５：５）、Ｒｆ＝０．４４。
【００５６】工程Ｂ ：４−（ジフェニルメトキシ）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン 工程Ａの生成物２０ｇ、ジクロルメタン１００ミリリットル及びメタノール１
００ミリリットルの混合物を含有させた溶液に、メタノール中の０．９Ｍ塩酸溶
液３５ミリリットルを添加する。周囲温度において２時間撹拌し、溶媒を蒸発さ
せる。残渣を０℃に冷却した無水エタノール中に分散させる。不溶性部分を分離
し、次いで氷冷アルコールですすぎ、次いで硫酸エーテルですすぎ、乾燥させる
。採集された生成物１５．５３ｇをエーテル中に分散させ、分離し、乾燥させる
。目的物質１４．５４ｇが得られた。 ＮＭＲ−1Ｈ（MHz, CDC13, ppm） δ 2.31(s, 3H), 5.62(s, 1H), 6.35(s, 1H), 6.78(d, 1H, J=Hz), 7.75(d, 1H, J=Hz), 6.99〜7.10(m, H), 7.30〜7.42(m, H)。
【００５７】工程Ｃ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル］オキシ］−４−（ジフェニルメトキシジフェニルメトキ
シ）−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 工程Ｂの生成物９１．１３ｇ、６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ
ル−Ｌ−リキソヘキソピラノース５８．６ｇ及びトリフェニルホスフィン８０ｇ
をジクロルメタン９００ミリリットル中に含有させた混合物を０℃に冷却する。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル６０ミリリットルを滴下する。周囲温度におい
て１時間撹拌する。トリフェニルホスフィン３４ｇ及びアゾジカルボン酸ジイソ
プロピル２５ミリリットルを追加する。周囲温度において１時間撹拌する。トリ
フェニルホスフィン３４ｇ及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル２５ミリリット
ルを追加し、周囲温度において１２時間撹拌する。この反応媒体を真空下で濃縮
し、クロマトグラフィーにかけてトルエンとイソプロピルアルコールとの比９５
：５の混合物によって溶離させる。画分を一緒にし、溶媒を蒸発させ、イソプロ
ピルエーテルから再結晶した後に、目的物質８６．３３ｇが得られた。 ＮＭＲ−1Ｈ（300 MHz, CDC13, ppm） δ 1.13(s, 3H), 1.37(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.69(s, 1H), 2.79 (s, 1H), 3.3
8(d, 1H, J= 10 Hz), 3.60(s, 3H), 4.24(m, 1H), 4.28(m, 1H), 5.56(s, 1H),
5.64(d, 1H, J= 1.5 Hz), 6, (s, 1H), 7.18 (d, 1H) , 7.81 (d, 1H) , 7.39 (
m, 10H) 。
【００５８】工程Ｄ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−（
トリエチルシリル）−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル］オキシ］−４−（ジフ
ェニルメトキシ）−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 前の工程の生成物８０ｇ及びジクロルメタン６００ミリリットルを含有させて
０℃に冷却した溶液に、イミダゾール２６．６ｇ及びジイソプロピルエチルアミ
ン７０．１５ミリリットルを添加する。塩化トリエチルシリル３３．５ミリリッ
トルを滴下する。周囲温度において１時間撹拌する。周囲温度において１時間撹
拌する。この反応媒体を１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄
し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。採集され
た生成物９８．５８ｇをシリカを用いたクロマトグラフィーにかけてジクロルメ
タンとアセトンとの混合物（０．８〜１％）によって溶離させることによって精
製する。生成物４６．５ｇが得られた。 ＮＭＲ−1Ｈ （300 MHz, CDC13-d6, ppm） δ 0.60 (q, H, J= Hz), 0.74(q, H, J= Hz), 0.97(t, H, J= Hz), 1.00(t, H,
J= Hz), 1.10(s, 3H), 1.32(s, 3H), 2.24(s, 2H), 2.74(s, 1H), 3.31(d, 1H,
J= Hz), 3.54(s, 3H), 4.07(m, 1H), 4.29(dd, 1H, J= Hz), 5.50(s, 1H), 5.65
(d, 1H, J= Hz), 6.35(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=Hz), 7.81(d, 1H, J=Hz), 7.40(
m)。
【００５９】工程Ｅ ：７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２−Ｏ−（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−Ｏ−（トリエチルシリル）−α
−Ｌ−リキソヘキソピラノシル］オキシ］−４−（ジフェニルメトキシ）−８−
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン 前の工程の生成物６７ｇ及びジクロルメタン１リットルを含有させた溶液に、
ジヒドロピラン１９ミリリットル及びＰＴＳＡ４００ｍｇを添加する。周囲温度
において４０分間撹拌し、ＰＴＳＡ３００ｍｇを追加する。３０分後にＰＴＳＡ
１００ｍｇを追加し、次いでＰＴＳＡをさらに１００ｍｇ追加する。さらに２０
分間撹拌し、次いで微粉砕した炭酸水素ナトリウムを導入する。１０分間撹拌し
た後に、この反応媒体をヘキサンと酢酸エチルとの比１：２の混合物で希釈し、
水で洗浄し、塩水で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得ら
れた生成物をクロマトグラフィーにかけてヘキサンと酢酸エチルとの比４：１の
混合物によって溶離させる。目的物質７７．９ｇが採集された。 ＮＭＲ−1Ｈ（300 MHz, DMSO-d6, ppm） δ 0.64(q, H, J= Hz), 0.73(q, H, J= Hz), 0.95〜1.32(H), 2.25(s, H), 2.27
(s, H), 3.30(d, H, J= Hz), 3.4(d, H, J= Hz), 3.50(m, 2H), 3.93(m, 2H), 3
.53(s, H), 3.54(s, H), 4.04〜4.15, 4.36(dd, H, J= Hz), 4.94(l), 4.96(b),
5.50(bs, H), 5.65(bs), 6.37(s, 1H), 7.15(d, H, J= Hz), 7.19(d, HH, J= H
z), 7.81(m, 1H), 7.30〜7.44, 1.47〜2.00。
【００６０】例４ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンズアミドの３’−（２−プロピニ
ルオキシ）カルバミン酸エステル 調製例３の生成物２００ｍｇ及び塩化メチレン４ミリリットルを含有させた溶
液に、トリエチルアミン６０マイクロリットル及び塩化ベンジル５０マイクロリ
ットルを添加する。０℃において１時間３０分撹拌する。放置して温度を２０℃
に上昇させる。この反応媒体を氷とリン酸一ナトリウムとの混合物中に注ぎ入れ
、次いで塩化メチレンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。メタノール４０
０ミリリットルを２０℃において添加し、ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ４０ｍｇを添加する
。２０℃において２時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾
燥させ、濾過し、濃縮する。生成物９０ｍｇが得られた。水相を酢酸エチルで抽
出し、次いで乾燥させ、濾過し、濃縮する。生成物７５ｍｇが得られた。この９
