KR100466988B1 - 리보오스치환된신규방향족유도체들,이들의제조방법및의약으로서의용도 - Google Patents

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KR100466988B1 KR10-1998-0710127A KR19980710127A KR100466988B1 KR 100466988 B1 KR100466988 B1 KR 100466988B1 KR 19980710127 A KR19980710127 A KR 19980710127A KR 100466988 B1 KR100466988 B1 KR 100466988B1
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물을 개시한다:
R1 = H, OH, 알킬, 알케닐, 또는 임의로 치환된 알키닐, 또는 알콕시,
R2 = H, Hal
R3 = H, 알킬, Hal,
R4 = , Rg 및 Rh: H, 알킬, 아릴 복소환,
R5 = H 또는 O-알킬
R6 = 알킬 또는 CH2-O-알킬,
R7 = H 또는 알킬.
화학식(I)의 화합물들은 항생 특성이 있다.

Description

리보오스 치환된 신규 방향족 유도체들, 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 용도
본 발명은 리보오스 치환된 신규 방향족 유도체들, 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 과제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그 염이다.
여기서, R1은 수소 원자, 히드록실 라디칼, 또는 분자쇄내에 임의로 산소, 황 또는 수소 원자가 존재하며 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 OH, C=N, NO2, 라디칼(여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 질소 원자와 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 다른 이종 원자를 임의로 가짐)로 임의로 치환된 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나,
또는 R1은 하나 이상의 상술한 치환기로 임의로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이거나,
또는 R1은 NRcRd 라디칼(여기서 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하고, 그 분자쇄내에 임의로 산소, 황 또는 질소 원자가 존재하고, 하나 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환된 12개 이하의 탄소를 갖거나, 또는 Rc와 Rd는 함께 질소 원자에 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 다른 이종 원자를 임의로 가짐)이고,
X는 산소 원자, 또는 N-Nalk1 또는 NOalk2 라디칼(여기서 alk1 및 alk2는 그 분자쇄 내에 임의로 산소, 황 또는 질소 원자가 존재하며, 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 , (여기서 Re 및 Rf는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, 임의로 치환된 8개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이거나, 또는 Re와 Rf가 함께 질소원자에 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 산소, 황 원자 또는 다른 질소 원자를 가질 수 있음)로 치환된 12개 이하의 탄소로 구성됨)이고,
R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
R3는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼 또는 할로겐 원자이고,
R4는 라디칼(여기서 Rg 및 Rh는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 환형의 알킬 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나 또는 Rg와 Rh가 함께 질소 원자에 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 산소 원자, 황 원자 및 다른 질소 원자를 가질 수 있음)이거나,
또는 R4는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시 라디칼에 의해 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
R5는 수소 원자, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 O-알킬 라디칼이고,
R6는 알킬 또는 CH2-O-알킬 라디칼(여기서 알킬은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임)이고,
R7은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임.
염의 예로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 염, 질소계 염기, 즉 트리메틸아민, 트리에틸아민, 메틸아민, 프로필아민, N,N-디메틸에탄올아민 및 트리스(히드록시메틸) 메틸아민에 의해 얻어지는 염이 있다.
염의 예로는 이하의 산에 의해 형성되는 염도 포함된다: 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬수소산, 요오드수소산, 황산, 인산 및 특히 스테아르산, 에틸숙신산 또는 라우릴술폰산.
치환기에서:
- 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 데실 또는 도데실, 비닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실 라디칼이고,
- 할로겐은 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이고,
- 아릴 라디칼은 바람직하게는 페닐 라디칼이고,
- 헤테로시클릭 라디칼은 바람직하게는 피롤릴, 피롤리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피페리디닐, 피페라지닐, 퀴뉴클리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴, 아제티디닐, 아지리디닐 라디탈이다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에는 상기 R2가 수소 원자이고, 상기 R3가 메틸 라디칼이고, 상기 R6가 메틸 라디칼이고, 상기 R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼이고, 상기 R5가 OCH3 라디칼인 화합물이 포함된다.
특히 본 발명의 과제는 상기 R4가 라디칼, 또는 상기 R4가 NH-시클로프로필 라디칼인 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 화합물들 중에는 상기 X가 산소 원자인 화학식(I)의 화합물, 상기 X가 NOR 라디칼(여기서 R은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고, 그 분자쇄내에 산소, 질소, 황 원자가 존재하고 임의로 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 임의로 수반하는 알킬 라디칼임)인 화학식(I)의 화합물을 들 수 있고 그 예로서, 상기 X가 NOCH3 라디칼인 화학식(I)의 화합물이 있고, 또한, 바람직한 화합물로서, 상기 R1이 분자쇄 내에 산소 또는 황 원자가 존재하는 알킬 라디칼, 또는 분자쇄내에 산소 또는 황 원자가 존재하는 O-알킬 라디칼, 또는 NH2 라디칼인 화학식(I)의 화합물을 들 수 있고 그 예로서, 상기 R1이 CH3,
라디칼인 화학식(I)의 화합물, 상기 R1이 메틸 또는 O-에틸 라디칼인 화학식(I)의 화합물이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에는 제조방법은 특히 이하의 실험 부분에서 주어지는 이하의 화합물들이 있다.
- 3-아세틸-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르,
- 에틸 7((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르,
- 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르,
- 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-3-(에톡시아세틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르,
- 3-(시클로프로필카르보닐)-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르,
- 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르.
화학식 (I)의 화합물은 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴구균, 장내구균, 리스테리아, 혐기균과 같은 그램 양성균에 대해 매우 탁월한 항생 활성도를 가진다.
따라서 본 발명의 화합물은 민감성 세균에 의한 감염, 특히 포도상구균성의 패혈증, 얼굴 또는 피부의 악성 포도상구균성 피부염과 같은 포도상구균성 피부증, 화농성 피부염, 패혈병성 또는 화농성 상처, 보일, 탄저, 봉와직염, 단독(丹毒) 및 좌창, 급성 제1 또는 후-인플루엔자 앙기나와 같은 포도상구균성 피부염, 기관지 페염, 폐의 화농, 급성 앙기나와 같은 연쇄상구균, 이염, 정맥동염, 성홍열, 폐렴과 같은 폐렴구균증, 기관지염 및 디프테리아의 치료용 의약으로 사용될 수 있다. 본 발명의 물질은 또한 인플루엔자와 같은 병원균에 의한 감염에 대해서도 활성적이다.
따라서 본 발명의 과제는 의약으로서의 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 과제는, 의약으로서, 상기 바람직한 화합물로 열거한 화합물들이다.
또한 본 발명의 과제는 상기 정의한 의약들 중 적어도 하나를 활성 성분으로 함유하는 약학적 조성물이다.
이들 조성물은 구강, 직장, 비경구 경로 또는 피부 및 점막에 국소적으로 적용하는 것과 같은 국소 경로로 투여되나 바람직한 투여경로는 구강 경로이다. 이들은 고형 또는 액상으로서, 예를 들면 플레인 또는 설탕 코팅한 정제, 캡슐, 과립, 좌약, 주사제, 연고, 크림, 겔과 같은 인간 치료에 현재 사용되는 약학적 형태일 수 있으며; 이들은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분 또는 성분들은 이들 약학적 조성물에 통상적으로 채용되는 부형제, 예를 들어, 탈크, 아라비아검, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 수성 또는 비수성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제, 유상액제, 방부제들을 개재시킬 수 있다.