０ｍｇの生成物と７５ｍｇの生成物とを一緒にする。シリカを用いたクロマトグ
ラフィーを実施して塩化メチレンと酢酸エチルと酢酸との比８０：２０：１の混
合物によって溶離させる。目的物質１０５ｍｇが得られた。
【００６１】例５ ：７−［（６−デオキシ−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−マン
ノピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−３−［１−（メトキシイミノ） エ
チル］−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−オンの３’−
（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル ２−メトキシイミノプロパン酸１３９ｍｇ及びペンタフルオルフェノール２５
０ｍｇを塩化メチレン１０ミリリットル中に２０℃において溶解させる。塩化メ
チレン１０ミリリットル中の溶液状のＤＣＣ２７０ｍｇを添加する。２０℃にお
いて２時間３０分撹拌し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、次いでＤＭＦ１０ミ
リリットル中に再溶解させる。こうして得られた溶液５ミリリットルを窒素雰囲
気下で２０℃において撹拌し、調製例３の生成物２５０ｍｇを添加する。２０℃
において１６時間撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ
、濾過し、濃縮する。得られた残渣を２０℃においてメタノール５ミリリットル
中に溶解させる。ＴｓＯＨ・１Ｈ2Ｏ８０ｍｇを添加する。２０℃において５時
間撹拌する。この反応媒体をシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて塩化メ
チレンと酢酸エチルと酢酸との比８０：２０：１の混合物及び次いでヘキサンと
酢酸エチルとの比５０：５０の混合物によって溶離させる。目的物質１００ｍｇ
が得られた。Ｒｆ＝０．１。
【００６２】例６ ：Ｎ−［７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ
−［［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソ
ピラノシル］オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−イル］−２−（２−ピリジニルメトキシ）アセトアミド
【００６３】工程Ａ ：２−［（２−ピリジニル）メトキシ］酢酸エチル ２−ヒドロキシメチルピリジン１ｇ及びＤＭＦの溶液に０℃において２０分か
けて水素化ナトリウム０．５３０ｇを添加する。酢酸クロルエチル１．６ミリリ
ットルを０℃において添加する。酸性リン酸ナトリウム溶液２ミリリットルを注
ぎ入れ、次いでこの反応媒体を減圧下で濃縮する。得られた生成物をシリカを用
いたクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンとメタノールとの比９０：１０の
混合物によって溶離させる。得られた生成物４．５ｇをシリカを用いたクロマト
グラフィーにかけて塩化メチレンとメタノールとの比９０：１０の混合物によっ
て溶離させる。得られた生成物を精製して、目的物質１．３０ｇが得られた。
【００６４】工程Ｂ ：２−［（ピリジニル）メトキシ］酢酸 前の工程で調製された生成物１．３ｇ及びエタノール１０ミリリットルを含有
させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ３．７ミリリットルを添加する。１時間撹拌し、こ
の反応媒体を１Ｎ塩酸溶液を添加することによって７未満のｐＨに調節し、次い
で減圧下で濃縮し、アセトン中に取り出し、濾過する。母液を濃縮して、目的物
質１．０１ｇが得られた。
【００６５】工程Ｃ ：Ｎ−［７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−
Ｏ−［［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキ
ソピラノシル］オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−３−イル］−２−（２−ピリジニルメトキシ）アセトアミド 調製例３の生成物０．２ｇ、工程Ｂの生成物０．０６５ｇ、ＨＯＢＴ０．０５
３ｇ及びＥＤＣＳ０．０７５ｇ並びに塩化メチレン６ミリリットルを撹拌下に３
０分間保つ。濃縮乾固させた後に、得られた生成物をシリカを用いたクロマトグ
ラフィーにかけて塩化メチレンとメタノールとの比９０：１０の混合物によって
溶離させる。得られた生成物１４８ｍｇをメタノール中に取り出し、ＰＴＳＡ４
０ｍｇを添加する。得られた生成物をクロマトグラフィーにかけて塩化メチレン
とメタノールとの比９０：１０の混合物によって溶離させる。目的物質０．１１
０ｇが得られた。
【００６６】例７ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ
−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−［（１，２，５−チアジアゾー
ル−３−イル）オキシ］アセトアミドの３’−（２−プロピニルオキシ）カルバ
ミン酸エステル
【００６７】工程Ａ ：２−［（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］酢酸 ２−［（１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ］酢酸エチルエステ
ル１ｇ及びエタノール５ミリリットルを含有させた溶液に２Ｎ苛性ソーダ溶液５
．９３ミリリットルを添加する。２時間撹拌を続ける。この反応媒体を１Ｎ塩酸
を添加することによってｐＨ５〜６に調節し、次いで濃縮して、生成物１．０５
４ｇが得られた。シリカを用いたクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンとメ
タノールとの比９０：１０の混合物によって溶離させる。
【００６８】工程Ｂ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−
Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オ
キソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−［（１，２，５−チアジアゾ
ール−３−イル）オキシ］アセトアミドの３’−（２−プロピニルオキシ）カル
バミン酸エステル 前の工程の生成物０．１０５ｇを塩化メチレン１０ミリリットル中に０℃にお
いて注ぎ入れる。ＤＭＦを２滴添加し、塩化オキサリル０．１２６ミリリットル
を添加する。この反応媒体を撹拌下に３０分間保ち、減圧下で濃縮し、塩化メチ
レン中に取り出す。ピリジン０．１６４ミリリットル及び調製例３の生成物０．
２００ｇを塩化メチレン中に含有させたものを添加する。２０分間撹拌を続ける
。この反応媒体を塩化ナトリウムの氷冷溶液中に注ぎ入れ、次いで塩化メチレン
で抽出し、乾燥させる。得られた生成物をシリカを用いたクロマトグラフィーに
かけて塩化メチレンとメタノールとの比９０：１０の混合物によって溶離させる
。得られた生成物７６ｍｇをメタノール４ミリリットル中に取り出す。ＰＴＳＡ
２２ｍｇを添加し、３０分間撹拌を続け、次いで減圧下で濃縮する。得られた生
成物をシリカを用いたクロマトグラフィーにかけて塩化メチレンとメタノールと
の比９５：５の混合物によって溶離させる。目的物質３０ｍｇが得られた。
【００６９】 上記のように操作することによって、下記の物質を得た。 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−［（５−メチルイソオキサゾール−
３−イル）オキシ］アセトアミドの３’−（２−プロピニルオキシ）カルバミン
酸エステル
【００７０】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−［［２’−エチル−［２，５’−ビ
チアゾール］−４−イル）メトキシ］アセトアミドの３’−（２−プロピニルオ
キシ）カルバミン酸エステル
【００７１】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−［（１−オキシド−２−ピリジニル
）メトキシ］アセトアミドの３’−（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エス
テル
【００７２】 ・（ｔｒａｎｓ）Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ
ル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２，２−ジメチル−３−
（２−メチルプロピル）シクロプロパンカルボキサミドの（２−プロピニルオキ
シ）カルバミン酸エステル
【００７３】 ・（１Ｒ，ｔｒａｎｓ）Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２，２−ジメチル
−３−エチルシクロプロパンカルボキサミドの（２−プロピニルオキシ）カルバ
ミン酸エステル
【００７４】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−フェノキシアセトアミドの３’−（
２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００７５】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンズアミドの３’−（２−プロピニルオ
キシ）カルバミン酸エステル
【００７６】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−プロピルシクロプロパンカルボキサ
ミドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００７７】 ・（ｔｒａｎｓ）Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ
ル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（メトキシメチル）
シクロプロパンカルボキサミドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステ
ル
【００７８】 ・（ｔｒａｎｓ）Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチ
ル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］シクロプロパンカルボキサ
ミドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００７９】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］ベンゼンアセトアミドの３’−（２−プロ
ピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００８０】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−（１−ヒドロキシプロピル）シクロ
プロパンカルボキサミドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００８１】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−［（フェニルメトキシ）メチル］シ
クロプロパンカルボキサミドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００８２】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド １−オキ
シドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００８３】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−３−ピリジンカルボキサミド １−オキ
シドの（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００８４】 ・７−［［６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［［（２
−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル
）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−カルバミン酸２−プロペニル
【００８５】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リ
キソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−５−チアゾールカルボキサミドの（２−
プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル
【００８６】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−α−（ヒドロキシメチル）ベンゼンアセトアミド（異性
体Ａ）
【００８７】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−α−（ヒドロキシメチル）ベンゼンアセトアミド（異性
体Ｂ）
【００８８】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−４−メチル−１−ピペラジンカルボキサミド
【００８９】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−フェノキシプロパンアミド（異性
体Ａ）
【００９０】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−３−ヒドロキシ−２−フェノキシプロパンアミド（異性
体Ｂ）
【００９１】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−５−メチル−４−ヘキセンアミド
【００９２】 ・Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−３−Ｏ−［
［（２−プロピニルオキシ）アミノ］カルボニル］−α−Ｌ−リキソヘキソピラ
ノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−イル］−２，２，２−トリフルオルアセトアミド
【００９３】調製例４ ：６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−
２，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｌ−リキソヘキソピラノース
【００９４】工程Ａ ：［４Ｓ−［４α，５α（Ｓ*）］］−β，β−ジエチル−２，２−ジメ
チル−５−（ヒドロキシメチル）−α−メトキシ−１，３−ジオキシラン−４−
エタノール ４００ｍｌの１Ｍ臭化エチルマグネシウムＴＨＦ溶液を２５０ｍｌのテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）に導入し、１５分間撹拌し、次いで２５．２ｇの２−Ｏ−
メチル−３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｌ−アラビノン酸のδ−ラク
トンと１２６ｍｌのＴＨＦを導入する。１時間３０分撹拌すると共に反応媒体を
周囲温度に戻す。この反応媒体を４８０ｇの氷水混合物（１：１）に注ぎ入れ、
１５分間撹拌する。水性相をデカンテーションし、８０ｇの塩化ナトリウムを添
加する。水性相を塩化メチレンで再抽出する。有機相（ＴＨＦと塩化メチレン）
を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで５０℃の浴で真空下に蒸
発乾固させる。乾燥した後、３２．９ｇの目的物を得た。
【００９５】工程Ｂ ：５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２，３−Ｏ−（１
−メチルエチリデン）−Ｌ−リキソン酸のδ−ラクトン ４５０ｍｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、２４６ｍｌのトリエチルア
ミン（ＴＥＡ）及び工程Ａに従って得た４５．６ｇの生成物を４５０ｍｌの塩化
メチレンに導入する。温度を３０℃以下に保持しながら９０ｇのピリジン三酸化
物硫化物錯体を添加する。２時間３０分撹拌し続ける。次いで、５００ｍｌのエ
ーテルを添加し、次いで反応媒体を５００ｇの氷水混合物（１：１）に注ぎ入れ