이들 조성물들은 또한 적절한 부형제, 예를 들어 무발열성 살균 처리된 물에 즉석에서 용해될 수 있는 분말 형태일 수 있다.
투여 분량은 치료 질병, 환자, 투여경로 및 고려 물질에 따라 변한다. 예를 들어 바람직한 물질에 대해서 성인의 경우 경구 또는 주사 형태로는 매일 50mg 내지 3000 mg 사이일 수 있다.
본 발명의 과제는 또한 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 제조한 후, 상기 수득한 화학식(IV)의 화합물을 OR'4의 알파 위치에 있는 당의 히드록실기를 임의로 차폐한 후 위치 4에 있는 히드록실을 방출시키는 단계, 만일 Z가 수소 원자인 경우는 반응할 수 있는 히드록실을 임의로 차폐한 후 라디칼을 도입하는 단계, R'4 라디칼에 의해 이 라디칼을 치환함으로써 라디칼을 도입하는 단계 및 X 라디칼의 변형 단계의 모두 또는 일부 단계를 거치게 하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
여기서, R8은 유리 또는 차폐된 히드록실 라디칼이고, Z는 수소 또는 라디칼이고, X, R1, R2 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고, OR9는 유리 또는 차폐된 히드록실 라디칼임.
여기서, R5, R6 및 R7은 앞에서 정의한 바와 같고, OR'4는 차폐된 히드록실 라디칼이고, R"4는 수소 원자이거나 또는 R'4 및 R"4는 함께 탄소원자에 결합되어 환 을 형성함.
여기서 치환기들은 앞에서 정의한 바와 같음.
즉, 본 발명의 출발물질들인, 화학식(II) 및 (III)의 물질은 신규물질들로서, 이들 화합물의 예는 이하의 실험부분에 주어진다.
본 발명의 방법을 수행하는 중에 얻어지는 화학식 (IV)의 화합물은 신규하다.
따라서, 본 발명의 과제는, 신규 화학물질로서, 화학식(II), (III) 및 (IV)의 화합물들이다.
본 발명의 한 바람직한 예에서는:
- 화학식 (II) 및 (III)간의 반응이 디에틸 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트의 존재하에서 일어나고,
- 쿠마린의 위치 4의 히드록실의 임의적 방출이 가수소분해 또는 이성질체화에 이은 가수소분해에 의해 일어나고,
- 다른 보호 히드록실은 산 가수분해, 예를 들어 파라톨루엔 황산의 존재하에서 방출되고,
- X가 수소인 라디칼의 도입이 아실화 및 이에 이은 자리옮김에 의해 일어나고,
- 글리코실화가 미쯔노부의 반응(Mitsunobu's reaction)에 의해 일어나고,
- 다른 변형이 표준 조건하에서 일어난다.
이하의 실시예들은 본 발명을 제한함이 없이 설명한다.
<제조예 1 : 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소헥소피라노스의 3-(5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트)>
단계 A: 페닐메틸 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노사이드
염산 가스를 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소헥소피라노스 80g과 벤질 알코올 400ml를 함유하는 현탁액에 20-22℃에서 2시간 동안 거품을 내며 흐르게 한다. 비광천수 120ml를 첨가하고 탄산나트륨 40g을 첨가한 후, 에틸아세테이트 240ml를 첨가한다. 가만히 기울여 따라 내고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기상을 합하여 염화나트륨 포화용액으로 세정한다. 이어서 45-50 mb의 진공 하에서 휘저으면서 건조, 분리, 헹굼 및 증류를 실시한다. 2mb의 진공 하에서 벤질 알코올을 증류하였다. 118.8g의 물질을 수득하여 염화메틸렌/메탄올 혼합물(95:5)로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이러한 방법으로 목적 물질 109.9g을 수득한다.
단계 B: 페닐메틸-2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노사이드
1,1-카르보닐디이미다졸 67.5g을 단계 A에서 제조한 물질 109g 및 디클로로-1-2-에탄 1.1ℓ를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 매질을 2시간 동안 환류시킨다. 온도를 20-22℃로 하고 반응 매질을 25-30℃의 감압 하에서 건조시킨다. 물질 200.8g을 수득하여 염화메틸렌-메탄올 혼합물(99-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 91.6g의 목적 물질을 수득한다.
I. R. 스펙트럼:
케톤 1813 ㎝-1
벤질 1498 ㎝-1
단계 C에서 사용되는 2-1H-피롤은 다음과 같이 제조하였다:
순수 부식성 가성 칼륨을 에틸렌글리콜 5ℓ와 2-카르복사알데히드 피롤 370g을 함유하는 현탁액에 첨가한다. 이어서 64% 히드라진 수화물 544㎤을 30이상 첨가한다. 반응 매질을 1시간 30분 동안 환류시키고 비광천수 2ℓ를 첨가한 후 이를 물-얼음 혼합물에 붓는다. 염화메틸렌으로 추출한 후, 건조, 분리, 헹굼을 실시한 후 건조시킨다. 물질 270.3g을 수득하여 15mb의 압력 하에서 증류하여 정제한다. 목적 물질 227g을 수거한다.
Tbp = 15mb 하에서 46-47℃
단계 C: 페닐-메틸-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노사이드의 3-(5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트)
2-메틸-1H-피롤 60.2g을 함유하는 에틸 에테르 용액 460㎖를 3M의 메틸마그네슘 브로마이드 용액 248㎖에 0-2℃에서 1시간 이상 첨가한다. 반응매질을 0-2℃에서 30분 동안 휘저으면서 유지한 후 15분 동안 톨루엔 데티오펜 460㎤을 첨가한다. 휘젓기를 0±2℃에서 15분간 실시한 후 단계 B에서 제조한 물질 91.3g의 용액 및 톨루엔 데티오펜 460㎖을 45분 동안 도입한다. 휘젓기를 0±2℃에서 2시간 동안 유지한다. 반응 매질을 염화암모늄 수용액에 붓고, 가만히 기울여 따른 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고 감압 하에서 세정, 건조, 헹굼 및 건조를 실시한다. 134.6g의 물질을 수득하고 염화메틸렌-아세톤 혼합물(8-2 이어서 9-1)로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이러한 방법으로 목적 물질을 수득한다.
단계 D: 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노스의 3-(5-메틸-1H-피롤-2-카르복실레이트)
활성 카본상의 10% 팔라듐 13.7g을 단계 C에서 제조한 물질 72.4g 및 변성 에탄올 1.45ℓ를 함유하는 용액에 첨가한다. 상기 반응 매질을 1시간 동안 60-62℃에서 수소 압력하에 유지한다. 반응 매질을 주위 온도로 돌아가게 한다. 활성 탄소 상의 10% 팔라듐 1.5g을 더 첨가한다. 1시간동안 수소 압력 하에서 휘젓기를 실시한다. 온도를 20-22℃로 돌아오게 한 후, 분리, 여과, 헹굼, 건조하여 목적 물질 57g을 수득한다.