る。デカンテーションした後に、水性相を５００ｍｌのエーテルで再抽出する。
有機相を一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下に蒸発乾固
させる。６６ｇの生成物を得た。２５０ｍｌのエーテルで３回再抽出し、１５０
ｍｌの水で洗浄する。有機相を再度一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し
、次いで真空下に蒸発乾固させる。３９ｇの目的物を得た。
【００９６】工程Ｃ ：６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−２
，３−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−Ｌ−リキソヘキソピラノース ３９ｇの上記工程の生成物を３９０ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に導
入する。反応媒体を０℃に冷却し、次いで温度を０℃に保持しながら１２０ｍｌ
の１．５ＭのＤＩＢＡＨトルエン溶液を導入する。温度を上昇させながら１時間
３０分撹拌する。５００ｍｌの１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム複塩水溶液を反応
媒体に温度を２０℃以下に保持しながら注ぎ入れる。周囲温度で１時間撹拌する
。デカンテーションした後、水性相を塩化メチレンで再抽出する。有機相を一緒
にし（ＴＨＦと塩化メチレン）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで蒸
発乾固させる。３８．４６ｇの目的物を得た。
【００９７】工程Ｄ ：６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ
−リキソヘキソピラノース ６７．７ｇの上記工程の生成物と１８３ｍｌの０．１Ｎ硫酸を１８３ｍｌの水
に導入する。反応媒体を７０℃に２時間３０分加熱し、次いで周囲温度に戻す。
次いで、炭酸バリウムを添加してｐＨをほぼ７〜８に調節する。反応媒体を濾過
し、次いで６０ｍｌの水ですすぐ。濾液を４５℃で真空下に濃縮させる。残留物
を５０ｍｌの酢酸エチルで溶解し、次いで真空下に蒸発乾固させる。この操作を
毎回５０ｍｌのＡｃＯＥｔを使用して３回繰り返す。得られた油状物を５０ｍｌ
の塩化メチレンに可溶化させる。反応媒体を再度濾過する。塩化メチレンを蒸発
させた後、５５．８７ｇの生成物を得た。この生成物を８０ｍｌのエーテルに溶
解し、周囲温度で３時間撹拌し、分離し、最低量のエーテルですすぎ、次いでオ
ーブンで４５℃で真空乾燥する。２８．３２ｇの目的物を得た。Ｍｐ＝１００℃
。
【００９８】例８ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ
−メチル−３−Ｏ−［（５−メチル−１Ｈ−ピロール−５−イル）カルボニル）
−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−メチルプロパンアミド
【００９９】工程Ａ ：６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ
−リキソヘキソピラノースの２，３−環状カーボネート ３．０８３ｇの６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メ
チル−Ｌ−リキソヘキソピラノースと５０ｍｌの塩化メチレンとの混合物を０℃
に冷却する。３．４ｇの１，１−カルボニルジイミダゾールと０．１６８ｍｌの
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを添加し、次いで３０
ｍｌの１Ｍリン酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出する。
有機相を水洗し、乾燥し、濾過し、濃縮する。４．０９ｇの粗製の目的物を得た
。これはそのまま次の工程に使用する。
【０１００】工程Ｂ ：６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−Ｌ
−リキソヘキソピラノシドの２，３−環状カーボネート・１−（２，２，２−ト
リクロルエタンイミデート） ７８ｍｇの炭酸セシウム、２０ｍｌの塩化メチレン及び３．９７ｇの工程Ａの
生成物を含有する混合物に３．０５ｇのトリクロルアセトニトリルを添加する。
周囲温度で１６時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮する。５．２９ｇの目的物を得
た。
【０１０１】工程Ｃ ：７−［（２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６
−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−
４−ヒドロキシ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン ９０ｍｌの塩化メチレン、３．１０ｇの４，７−ジヒドロキシ−８−メチル−
３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン及び４．７ｇの上記
工程の生成物を含有する混合物に０．１３ｍｌの三弗化硼素エーテラート［ＢＦ 3 （ＯＥｔ）2］を導入し、次いで濾過し、濃縮する。７．０５ｇの生成物を得た
。これを塩化メチレン−イソプロパノール混合物（９５−５）を溶離剤としてシ
リカでフラッシュクロマトグラフィーすることにより精製する。得られた生成物
をエーテルから再結晶させ、次いで分離し、減圧下に乾燥する。このようにして
、２．３２ｇの目的物を得た。
【０１０２】工程Ｄ ：３−アミノ−７−［（２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ
−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル
）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ２．３２ｇの工程Ｃの生成物、２００ｍｌのエタノール及び２３２ｍｇの１０
％パラジウム炭の混合物を水素圧力（ほぼ１４００ミリバール）下に２時間置く
。反応媒体を濾過し、エタノール−塩化メチレン混合物で洗浄し、減圧下に回転
蒸発器で濃縮する。１．５４ｇの物質を得た。
【０１０３】工程Ｅ ：Ｎ−［７−［（２，３−Ｏ−カルボニル−６−デオキシ−５−Ｃ−エチ
ル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキ
シ］−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−イル］−２−メチルプロパンアミド １．５ｇの上記工程の生成物と３０ｍｌの塩化メチレンとの混合物に０．５５
ｍｌのピリジン及び０．４ｍｌの塩化イソブチリルを滴下導入する。反応媒体を
１時間撹拌し続け、次いで２０ｍｌの１Ｍリン酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ入
れ、次いで塩化メチレンで抽出する。有機相を洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮す
る。１．８ｇの目的物を得た。
【０１０４】工程Ｆ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８
−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−メチルプロ
パンアミド ３０３ｍｇの上記工程の生成物、５ｍｌのメタノール及び１．４ｍｌの０．５
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を含有する溶液を２時間撹拌する。５０ｍｌの１Ｍリ
ン酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ入れ、次いで塩化メチレンで抽出し、水洗し、
乾燥し、濾過し、濃縮する。２７０ｍｇの目的物を得た。
【０１０５】工程Ｇ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−
Ｏ−メチル−３−Ｏ−［（５−メチル−１Ｈ−ピロール−５−イル）カルボニル
）−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−メチルプロパンアミ
ド ２６０ｍｇの上記工程の生成物、４ｍｌのジメチルホルムアミド、０．１６８
ｍｌの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン及び１５２ｍｇ
の５−メチル−２−ピロールカルボン酸２，２，２−トリクロルエチルを周囲温
度で４時間撹拌する。反応媒体を２０ｍｌの１Ｍリン酸水素ナトリウム水溶液中
に注ぎ入れ、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し、濾過し
、濃縮する。２６０ｍｇの粗製の所期の生成物を得た。これを塩化メチレン−メ
タノール混合物（９５−５）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーするこ
とにより精製する。この生成物の１０ｍｇを取り、２７μｌの１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］−７−ウンデセンと３ｍｌの塩化メチレンを添加する。周
囲温度で１時間撹拌し続け、次いで３ｍｌの１Ｍリン酸水素ナトリウム水溶液中
に注ぎ入れる。塩化メチレンで抽出する。有機相を水洗し、一緒にし、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。１００ｍｇの目的物を得た。 Ｍｐ＝１４０〜１４２℃。
【０１０６】例９ ：Ｎ−［７−［（６−デオキシ−５−Ｃ−エチル−６−Ｃ−メチル−４−Ｏ
−メチル−α−Ｌ−リキソヘキソピラノシル）オキシ］−４−ヒドロキシ−８−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−２−メチルプロパ
ンアミドの３’−（２−プロピニルオキシ）カルバミン酸エステル 上記例の最終工程の前の工程で製造した３０３ｍｇの生成物、３ｍｌのピリジ
ン、６０ｍｇの過塩素酸リチウム及び６１０ｍｇのＯ−プロパルギルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩を周囲温度で５０時間撹拌する。反応媒体を冷凍庫に３日間入れ
、４時間撹拌し、次いで１０ｍｌの水中に注ぎ入れ、次いで塩化メチレンで抽出
する。有機相を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。４２０
ｍｇの生成物を得た。これをシリカでクロマトグラフィーする（溶離剤：塩化メ
チレン−メタノール９５−５）ことにより精製する。１７０ｍｇの３／２レジオ
異性体物質を７５−２５の混合物として得た。
【０１０７】調製例５ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−４−ヒドロキシ−７−［
（１０−メトキシ−８−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］
−９−［（トリエチルシリル）オキシ］−６−オキサスピロ［４．５］デカン−
７−イル）オキシ］−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
【０１０８】工程Ａ ：［４Ｓ−［４α，５α（Ｓ*）］］−２，２−ジメチル−５−［（１−
ヒドロキシシクロペンチル）メトキシメチル］−１，３−ジオキシラン−４−メ
タノール ４３ｇのマグネシウム、１００ｍｌのＴＨＦ及び沃素結晶を含有する混合物に
２０ｍｌのジブロムブタン溶液（２００ｍｌのＴＨＦ中に１０６ｍｌのジブロム
ブタン）を導入する。反応混合物を超音波装置に入れる。１．７リットルのＴＨ
Ｆを添加する。ジブロムブタン溶液の残部を添加する。２時間３０分撹拌し続け
る。８０．３７ｇの２−Ｏ−メチル−３，４−Ｏ−（１−メチルエチリデン）−
Ｌ−アラビン酸のδ−ラクトンと１リットルのＴＨＦを含有する溶液を１７℃で
添加する。周囲温度で４．５時間撹拌し続ける。反応媒体を０℃に冷却し、塩化
アンモニウム飽和溶液を添加する。デカンテーションした後、有機相を除去し、
２０％のヘプタンを含む酢酸エチル溶液により抽出し、次いで洗浄し、乾燥し、
蒸発乾固させる。１１１．８５ｇの目的物を得た。
【０１０９】工程Ｂ ：［３’Ａｓ−（３’ａα，７’α，７’ａβ）］−７’−メトキシジヒ
ドロスピロ［シクロペンタン−１，６’−［６Ｈ］−１，３−ジオキソロ［４，
５−ｃ］ピラン］−４’（３ａＨ）−オン 工程Ａで製造した１１１ｇの生成物及び１リットルの塩化メチレンと、１リッ
トルのＤＭＳＯと０．６０７リットルのトリエチルアミンとの混合物をを含有す
る溶液に２２１ｇのＰｙＳＯ3を添加する。周囲温度で２時間撹拌し続ける。 反応媒体を酸性リン酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル−ヘ
プタン混合物（１：１）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固させる。５７．７
ｇの目的物を得た。
【０１１０】工程Ｃ ：［８Ｒ−（８α，９α，１０β）］−１０−メトキシ−６−オキサスピ
ロ［４．５］デカン−７，８，９−トリオール ５６ｇの上記工程の生成物と３００ｍｌのＴＨＦを含有する溶液に１５７ｍｌ
の１．５Ｍ水素化ジブチルアルミニウムトルエン溶液を−５℃で添加する。−３
℃で１時間撹拌する。１リットルの１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム複塩溶液を添
加する。周囲温度で１５分間乾燥する。反応媒体を酢酸エチル−ヘプタン混合物
（１−１）で抽出し、水洗し、次いで塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させる。
得られた残留物を１５０ｍｌの０．１Ｎ硫酸溶液及び１５０ｍｌの水の存在下に
７０℃で２．５時間撹拌する。反応媒体を周囲温度に冷却し、次いで濾過し、蒸
発乾固させる。４９ｇの目的物を得た。
【０１１１】工程Ｄ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−７−［（８，９−ジヒドロ
キシ−１０−メトキシ−６−オキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）オキシ
］−４−（ジフェニルメトキシ）−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン ４９ｇの調製例３の生成物、調製例６に示すように製造した７３ｇの４−（ジ
フェニルメトキシ）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン及び５９ｇのトリフェニルホスフィンを含有する混合物に４５．３０ｇ
のＤＩＡＤを滴下する。周囲温度で１．５時間撹拌する。１当量のトリフェニル
ホスフィンとＤＩＡＤを０℃で添加する。溶媒を蒸発させ、次いでエーテルに溶
解し、目的物を得た。
【０１１２】工程Ｅ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−４−（ジフェニルメトキシ
）−７−［（８−ヒドロキシ−１０−メトキシ−９−［（トリエチルシリル）オ
キシ］−６−オキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）オキシ］−８−メチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ４８ｇの上記工程の生成物と４００ｍｌの塩化メチレンを含有する溶液に１５
．２１ｇの塩化トリエチルシランを０℃で添加する。反応媒体を０℃で１時間撹
拌し、１Ｍ酸性リン酸ナトリウム溶液により洗浄し、水ですすぎ、乾燥する。得
られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−アセトン混合物
（９９−１）、次いでトルエン−ｔ−ブチルメチルエーテル混合物により溶離さ
せる。２８．３７ｇの目的物を得た。
【０１１３】工程Ｆ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−４−（ジフェニルメトキシ
）−７−［（１０−メトキシ−８−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル
）オキシ］−９−［（トリエチルシリル）オキシ］−６−オキサスピロ［４．５
］デカン−７−イル）オキシ］−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン ２８．１ｇの上記工程の生成物と２５０ｍｌのジクロルメタンを含有する溶液