<제조예 2 : 7-히드록시-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
단계 A: 1-[2-히드록시-3-메틸-4-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시] 페닐 에타논
1-[2,4-디히드록시-3-메틸]페닐 에타논 200g과 에틸 에테르 1.2ℓ를 함유하는 혼합물을 8℃로 낮춘다. 디히드로-2H-피란 200㎖와 PTSA 1g을 첨가한다. 반응매질의 온도를 주위 온도로 돌아오게 한다. 3시간 동안 휘젓기를 실시하고 PTSA 253mg을 첨가한다. 수득된 물질을 칼륨산 인산염 몰 수용액 400㎖에 붓고, 따라 낸 다음 물로 세정하고 건조한다. 증발 후 목적 조(粗) 물질 302.5g을 수득하여 정제한다: 물질을 염화메틸렌 2ℓ에 희석시키고 유기상을 1/10으로 희석한 수산화암모늄, 이어서 식염수로 정제하고, 건조, 여과 및 증발 건조한다. 목적 물질 272.55g이 수득된다.
단계 B: 4-히드록시-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
톨루엔 750㎖, 단계 A에서 제조된 물질 129.9g 및 디에틸 카보네이트 126㎖ 함유하는 톨루엔 620㎖를 함유하는 혼합물을 90℃까지 가열한다. 온도를 90℃로 유지하면서, 소디움 하이드라이드 52g을 포함하는 55% 오일을 첨가한다. 반응 매질을 휘저으면서 90℃를 유지한 후 주위온도로 돌아오게 한다. 에틸 알코올 10㎖를 첨가한 후, 분리하고 에틸 에테르로 헹군 후 분리한다. 전체를 나트륨산 인산염 몰 수용액 1ℓ에 붓고, 분리 및 물, 아세톤 및 에테르로 헹군다. 목적물을 수거하여 P2O5의 존재하에서 50℃로 건조한다. 목적 물질 141.89g을 수득한다.
단계 C: 8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
디에틸 아조카르복실레이트 9.45㎖를 0℃에서 전단계에서 제조된 물질 13.814g, 알릴 알코올 4.07㎖, 트리페닐포스핀 15.74g 및 디클로로메탄 150㎖을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 반응 매질을 0℃에서 15분 동안 휘저으면서 유지하고 이어서 주위온도에서 2시간 유지한다. 트리페닐포스핀 5.25g, 알릴 알코올 1.36㎖ 및 디에틸 아조디카르복실레이트 3.15㎖를 첨가한다. 반응 매질을 주위온도에서 2시간 동안 휘젓는다. 농축시킨 후, 수득된 물질을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(3-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 물질 7.85g을 수득한다.
단계 D: 7-히드록시-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
1M 염산용액 100㎖가 첨가된 테트라히드로퓨란 150㎖ 내에 전단계에서 제조된 물질 7.80g이 함유된 혼합물을 주위온도에서 6시간동안 휘젓는다. 이어서 염화나트륨 포화용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축 건조시킨다. 건조 후 목적 물질 4.40g을 수득한다.
rf = 0.26 헥산 에틸 아세테이트 (1-1).
<실시예 1: 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-3-((메틸티오)아세틸)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
단계 A : 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
제조예 1의 물질 5g, 제조예 2의 물질 4.65g 및 트리페닐포스핀 5.26g 및 디클로로메탄 500㎖를 함께 혼합한다. 이어서 디이소프로필아조디카르복실레이트 4㎖를 0℃에서 첨가한다. 주위온도에서 1시간동안 휘젓기를 실시한다. 트리페닐포스핀 2.19g 및 디에틸 아조디카르복실레이트 1.65㎖를 첨가한다. 주위온도에서 1시간동안 휘젓기를 실시하고, 트리페닐포스핀 2.19g 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 1.65㎖를 더 첨가한다. 나트륨 중수소 인산염 수용액으로 세정하고, 이어서 식염수로 세정하고 건조, 여과 및 농축하여 건조한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (60-40)로 용리하면서 실리카상에 크로마토그래피한 후 물질 A 3.51g을 수득하여 에틸 에테르 내에서 이를 분말화한 후 분리 및 건조한다. 목적 조(粗) 물질 3.0g을 수득한다.
목적 조(粗) 물질의 두 분량을 합하여 에틸 에테르 내에서 분말화하고, 분리 및 건조한다. 목적 물질 3.625g을 수득한다.
단계 B : 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
파라톨루엔술폰산 (PTSA) 200mg 및 전단계에서 수득된 물질 11g을 디히드로-(2H)-피란 3.77 ㎖에 첨가한다. 반응 매질을 주위온도에서 2시간동안 휘젓는다. 반응 매질을 나트륨 수소 탄산염의 포화 용액으로 처리한다. 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 합하여 건조시킨다. 용매를 증발 건조시키고 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(3-1)에서 분말화한다. 분리 및 건조 후 목적 물질 8.40g을 수득한다.
단계 C : 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실)-옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
이소프로필아민 5.88㎖ 및 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 1.67g을 0℃에서 전단계에서 제조된 물질 8.90g과 테트라히드로퓨란 90㎖의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 휘젓고 나트륨 수소 황산염 수용액 50㎖와 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-2)의 혼합물에 붓는다. 수성 상을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-2)로 추출한다. 유기상을 합하고 건조한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 염화메틸렌-메탄올 혼합물(95-5)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 목적 물질 2.50g을 수득한다.
rf = 0.22 CH2Cl2-CH3OH (95-5).
단계 D : 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실)-옥시)-4-히드록시-8-메틸-3-[(메틸티오) 아세틸]-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
전단계에서 제조된 물질 400mg과 무수 디클로로메탄 5㎖를 함유하는 용액을 제조한다. 2-메틸티오아세트산 67㎕, 4-디메틸아미노피리딘 280mg 및 N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산을 첨가한다. 반응 매질을 주위온도에서 18시간동안 휘저으면서 유지한다. 에틸 아세테이트 100㎖로 희석하고, 나트륨 수소 황산염 수용액, 이어서 물, 이어서 식염수로 세정하고, 건조 여과 후 농축 건조한다. 물질 401mg을 수득하여 클로로포름 메탄올 혼합물(98-2)으로 용리하면서 크로마토그래피하여 정제한다. 건조후 목적 물질 324mg을 수득한다.
rf = 0.68 용리액 = 염화메틸렌-메탄올 (95-5).
단계 E : 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-3-[(메틸티오)-아세틸]-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산- 3'-에스테르
파라톨루엔술폰산 (PTSA) 60mg을 전단계에서 수득된 물질 293mg 및 메탄올 10㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 매질을 주위온도에서 5시간동안 휘젓는다. 반응 매질을 에틸아세테이트-헥산 혼합물(67-33)으로 희석하고 중탄산나트륨 희석 용액으로 세정하고 물, 이어서 식염수로 헹군다. 건조 및 증발 건조후에, 물질 227mg을 클로로포름-메탄올 혼합물(93-7)로 용리하면서 실리카상에 크로마토그래피한다. 목적 조(粗) 물질 171mg을 수거하여 클로로포름-메탄올 혼합물(94-6)로 용리하면서 실리카상에 크로마토그래피한다. 이러한 방법으로 목적 물질을 단리시킨다.
rf = 0.42 CHCl3-CH3OH (94-6).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.06 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 10 Hz), 3.92 (AB, 2H, J = 14.0 Hz), 4.19 (s, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 and 10.0 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.74 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.66 (ws, 1H).