に７．５７ｍｌの２，３−ジヒドロピランと４００ｍｇのｐ−トルエンスルホン
酸を添加する。周囲温度で１時間撹拌する。重炭酸ナトリウムを添加し、反応媒
体を周囲温度で２０分間撹拌し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する
。得られた生成物をシリカでクロマトグラフィーし、ヘプタン−酢酸エチル混合
物（４−１）で溶離する。１６．８１ｇの目的物を得た。
【０１１４】工程Ｇ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−４−ヒドロキシ−７−［（
１０−メトキシ−８−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−
９−［（トリエチルシリル）オキシ］−６−オキサスピロ［４．５］デカン−７
−イル）オキシ］−８−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン １６．１９ｇの上記工程の生成物と１５０ｍｌのＴＨＦを含有する溶液を８１
０ｍｇのパラジウム炭の存在下に水素雰囲気下に撹拌する。濾過した後、１５．
１ｇの目的物を得た。
【０１１５】調製例６ ：４−（ジフェニルメトキシ）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン
【０１１６】工程Ａ ：４−（ジフェニルメトキシ）−８−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン ５ｇの４−ヒドロキシ−８−メチル−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンを４０℃に加熱した２５０ｍｌの
無水ジメチルホルムアミド中に導入し、５８．３ｇのジフェニルジアゾメタンを
２５０ｍｌのＤＭＦに溶解してなる溶液を滴下する。この添加は、温度を４０℃
に保持しながら３時間にわたり行なう。再度、ジフェニルジアゾメタンを３ｇづ
つ数回添加し、４０℃で１時間撹拌する。反応媒体を２リットルの硫酸エーテル
中に注ぎ入れる。有機相を重炭酸ナトリウム水溶液、苛性ソーダ溶液（０．１Ｍ
）、水、次いで塩水で洗浄し、次いで蒸発乾固させる。残留物をイソプロピルエ
ーテル−ヘキサン混合物（１−２）中で撹拌し、次いで分離する。不溶性部分を
乾燥する。２０．５ｇの目的物を得た。 ＴＬＣ ＣＨ2Ｃｌ2−ＡｃＯＥｔ ５９５６５° Ｒｆ＝０．４４
【０１１７】工程Ｂ ：４−（ジフェニルメトキシ）−７−ヒドロキシ−８−メチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン ２０ｇの工程Ａの生成物、１００ｍｌのジクロルメタン及び１００ｍｌのメタ
ノールを含有する溶液に３５ｍｌの０．９Ｍ塩酸メタノール溶液を添加する。周
囲温度で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させる。残留物を０℃に冷却した無水エタノ
ールに分散させる。不溶性部分を分離し、氷冷アルコールで、次いで硫酸エーテ
ルですすぐ。乾燥した後、１５．５３ｇの生成物を集め、これをエーテルに分散
させ、分離し、乾燥する。１４．５４ｇの目的物を得た。1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ｐｐｍ） δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；６．３５（ｓ，１Ｈ）；６
．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ）；６．９９〜
７．１０（ｍ，Ｈ）；７．３０〜７．４２（ｍ，Ｈ）
【０１１８】例１０ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］（２−プロピニルオキシ）カ
ルバミン酸８−ヒドロキシ−７−［４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
３−（ベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１０−メト
キシ−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル
【０１１９】工程Ａ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−４−ヒドロキシ−７−［（
１０−メトキシ−９−［（トリエチルシリル）オキシ］−６−オキサスピロ［４
．５］デカン−７−イル）オキシ］−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン アニリン（１．４４ｍｌ）を０℃に冷却した塩酸水溶液（２７ｍｌ）に滴下す
る。この混合物を０℃で５分間撹拌する。次いで、亜硝酸ナトリウム水溶液（１
．１８ｇを１０ｍｌの水に溶解してなる溶液）を滴下導入する。℃で２０分間攪
拌した後、酢酸ナトリウム（８．４１ｇ）を添加し、さらに１０分間攪拌する。
次いで、エタノール（３０ｍｌ）を添加する。更に、調製例５の［７Ｒ−（７α
，８β，９β，１０α）］−４−ヒドロキシ−７−［（１０−メトキシ−８−［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−９−［（トリエチルシリ
ル）オキシ］−６−オキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）オキシ］−８−
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン（１３．１５ミリモル）を３０ｍｌ
のＴＨＦに溶解してなる溶液を０℃で滴下導入する。この混合物を０℃で４０分
間攪拌する。反応溶液をリン酸二水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）中
に注ぎ入れる。ＡｃＯＥｔ−ヘプタン混合物（１：１）で抽出する。有機溶液を
水洗し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。このようにし
て目的物を集めた。
【０１２０】工程Ｂ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］７−［（８，９−ジヒドロ−
１０−メトキシ−６−オキサスピロ［４．５］デカン−７−イル）オキシ］−４
−ヒドロキシ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン 上記工程の生成物を無水テトラヒドロフラン（１７０ｍｌ）に溶解して０℃に
冷却した溶液に弗化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｌ）
を滴下する。温度を上昇させ、周囲温度で１時間撹拌する。弗化テトラブチルア
ンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０ｍｌ）を再度添加し、更に１時間撹拌する
。反応溶液をリン酸二水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）中に注ぎ入れる。Ａ
ｃＯＥｔ−ヘプタン混合物（８０−２０）で抽出する。有機溶液を水洗し、次い
で硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。９ｇの所期の生成物を集
めた。これをジクロルメタン−アセトン混合物（９４：６）を溶離剤としてシリ
カでクロマトグラフィーすることにより精製する。
【０１２１】工程Ｃ ：［３’ａＲ−（３’ａα，４’α，７’α，７’ａα）］−４’−［［
４−ジヒドロ−８−メチル−３−（フェニルアゾ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル］オキシ］−７’−メトキシテトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１
，６’［６Ｈ−１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン］−２’−オン 工程Ｂの生成物（２．４２ｇ）とカルボニルジイミダゾール（１．６ｇ）を無
水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に加えてなる混合物を加熱還流する。４５分
後に、冷却された反応混合物を硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％溶液、２０ｍ