<실시예 2: 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-3-(에톡시아세틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-3-(에톡시아세틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
이전 실시예의 단계 C에서 제조된 물질 300mg, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 200mg 및 N-(3-디메틸아미노프로필-N'-디메틸카르보디이미드 210mg을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 18시간동안 휘젓기를 수행한다. 반응 매질을 에틸아세테이트 100㎖로 희석시키고 10% 나트륨 수소 황산염 수용액, 물 이어서 식염수로 세정한다. 유기상을 건조, 여과 및 농축한다. 물질 362mg을 수득하여 염화메틸렌-메탄올 혼합물(97.5-2.5)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 증발시키고 수득된 물질을 감압하에 건조시킨다. 이러한 방법으로 목적 물질 265 mg을 수득한다. rf = 0.30, 용리제 염화메틸렌-메탄올 (95-5).
단계 B: 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-3-(에톡시아세틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
p-톨루엔술폰산 50mg을 단계 A에서 제조한 물질 245mg 및 메탄올 10㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 5시간동안 휘젓기를 수행한 후, 에틸아세테이트-헥산 혼합물로 희석시키고, 중탄산 나트륨 희석용액으로 세정하고, 물 및 식염수로 세정하고 건조, 증발 건조시킨다. 물질 163mg을 수득하여 염화메틸렌-메탄올 혼합물(92-8)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 증발시키고 수득된 물질을 감압하에 건조시킨다. 목적 물질 116 mg을 수득한다. rf = 0.20, 염화메틸렌-메탄올 (94-6).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.07 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.56 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.66 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.18 (m, 1H), 4.71 (ws, 2H), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 and 10.0 Hz), 5.66 (ws, 1H), 5.72 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.21 (d, 1H) J = 9.0 Hz), 7.90 (dd, 1H, J = 9.0 Hz), 11.65 (ws, 1H), 15.25 (매우 넓음, 1H).
<실시예 3: (Z) 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: (Z) 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
실시예 1의 단계 C의 물질 300mg 및 2-피리딜아세트산의 염산 100mg으로부터 출발하면서 이전 실시예의 단계 A와 같이 하여, 목적 물질 135mg을 수득하였다.
rf = 0.64 CH2CH2/THF (50-50)
rf = 0.45 CH2Cl2/MeOH (94-6)
단계 B: (Z) 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
단계 A에서 제조된 물질 135mg을 출발물질로 하여 실시예 1의 마지막 단계와 같이 한 결과 목적 물질 29mg을 수득하였다.
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.09 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.16 (m, 1H), 5.49 (dd, 1H, J = 3.0 and 10.0 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J = 5.0 and 7.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.62 (1d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.94 (dd, 1H, J = 7.5 and 8 Hz), 8.16 (d, 1H, J = 5 Hz), 11.65 (ws, 1H), 13.04 (m, 1H), 13.81 (m, 1H).
<제조예 3 : 에틸 7-히드록시 8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
단계 A: 에틸 4-히드록시-8-메틸-2-옥소-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
DMAP 106.7g을 염화메틸렌 1.2ℓ 및 제조예 2의 단계 B에서 제조된 물질 120.65g의 혼합물에 첨가한다. 수득된 혼합물은 얼음조로 식히고, 5℃ 이하의 온도를 유지하면서 에틸 클로로포르메이트 57.1㎖를 50분 이상 도입한다. DMAP 26.6g과 에틸 클로로포르메이트 21㎖를 첨가하고 DMAP 21.3g 및 에틸 클로로포르메이트 8.4㎖를 첨가한다. 반응매질을 나트륨산 인산염 1M (NaHPO4) 몰 수용액 1ℓ에 부은 후 분말 형태의 나트륨산 인산염을 부어 pH를 6으로 한다. 수성 상은 염화메틸렌으로 추출한다. 유기상을 합하여 1N의 염산 용액으로 세정하고, 물로 세정하고, 따라 내어, 건조, 여과한 후 건조한다. 목적 물질 144.63g이 수득된다.
단계 B: 에틸-8-메틸-2-옥소-4-[(페닐메톡시)-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
디알킬 아조디카르복실레이트 (DEAD) 76㎖를 염화메틸렌 1.2ℓ, 전단계에서 제조한 물질 120.90g, 벤질 알코올 54㎖, 트리페닐포스핀 109.1g을 함유하는 용액 내에 0℃에서 1시간 30분 동안 도입한다. 여과를 한 후 여과액을 1M의 나트륨산 인산염 용액 500㎖에 붓는다. 염화메틸렌으로 추출하고 세정, 건조, 여과 및 건조한다. 물질 355.5g을 수득하여 염화메틸렌에 녹인다. 반응 혼합물을 냉장고에서 밤새 둔다. 여과후 여과액을 증발시키고 건조시킨다. 물질 324.7g을 수득하여 이소프로필 에테르에 녹이고, 교반, 여과, 에테르로 세정하고 건조시킨다. 감압하에서 증발시키고 조물질 251g을 수득하여 염화메틸렌 이어서 염화메틸렌-에틸 아세테이트 혼합물(90-10)으로 용리하면서, 실리카상에 크로마토그래피하여 정제한다. 이러한 방법으로 목적 물질을 수득한다.
단계 C: 에틸-7히드록시-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
전단계에서 제조한 물질 90g과 THF 2ℓ를 함유하는 용액 내에 1N 염산 용액 1ℓ를 도입한다. 주위온도에서 4시간동안 휘젓기를 한다. 이어서 염화메틸렌 2ℓ를 첨가하고 10% 중탄산 나트륨 수용액 이어서 소금물로 세정한다. 건조 및 증발건조 후에, 물질을 에테르에서 두껍게 칠하고, 감압하에서 분리, 린스 및 건조시켰다. 목적물질 59.8g을 수득한다.
rf = 0.15 CH2Cl2-CH3CO2Et (95-5)
NMR 스펙트럼 DMSO
위치 6의 수소 6.89 ppm
OH의 수소 10.71 (s) ppm
메톡시의 수소 5.29 (s) ppm
CH 2 CH3의 수소 4.33 (a)
CH2 CH 3 의 수소 1.29 (t)
위치 8의 메틸의 수소 2.16 (s) ppm
<실시예 4: 에틸 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: 에틸-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)-옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
제조예 1 및 3에서 제조된 물질 135mg을 출발물질로 하여 실시예 1의 단계 A와 같이 한 결과 목적 물질을 수득하였다. rf = 0.55 에틸 에테르-헥산 1-2
단계 B: 에틸-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)-옥시)-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
카본 상에 10% 팔라듐 35mg을 단계 A에서 제조된 물질 330mg 및 절대 에탄올 10㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 혼합물을 미약한 수소압하에서 주위온도에서 5시간동안 휘젓는다. 여과 후, 에탄올을 건조시키고, 잔류물을 이소프로필 에테르의 존재하에서 초음파로 분말화하였다. 분리 및 건조 후, 목적 물질 189.4 mg을 수득한다.
rf = 0.43 CH2Cl2-CH3OH (91-9).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.07 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.18 (ws, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 and 10.0 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.73 (ws, 1H), 5.93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 7.23 (d, 1H H, J = 9.0 Hz), 7.86 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.66 (ws, 1H).
<실시예 5: 3-아세틸-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: 에틸-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
아세트산 136㎕를 실시예 1의 단계 C에서 제조된 물질 1g, 4-디메틸아미노피리딘 746mg, N-(3-디메틸 아미노프로필)-N'-데틸카르보디미드 염산 433mg 및 디클로로메탄 20㎖을 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간동안 휘젓고 디클로로메탄으로 희석한다. 결과 용액을 10%의 나트륨 수소 황산염 수용액으로 세정하고, 건조, 여과 및 농축 건조한다. 반응 혼합물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (2-1)내에서 분말화한다. 분리 및 건조 후, 목적 물질 634mg을 수득한다. rf = 0.63 CH2Cl2-MeOH (94-6).