ｌ）中に注ぎ入れ、次いでジクロルメタンで抽出する。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、次いで濾過し、蒸発乾固させる。残留物をジクロルメタン−アセト
ン混合物（９５−５）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーすることによ
り精製する。２．３５ｇの目的物を集めた。
【０１２２】工程Ｄ ：［３’ａＲ−（３’ａα，４’α，７’α，７’ａα）］−４’−［［
３−アミノ−４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル］オキシ］−７’−メトキシテトラヒドロスピロ［シクロペンタン
−１，６’［６Ｈ−１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン］−２’−オン 上記工程の生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解してなる溶液をＰ
ｄ／Ｃ（０．２５０ｇ、１０％）の存在下に周囲温度で水素雰囲気中で激しく撹
拌する。４０分後に、反応は完了する。触媒をろ別し、次いで蒸発乾固させる。
残留物を超音波の下でエーテル−ペンタン混合物中で凝固させ、次いで濾過によ
り単離する。乾燥した後、１．８５ｇの目的物を回収した。
【０１２３】工程Ｅ ：［３’ａＲ−（３’ａα，４’α，７’α，７’ａα）］−Ｎ−［４−
ヒドロキシ−７−［（７’−メトキシ−２’−オキソテトラヒドロスピロ［シク
ロペンタン−１，６’［６Ｈ−１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン］−４
’−イル）オキシ］−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
イル］ベンズアミド 上記工程の生成物をジクロルメタン（５ｍｌ）に加えて０℃に冷却した懸濁液
にトリエチルアミン（１７７μｌ）を滴下導入する。１３４μｌの塩化ベンゾイ
ルを注射器により添加する。反応溶液を０℃で１時間撹拌する。再度、トリエチ
ルアミン（１８μｌ）及び塩化ベンゾイル（１３μｌ）を添加し、反応混合物を
０℃で更に１時間撹拌する。反応溶液をリン酸二水素ナトリウム水溶液（１Ｍ、
１００ｍｌ）中に注ぎ入れる。ＡｃＯＥｔ−ヘプタン混合物（８０−２０）で抽
出する。有機溶液を水洗し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾
固する。残留物をヘプタン−酢酸エチル混合物（２：１）を溶離剤としてクロマ
トグラフィーすることより精製する。４２０ｍｇの目的物を得た。
【０１２４】工程Ｆ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］（２−プロピニルオキシ）カ
ルバミン酸８−ヒドロキシ−７−［４−ヒドロキシ−８−メチル−２−オキソ−
３−（ベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１０−メト
キシ−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル 上記工程の生成物をピリジン（苛性カリで乾燥、４ｍｌ）に溶解してなる溶液
にＯ−プロパルギルヒドロキシルアミン（８２２ｍｇ）及び過塩素酸リチウム（
８２ｍｇ）を続けて添加する。反応媒体を周囲温度で２．５日間撹拌する。反応
溶液を硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％、１００ｍｌ）中に注ぎ入れる。Ａｃ
ＯＥｔ−ヘプタン混合物（８０−２０）で抽出する。有機溶液を水洗し、次いで
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾固する。４９７ｍｇの粗製の目的物
を得た。これをジクロルメタン−メタノール混合物（９４：６）を溶離剤として
シリカでクロマトグラフィーする。２６３ｍｇの目的物を得た。
【０１２５】例１１ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］（２−プロピニルオキシ）カ
ルバミン酸７−［４−ヒドロキシ−８−メチル−３−［（２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１
０−メトキシ−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル
【０１２６】工程Ａ ：［３’ａＲ−（３’ａα，４’α，７’α，７’ａα）］−Ｎ−［４−
ヒドロキシ−７−［（７’−メトキシ−２’−オキソテトラヒドロスピロ［シク
ロペンタン−１，６’［６Ｈ−１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピラン］−４
’−イル）オキシ］−８−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−
イル］−２−メチルプロパンアミド ８１０ｍｇの上記例の工程Ｃの生成物、即ち、［３’ａＲ−（３’ａα，４’
α，７’α，７’ａα）］−４’−［［４−ジヒドロ−８−メチル−３−（フェ
ニルアゾ）−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ］−７’
−メトキシテトラヒドロスピロ［シクロペンタン−１，６’［６Ｈ−１，３］ジ
オキソロ［４，５−ｃ］ピラン］−２’−オンの溶液をパラジウム炭の存在下に
Ｈ2雰囲気下に２時間水素化させて相当する３−アミノ生成物を得る。反応媒体
を濾過し、ＴＨＦですすぎ、溶媒を蒸発させる。１０ｍｌの塩化メチレン、２４
０μｌのトリエチルアミン、次いで１６５μｌのイソプロピル酸クロリドを０℃
で添加する。０℃で１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、次いで酸性リン酸ナ
トリウム溶液で洗浄し、ヘキサン−酢酸エチル混合物（２−１）を溶離剤として
シリカでクロマトグラフィーし、６８０ｍｇの目的物を得た。
【０１２７】工程Ｂ ：［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］（２−プロピニルオキシ）カ
ルバミン酸７−［４−ヒドロキシ−８−メチル−３−［（２−メチル−１−オキ
ソプロピル）アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］−１
０−メトキシ−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル ６８０ｍｇの上記の生成物、１．４ｇのＯ−プロパルギルヒドロキシルアミン
、１３９ｍｇの過塩素酸リチウム及び６ｍｌのピリジンを含有する溶液を周囲温
度で２．５日間撹拌する。反応溶液を１０％硫酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ
入れ、ヘキサン−酢酸エチル混合物（１−１）で抽出する。有機相を乾燥し、溶
媒を蒸発させる。得られた生成物を塩化メチレン／酢酸エチル／酢酸混合物（８
０−２０−１）を溶離剤としてシリカでクロマトグラフィーし、３１０ｍｇの目
的物を得た。
【０１２８】製薬組成物の例 下記の成分を含有する錠剤を調製した。 （ａ） 例１０の化合物 １５０ｍｇ 賦形剤 １ｇとするに要する量 賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム （ｂ） 例１１の化合物 １５０ｍｇ 賦形剤 １ｇとするに要する量 賦形剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム また、注射用溶液も塩形成させた化合物から調製した。
【０１２９】本発明の化合物の薬理学的研究 Ａ．液状培地での希釈法 一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地を分配する。被検化合
物を量を増大しながら各試験管に分配し、次いで各試験管に細菌株を播種する。
３７℃のオーブンで２４時間インキュベートした後、光透過法により増殖の抑止
率を評価する。これにより最小抑止濃度（ＭＩＣ）（μg ／ｃｍ3で表わされる
）が決定できる。インビトロでの活性 ＭＩＣ（μｇ／ｍｌ） 下記の菌株について得た。
【表１】 実施例の化合物、特に例１０及び１１の化合物は、優秀な活性を有する。
【０１３０】 Ｂ．ジャイレースＢの阻害 本発明の物質はジャイレースＢの阻害剤である。ＤＮＡスーパーコイル５０％