단계 B: 3-아세틸-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
파라톨루엔술폰산 80mg을 단계 A에서 제조한 물질 568.4mg, 메탄올 20㎖ 및 디클로로메탄 15㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 4시간동안 휘젓기를 한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 중탄산 나트륨 포화 수용액의 혼합물에 붓는다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에서 건조, 여과 및 농축 건조한다. 목적 물질 254mg을 수득한다. rf = 0.39 CH2Cl2-MeOH (94-6).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.06 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.18 (ws, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3 and 9.5 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.93 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.79 (t, 1h, J = 3.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1H, H, J = 8 Hz), 11.66 (ws, 1H), 15.44 (ws, 1H).
<제조예 4 : 2-메틸프로필 7-히드록시 8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
단계 A: [8-메틸-2-옥소-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-4일] 2-메틸프로필 카르보네이트
트리에틸아민 6.96㎖ 및 이소부틸 클로로포르메이트 3.57㎖를 제조예 2 단계 B에서 제조한 물질 6.907g 및 테트라히드로퓨란 40㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 1시간동안 휘젓기를 하고, 테트라히드로퓨란으로 희석하고, 10%의 중탄산나트륨 포화 수용액의 혼합물로 세정하고, 건조 및 농축 건조한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(2-1)의 존재하에서 초음파 하에서 분말화 한 후, 분리 및 건조를 수행한다. 목적 물질 7.475g을 수득한다.
rf = 0.74 CH2Cl2-MeOH (94-6).
단계 B: 2-메틸프로필 4-히드록시-8-메틸-2-옥소-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
DMAP 2.37g을 단계 A에서 제조한 물질 7.30g이 함유된 디클로로메탄 50㎖에 첨가한다. 주위온도에서 5시간동안 휘젓기를 한다. 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 10%의 중탄산나트륨 포화 수용액의 혼합물로 세정하고, 감압하에서 건조 및 농축 건조한다. 수득된 물질은 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-1)로 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발하고 건조시킨다. 목적 물질 3.0g을 수득한다.
rf = 0.38 헥산-에틸 아세테이트(1-1).
단계 C: 2-메틸프로필-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시]-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
디에틸 아조디카르복실레이트 1.422㎖를 0℃에서 이전 단계에서 제조한 물질 2.80g, 벤질 알코올 928㎕ 및 트리페닐포스핀 2.34g을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 주위온도에서 2시간동안 휘젓기를 한다. 트리페닐포스핀 976mg 및 디에틸 아조디카르복실레이트 585㎕를 첨가하고 주위온도에서 2시간동안 휘젓기를 한다. 농축후, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(2-1)로 용리하면서 실리카 상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발하고 건조시킨다. 목적 물질 2.18g을 수득한다.
rf = 0.25 헥산-에틸 아세테이트(1-1).
단계 D: 2-메틸프로필 7-히드록시 8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
1M의 염산 수용액 35㎖를 이전 단계에서 제조한 물질 2.00g 및 테트라헤드로퓨란 50㎖을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 7시간동안 휘젓기를 하고, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-1)로 추출한다. 상들을 분리시키고, 수성상을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-1)로 추출한다. 유기상을 합하고 1M의 나트륨 중수소 인산염 용액으로 세정하고, 건조 및 농축 건조한다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(4-1) 내에서 초음파로 분쇄한다. 분리하고 건조하여 물질 1.27g을 수득한다.
rf = 0.64 염화메틸렌-메탄올 (94-6).
<실시예 6: 2-메틸프로필-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: 2-메틸프로필-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
제조예 4의 물질 및 제조예 1의 물질로부터 출발하여 실시예 1 단계 A와 같이 실시하여, 목적 물질을 제조한다.
단계 B: 2-메틸프로필-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
카본상의 10% 팔라듐 50mg을 단계 A에서 제조한 물질 430mg, 에탄올 4㎖ 및 테트라히드로퓨란 3㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 수소 분위기에서 3시간동안 휘젓기를 하고, 여과한다. 용매를 증발시켜 건조시킨다. 잔류물을 이소프로필 에테르의 존재하에서 초음파로 분쇄하고 분리한다. 이러한 방법으로 물질을 건조시켜 목적 물질 279mg을 수득한다.
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0.94 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.10 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.64 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.89 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 4.15 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 and 10.0 Hz), 5.54 (ws, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.92 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.99 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.76 (d, 1h, J = 9.0 Hz), 11.66 (ws, 1H).
<실시예 7: 2-메틸프로필-7-((3-O-(아미노카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
단계 A: 2-메틸프로필-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)-옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노스 및 2-메틸프로필-7-히드록시-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트로부터 출발하여 실시예 1 단계 A와 같이 실시하여, 목적 물질을 제조한다. rf = 0.22 헥산-에틸 아세테이트 (1-2).
단계 B: 2-메틸프로필-7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-2-옥소-4(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
단계 A에서 제조된 물질 700mg, 카르보닐디이미다졸 408mg 및 THF 10㎖를 함유하는 용액을 환류시킨다. 반응 매질을 30분간 환류시키고 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-2) 50 ㎖로 희석한다. 1M의 나트륨 중수소 인산염 수용액으로 세정하고, 건조, 여과 및 농축 건조시킨다. 수득된 물질을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-1)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 목적 물질 530mg을 수득한다. rf = 0.63(헥산-에틸 아세테이트 1-2).
단계 C: 2-메틸프로필-7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
에탄올 4㎖, THF 2㎖ 및 전단계에서 제조된 물질 300mg을 수소 분위기하에서 주위온도에서 1시간동안 휘젓는다. 여과후, 촉매를 THF로 헹구고, 수득된 물질을 건조시키고, 에틸 에테르 존재하에서 초음파로 분쇄하고 분리 및 건조시킨다. 물질 180mg을 수득한다. rf = 0.52 헥산-디에틸 아세테이트 (1-1).
단계 D: 2-메틸프로필-7-((3-O-(아미노카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)-옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
액체 암모니아 15㎖를 단계 C에서 제조한 물질 506mg과 THF 3㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 암모니아를 증발시킨다. 잔류물을 THF-에틸 아세테이트-헥산 혼합물(5-3-2)에 넣는다. 10% 나트륨 수소 황산염 수용액으로 세정, 건조 및 농축 건조 후, 잔류물을 이소프로필 에테르 존재하에 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조 후에 목적 물질 310mg을 제조한다. rf = 0.25 CH2Cl2-MeOH (91-9).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0.98 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 2.01 (m, 1H), 2.18 (s, 3H, 3.46 (s, 3H), 3.47 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.47 (s, 1H), 4.08 (tl, 1H, J = 2.5 Hz), 4.11 (d, 2H, J = 6.5 Hz), 5.14 (dd, 1H, J = 5 and 10.3 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.63 (s, 1H), 6.61 (ws, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.84 (d, 1H, J = 9 Hz).
<제조예 5: (E) 3-[1-((2-브로모에톡시) 이미노) 에틸]-7-히드록시-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온>
단계 A: (E) 3-[1-((2-브로모에톡시) 이미노) 에틸]-4-히드록시-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
제조예 7의 단계 A에서 제조한 물질 3.183g, 브로모네틸 O-히드록실아민 히드로부로마이드 4.418g 및 칼륨 아세테이트 2.94g을 함유하는 에탄올 20㎤의 혼합물을 1시간동안 가열 환류한다. 에탄올을 증발시키고 잔류물을 나트륨 중수소 인산염 50㎖가 함유된 디클로로메탄 100㎖에 용해시킨다. 건조후, 염화메틸렌을 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸아세테이트 혼합물(2-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조시킨 후에, 물질 2.00g을 수득한다. rf = 0.25 CH2Cl2-MeOH (91-9).
단계 B: (E) 3-[1-((2-브로모에톡시) 이미노) 에틸]-7-히드록시-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
디에틸 아조디카르복실레이트 914ℓ를 0℃에서 전단계에서 제조된 물질 1.96g, 알릴알코올 360㎕, 트리페닐포스핀 1.401g 및 디클로로메탄 30㎖을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 2시간 동안 휘젓기를 한 다음, 알릴알코올 180㎕, 트리페닐 포스핀 700mg 및 디에틸 아조디카르복실레이트 457㎕를 0℃에서 첨가한다. 주위온도에서 2시간동안 휘젓기를 한 다음 농축시키고 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(4-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 목적물 2.0g을 수득하여 THF 20㎖을 붓는다. 1M 염산 수용액 20㎖를 첨가하고 주위온도에서 2시간동안 휘젓기를 한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 1-2 30㎖로 희석한 다음, 유기상을 합하고 나트륨 중수소 인산염 수용액으로 세정, 건조, 여과 및 농축한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(3-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄하고, 여과 및 건조한다. 목적 물질 1.17ｇ을 수득한다. rf = 0.28 헥산-에틸 아세테이트 (4-1).
<실시예 8: (E) 3-[1-[(2-브로모에톡시) 이미노]-에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: (E) 3-[1-[(2-브로모에톡시) 이미노]-에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트 580ℓ를 0℃에서 제조예 단계 A에서 제조된 물질 1.12g, 제조예 1의 물질 1.015g, 트리페닐포스핀 890mg 및 디클로로메탄 15㎖을 함유하는 혼합물에 한방울씩 첨가한다. 주위온도에서 2시간 동안 휘젓기를 한 다음, 트리페닐 포스핀 450mg 및 디에틸 아조디카르복실레이트 295㎕를 첨가한다. 1시간동안 휘젓기를 한 다음, 트리페닐포스핀 300mg 및 디에틸 아조디카르복실레이트 196㎕를 첨가한다. 1시간동안 휘젓기를 한 다음 농축시키고 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(2-1)로 용리하면서 실리카상에서 2번 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조시킨다. 목적물 862mg을 수득한다.
단계 B: (E) 3-[1-[(2-브로모에톡시)이미노]-에틸]-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
전단계에서 제조된 물질로부터 출발하고 실시예 1 단계 C와 같이 하여 물질을 수득한다. rf= 0.28 에틸 에테르-헥산 2-1
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.08 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s. 3H), 3.47 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.74 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 4.17 (m, 1H), 4.48 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 3 및 9.5 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.71 (m, 1H), 5.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.66 (ws, 1H), 13.14 (wm, 1H).
<실시예 9: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-(1-(2-(디메틸아미노) 에톡시)이미노)에틸-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
테트라부틸암모늄 아이오다이드 10mg, 이어서 4-디메틸아민 53mg을 함유하는 DMF 용액 1㎖를 실시예 8의 물질 150mg을 함유하는 무수 DMF 2㎖을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 4시간 동안 휘젓기를 한 다음, 이를 THF-AcOEt-헥산 (2-2-1) 50㎖ 및 물 50㎖의 혼합물에 붓는다. 수성상을 추출하고, 유기상을 세정한 다음 건조 및 농축 건조한다. 이소프로필 에테르의 존재 하에서 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조 후 목적 물질 55mg을 수득한다.
rf = 0.10 CH2Cl2-CH3OH (91-9)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.09 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.86 (s, 6H), 3.36 (1, 2H), 3.47 (s. 3H), 3.64 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 4.15 (m, 1H), 4.34 (1, 2H), 5.48 (dd, 1H, J = 2.5 및 9.5 Hz), 5.63 (1, 1H), 5.93 (1, 1H), 6.78 (1, 1H), 7.00 (wm, 1H), 7.75 (wm, 1H).
<실시예 10, 11, 12, 13>
실시예 9와 같이 하여 이하의 물질들을 수득한다:
- (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-(1-((2-(4-모르폴리닐) 에톡시)이미노) 에틸)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
rf = 0.03 CH2Cl2-CH3OH (91-9)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.10 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.25-3.42 (1, 4H), 3.47 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.02 (1, 6H), 4.14 (ws, 1H), 4.34 (1, 2H), 5.48 (dd, 1H, J = 3 및 9.5 Hz), 5.54 (d, 1H, J = 2 H2), 5.64 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 5.93 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.77 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 11.66 (ws, 1H).
- (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-[1-[[2-(4-히드록시-1-피페리디닐) 에톡시] 이미노] 에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
rf = 0.50 CH2Cl2-CH3OH (94-6)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6,ppm)
1.10 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.70-2.25 (m, 4H), 2.02 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.34 (m, 6H), 3.47 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 3.87 (ws, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.34 (ws, 2H), 5.00 (s, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 및 9.5 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.92 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.66 (ws, 1H).
- (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-[1-[[2-[(1H-이미다졸-2-일) 티오] 에톡시] 이미노]에틸]-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
rf = 0.20 CH2Cl2-CH3OH (94-6)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.09 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.17 (dd, 1H, J = 2.0 및 3.0 Hz), 4.37 (t, 2H, J = 5.5 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 및 9.5 Hz), 5.62 (d, 1, J = 2H), 5.93 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.21 (s, 2H), 7.82 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.66 (s, 1H).
- (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-[1-[[2-[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일) 에톡시] 이미노] 에틸]-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
rf = 0.36 CH2Cl2-CH3OH (91-9)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.07 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.66 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.17 (s, 1H), 4.51 (m, 4H), 5.48 (dd, 1H, J = 2.5 및 9.5 Hz), 5.64 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.72 (1, 1H), 5.93 (ws, 1H), 6.78 (t, 1H, J = 3.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.81 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.66 (1, 1H).
<제조예 6: (E) 3-[2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸]-7-히드록시-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온>
단계 A: (E) 3-(에톡시아세틸)-4-히드록시-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
에톡시 아세트산 2.21㎖를 4-히드록시-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온 5.00g, 4-디메틸-아미노피리딘 7.30g 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산 7.30g을 함유하는 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 휘젓는다. 디클로로메탄으로 희석한 다음, 나트륨 중수소 인산염 수용액 이어서 식염수로 세정한다. 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 증발건조한 다음 수득된 목적물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(4-1) 내에서 분쇄한다. 수득된 물질을 분리 및 건조시킨다. 이러한 방법으로 목적 물질 5.40g을 수득한다.