の薬量は５μｇ／ｍｌよりも低い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/16 Ａ６１Ｐ 31/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＭ，Ｄ Ｚ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ， ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ブラニスラフ ムシキ フランス国 エフ75002 パリ、リュ ド ルヴワ、４ Ｆターム(参考） 4C057 BB02 DD01 DD03 KK09 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA11 MA01 MA04 NA14 ZA34 ZA36 ZA59 ZB33 ZB35

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（I）： 【化１】 ｛式中、Ｒ1は８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状又は環状のアルキ
    ル、アルケニル若しくはアルキニル又はＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくは
    Ｏ−アルキニル基（これらは随意に酸素、硫黄又は窒素原子で中断されていても
    よい）、１８個までの炭素原子を有し且つ随意に置換されたアリール又はアルア
    ルキル基、随意に置換された単環又は多環式芳香族又は非芳香族ヘテロ環式基、
    或いはＮＨ2、ＮＨalk1、ＮＨalk2、ＮＨalk3又はＮＨＯalk4基（ここで、alk1
    、alk2、alk3及びalk4は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす）を表
    わし、 Ｒ2は水素原子又はハロゲン原子を表わし、 Ｒ3は水素原子、８個までの炭素原子を有するアルキル基又はハロゲン原子を
    表わし、 Ｒ4はＮＨＲ'又はＮＨＯＲ''基（ここで、Ｒ'及びＲ''は同一であっても異な
    っていてもよく、水素原子、８個までの炭素原子を有する直鎖状、分枝鎖状若し
    くは環状のアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基又は１４個までの炭素原
    子を有し且つ随意に置換されたアリール基を表わす）を表わし、 Ｒ5は水素原子又は８個までの炭素原子を有するＯ−アルキル基を表わし、 Ｒ6はアルキル又はＣＨ2−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは８個までの炭
    素原子を有するアルキル基を表わす）を表わし、 Ｒ7は水素原子又は８個までの炭素原子を有するアルキル基を表わし、 Ｒ6及びＲ7はそれらを有する炭素原子と一緒になって環を形成することもでき
    る｝ の化合物又はそれらの塩基付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が４個までの炭素原子を有するアルキル基を表わす、請
    求項１記載の式（I）の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が次式： 【化２】 の基を表わす、請求項２記載の式（I）の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1がベンゾイル基を表わす、請求項１記載の式（I）の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が水素原子を表わす、請求項１〜４のいずれかに記載の
    式（I）の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3がメチル基を表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の
    式（I）の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ5がＯＣＨ3基を表わす、請求項１〜６のいずれかに記載の
    式（I）の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ6及びＲ7がメチル基を表わす、請求項１〜７のいずれかに
    記載の式（I）の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ6及びＲ7がエチル基を表わす、請求項１〜７のいずれかに
    記載の式（I）の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ6及びＲ7がそれらを有する炭素と一緒になってシクロペ
    ンチル基を形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の式（I）の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4がＮＨ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ基を表わす、請求項１〜
    ７のいずれかに記載の式（I）の化合物。
  12. 【請求項１２】 名称が［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−（２−
    プロピニルオキシ）カルバミン酸８−ヒドロキシ−７−［４−ヒドロキシ−８−
    メチル−２−オキソ−３−（ベンゾイルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７
    −イル］−１０−メトキシ−６−オキサスピロ［４，５］デカン−９−イルであ
    る、請求項１記載の式（I）の化合物。
  13. 【請求項１３】 名称が［７Ｒ−（７α，８β，９β，１０α）］−（２−
    プロピニルオキシ）カルバミン酸７−［４−ヒドロキシ−８−メチル−３−［（
    ２−メチル−１−オキソプロピル）アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−７−イル］−１０−メトキシ−６−オキサスピロ［４，５］デカン−９−
    イルである、請求項１記載の式（I）の化合物。
  14. 【請求項１４】 薬剤としての請求項１記載の式（I）の化合物又はそれら
    の製薬上許容できる酸付加塩。
  15. 【請求項１５】 薬剤としての請求項１２又は１３記載の式（I）の化合物
    又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩。
  16. 【請求項１６】 請求項１４又は１５記載の少なくとも１種の薬剤を活性成
    分として含有する製薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の式（I）の化合物の製造方法であって、 次式（II）： 【化３】 （ここで、各記号は請求項１記載の意味を持つ） の化合物に次式： 【化４】 （ここで、Ｒ1は請求項１記載の意味を持ち、 Halはハロゲン原子を表わす） の化合物を作用させて次式（III）： 【化５】 を得て、これに次式： Ｒ4Ｈ （IV） （ここで、Ｒ4は請求項１記載の意味を持つ） の化合物を作用させて次式： 【化６】 の化合物を得ることを特徴とする、前記方法。
  18. 【請求項１８】 新規の化学物質としての、請求項１７記載の式（II）又は
    （III）の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１７記載の方法の別法としての請求項１記載の式（
    I）の化合物の製造方法であって、 次式（V）： 【化７】 （ここで、置換基は前記の意味を有し、 ＯＭは保護されたヒドロキシル基を表わす） の化合物に式Ｒ1ＣＯHal （ここで、Ｒ1は前記の意味を有し、 Halはハロゲン原子を表わす） の化合物を作用させ、次いでＯＨ官能基解放剤を作用させて対応する次式（I）
    ： 【化８】 の化合物を得ることを特徴とする、前記方法。
  20. 【請求項２０】 新規の化学物質としての請求項１９記載の式（V）の化合
    物。
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