단계 B: (E) 3-[2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸]-4-히드록시-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
전단계에서 제조된 물질 2g, 메톡실아민 염산922mg 및 칼륨 아세테이트 1.62g 및 에탄올 20㎖를 2시간동안 가열 환류시킨다. 에탄올을 증발 건조시킨다. 수득된 물질을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-1), 이어서 염화메틸렌-메탄올 혼합물(94-6)로 용출하면서 실리카상에 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조를 행한다. 물질 1.014g을 수득한다.
rf = 0.22 CH2Cl2-CH3OH (94-6)
단계 C: (E) 3-[2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
디에틸 아조디카르복실레이트 534㎕를 전단계에서 제조된 물질 1g, 알릴 알코올 208㎕, 트리페닐포스핀 804mg 및 디클로로메탄 15㎖을 함유하는 혼합물에 한방울씩 첨가한다. 주위온도에서 2시간 동안 휘젓기를 한 다음, 트리페닐 포스핀 402mg, 알릴알코올 104㎕ 및 디에틸 아조디카르복실레이트 267㎕를 첨가한다. 주위온도에서 2시간동안 휘젓기를 한 다음, 감압하에서 농축시키고 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(2-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조를 행하여, 물질 672mg을 수득한다. rf = 0.60 헥산-에틸 아세테이트 (1-2).
단계 D: (E) 3-[2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸]-7-히드록시-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
염산 수용액 12㎖를 전단계 물질 650mg을 함유하는 THF 12㎖가 포함된 용액에 첨가한다. 주위온도에서 6시간 동안 휘젓기를 한 다음, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-2) 50㎖로 희석한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-2)로 추출한 다음, 유기상을 합하고, 나트륨 중수소 인산염 용액으로 세정, 건조, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (3-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조후에, 목적 물질 410mg을 수득한다. rf = 0.50 헥산-에틸 아세테이트 (1-1).
<실시예 14: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-(2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: (E) 7-[(6-데옥시-5-C- 메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-[2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸)-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
제조예 1의 물질 및 제조예 6의 물질로부터 출발하여 실시예 1 단계 1에서와 같이 하여, 목적 물질을 수득한다.
rf = 0.41 헥산-에틸 아세테이트 (1-1).
단계 B: (E) 7-[(6-데옥시-5-C- 메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-(2-에톡시-1-(메톡시이미노) 에틸]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 31mg을 전단계에서 제조된 물질 170mg, 디이소프로필아민 188㎕ 및 THF 5㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 0℃에서 20분간 휘젓기를 한 다음, 반응 매질을 10% 나트륨 수소 황산염 수용액 25㎖와 헥산-에틸 아세테이트 (1-4) 50㎖의 혼합물에 붓는다. 유기상을 세정 건조, 여과 및 농축 건조한다. 잔류물을 디클로로메탄 및 5% 메탄올로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (3-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조후에, 목적 물질 72mg을 수득한다.
rf = 0.50 헥산-에틸 아세테이트 (1-1).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0.96 (t, J = 7.0 Hz), 1.03 (t, J = 7.0 Hz), 1.08 (s), 1.29 (s), 2.20-2.30 (m), 3.30 (m), 3.47 (s), 3.50 (m), 3.65 (d, J = 10 Hz), 3.76 (s), 3.87 (s), 4.16 (m), 4.23 (s), 4.42 (s), 5.48 (dd, J = 3 및 10 Hz), 5.60 (m), 5.68 (d, J = 5.0 Hz), 5.93 (m), 6.78 (m), 7.10 (d, J = 9.0 Hz), 7.16 (d, J = 9.0 Hz), 7.77 (d, J = 9.0 hz), 11.65 (ws).
<제조예 7: (E) 7-히드록시-3-[1-(메톡시이미노) 에틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온>
단계 A: 3-아세틸-4-히드록시-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
아세트산 2.39㎖를 제조예 2, 단계 B의 물질 10.00g, 4-디메틸아미노피리딘 14.59g 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-디메틸카르보디이미드 염산 7.63g을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 5시간 동안 휘젓기를 한다. 4-디메틸아미노피리딘 4.86g 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-디메틸카르보디이미드 염산 3.82g을 더 첨가하고, 16시간 더 휘젓기를 한다.
디클로로메탄으로 희석한 다음, 유기상을 합하고, 10% 나트륨 수소 인산염 수용액으로 세정, 건조, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (2-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조후에, 목적 물질 10.04g을 수득한다.
rf = 0.22 CH2Cl2-CH3OH (95-5).
단계 B: (E) 4-히드록시-3-[1-(메톡시이미노) 에틸]-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
전단계에서 제조한 물질 1.7g, 메톡실아민 염산 892mg, 칼륨 아세테이트 1.151g 및 에탄올 20㎖의 혼합물을 80℃에서 30분간 가열한다. 증발 건조후 잔류물을 물이 함유된 디클로로메탄에 녹이고, 나트륨 중수소 인산염 수용액 (1M)으로 세정, 건조, 여과 및 증발 건조시킨다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (4-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄 및 건조후에, 목적 물질 1.60g을 수득한다.
rf = 0.28 CH2Cl2-CH3OH (99.5-0.5).
단계 C: (E) 3-[1-(메톡시이미노) 에틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
디에틸 아조카르복실레이트 937㎕를 0℃에서 단계 B에서 제조된 물질 1.56g, 알릴 알코올 366㎕, 트리페닐포스핀 1.413g 및 디클로로메탄 15㎖을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 주위온도에서 2시간동안 휘젓는다. 트리페닐포스핀 706mg, 알릴 알코올 183㎕ 및 디에틸 아조디카르복실레이트 468㎕를 첨가한다. 반응 매질을 주위온도에서 2시간 동안 휘젓는다. 농축시킨 후, 수득된 물질을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (4-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조시킨다. 목적 물질 1.00g을 수득한다.
rf = 0.38 헥산-에틸 아세테이트 (4-1).
단계 D: (E) 7-히드록시-3-[1-(메톡시이미노) 에틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
1M의 염산 수용액 10㎖를 단계C의 물질 1g을 함유하는 THF 20㎖가 포함된 용액에 첨가한다. 주위온도에서 7시간 동안 휘젓기를 한 다음, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-2) 50㎖로 희석한다. 유기상을 분리시키고 수성상은 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-1)로 추출한다. 유기상을 합하고, 1M의 나트륨 중수소 인산염 용액으로 세정, 건조, 여과 및 농축 건조시킨다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (4-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조후에, 목적 물질 770mg을 수득한다.
<실시예 15: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-(메톡시이미노) 에틸)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-(1-(메톡시이미노) 에틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
제조예 7의 물질 455mg 및 제조예 1의 물질 539mg으로부터 출발하면서 실시예와 같이 하여, 목적 물질을 수득하였다.
rf = 0.38 헥산-에틸 아세테이트 (1-1).
단계 B: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-(메톡시이미노) 에틸)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
0℃에서 디이소프로필아민 460㎕ 이어서, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 75mg을 THF 6㎖ 및 이전 단계의 물질 380mg에 첨가한다. 0℃에서 20분간 휘젓기를 한 다음, 반응 매질을 10% 나트륨 수소 황산염 수용액 25㎖와 헥산-THF-에틸 아세테이트 (1-1-1) 혼합물에 붓는다. 상들을 분리시키고 수성상을 헥산-THF-에틸 아세테이트 (1-1-1) 혼합물로 추출한다. 유기상을 세정 건조, 여과 및 농축 건조한다. 잔류물을 이소프로필 에테르의 존재하에서 초음파로 분쇄한다. 감압하에서 분리 및 건조후에, 목적 물질 180mg을 수득한다.
rf = 0.28 CH2Cl2-CH3OH (94-6).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.08 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.95 (sm, 3H), 4.17 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.63 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 5.0 hz), 5.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 11.65 (ws, 1H), 13.69 (ml, 1H).
<제조예 8: (E) 7-히드록시-3-[(메톡시이미노) 메틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온>
단계 A: (E) 4-히드록시-8-메틸-2-옥소-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-3-카르복사알데히드
개미산 700㎕를 디클로로메탄 75㎖, 제조예 2 단계 B에서 제조한 물질 5.0g, 4-디메틸아미노피리딘 280mg 및 N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 3.825g을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 16시간동안 휘젓고, 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 나트륨 수소 황산염 수용액, 이어서 1M의 용액으로 세정하고, 건조, 여과 및 증발 건조시킨다. 에테르의 존재하에서 초음파로 분쇄 후, 분리 및 건조시켜 목적 물질 4.04g을 수득한다.
단계 B: (E) 4-히드록시-3-[(메톡시이미노) 메틸]-8-메틸-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
단계 A에서 제조한 물질 2.0g, 메톡실아민 염산 1.08g, 칼륨 아세테이트 1.93g 및 에탄올 20㎖의 혼합물을 1시간 동안 가열 환류한다. 증발 건조후 잔류물을 디클로로메탄과 물의 혼합물(100㎖-100㎖)에 녹이고, 나트륨산 인산염 희석액으로 세정 및 건조시킨다. 증발 후, 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (4-1)의 존재하에서 초음파로 분쇄하고, 분리 및 건조한다. 물질 1.90g을 수득한다.
단계 C: (E) 3-[(메톡시이미노) 메틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-7-[(테트라히드로-2H-피란-2-일) 옥시]-2H-1-벤조피란-2-온
디에틸 아조카르복실레이트 1.02㎖를 0℃에서 전단계에서 제조된 물질 1.70g, 알릴 알코올 441㎕, 트리페닐포스핀 1.7g 및 디클로로메탄 15㎖을 함유하는 혼합물에 첨가한다. 주위온도에서 2시간동안 휘젓고, 감압하에서 농축시킨 후, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (3-1)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조하여 물질 1.60g을 수득한다.
단계 D: (E) 7-히드록시-3-[(메톡시이미노) 메틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
1M의 염산 수용액 20㎖를 이전 단계에서 제조한 물질 1.60g 및 테트라헤드로퓨란 20㎖을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 6시간동안 휘젓기를 한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-2) 30㎖로 희석한다. 상들을 분리시키고, 수성상을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-2)로 추출한다. 유기상을 1M의 나트륨 중수소 인산염 용액으로 세정하고, 건조, 여과 및 농축 건조한다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(3-1) 내에서 초음파로 분쇄한다. 분리하고 건조하여 물질 920mg을 수득한다. rf = 0.47 헥산-에틸 아세테이트 (1-2).
<실시예 16: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-(메톡시이미노) 메틸)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르>
단계 A: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-[(메톡시이미노) 메틸]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
제조예 8의 물질 및 제조예 1의 물질로부터 출발하여 실시예 1과 같이 하여, 목적 물질을 수득한다.
rf = 0.47 헥산-에틸 아세테이트 (1-2).
단계 B: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-3-(메톡시이미노) 메틸)-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산-3'-에스테르
팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 187mg을 0℃에서 전단계에서 제조된 물질 430mg, 이소프로필아민 533㎕ 및 무수 테트라히드로퓨란 10㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 휘젓고 나트륨 수소 황산염 수용액 50㎖와 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-2)의 혼합물에 붓는다. 세정, 건조, 여과 및 농축 건조한다. 염화메틸렌-메탄올 혼합물(95-5)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한 후에, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 에테르의 존재하에서 초음파로 분쇄한다. 분리 및 건조 후에 목적 물질 176mg을 수득한다.
rf = 0.34 헥산-에틸 아세테이트 (1-1).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.08 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.47 (s,3H), 3.65 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.90 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 5.93 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 8.35 (s, 1H), 11.66 (ws).
<실시예 17: 3-아세틸-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 시클로프로필-카르바믹산-3'-에스테르>
단계 A: 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조란-2-온
디에틸 아조디카르복실레이트 8.10㎖를 제조예 2의 물질 8.50g, 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노스 8.44g, 트리페닐포스핀 11.52g, 디클로로메탄 100㎖ 및 테트라히드로퓨란 20㎖를 함유하는 혼합물에 한방울씩 첨가한다. 반응매질을 주위온도에서 2시간 동안 휘저은 후, 트리페닐 포스핀 5.70g 및 디에틸 아조디카르복실레이트 4.05㎖를 첨가한다. 주위온도에서 밤새도록 휘젓기를 한다. 농축후에, 물질을 염화메틸렌-아세톤 혼합물(90-10)로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 증발 및 건조후에, 목적 물질 8.304g을 수득한다.
단계 B: 7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-4-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-온
단계 A에서 제조된 물질 2g 및 카보디이미다졸 1.995g을 30분동안 가열 환류시킨다. 반응매질을 식힌 후 테트라히드로퓨란-에틸 아세테이트 혼합물 (1-1) 100㎖로 희석한다. 물 세정, 건조, 여과 및 농축 후에 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켜 염화메틸렌-메탄올 혼합물(9-1)로 용출하면서 실리카상에 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 목적 물질 1.32g을 수득한다.
rf = 0.69 CH2Cl2-CH3OH (90-10)
단계 C: 7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온
이소프로필 아민 1㎖를 전단계에서 제조된 물질 1g 및 테트라히드로퓨란 10㎖를 함유하는 혼합물에 첨가한다. 0℃에서 30분간 휘젓고, 황산 에테르 10㎖를 첨가하고 여과한다. 물질을 수득하여 여과, 분리 및 에틸에테르-테트라히드로퓨란 혼합물 (1-1)로 헹군다. 건조 후에 물질 880mg을 수득하겨 테트라히드로퓨란-에틸 아세테이트-헥산 혼합물 (2-2-1) 75㎖에 붓는다. 수성상을 용매의 혼합물로 추출한다. 유기상을 합하고, 건조, 여과 후 농축한다. 목적 물질 726mg을 얻는다.
단계 D: 3-아세틸-7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온
아세트산 225㎕를 단계 C에서 제조된 물질 1.29g, 4-디메틸아미노피리딘 1.344g 및 N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산 719mg 및 디클로로메탄 15㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 6시간동안 휘저은 후, 디클로로메탄 50㎖로 희석하고, 10% 나트륨 수소 황산염 수용액으로 세정하고, 건조시킨다. 용매를 증발시키고 염화메틸렌-메탄올 혼합물(98-2)로 용리하면서 크로마토그래피한다. 용매를 증발시키고 건조후 목적 물질 1.18g을 수득한다. rf = 0.73 염화메틸렌-메탄올 (94-6).
단계 E: 3-아세틸-7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 시클로프로필-카르바믹산-3'-에스테르
DRUt 783㎕ 및 시클로프로필아민 362㎕를 전단계에서 제조된 물질 1.137 및 디메틸포름아미드 5㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 매질을 3시간동안 휘저으면서 유지시키고 시클로프로필아민 181㎕를 첨가한다. 3시간동안 휘저은 후 반응매질을 나트륨 수소 황산염 수용액의 존재하에서 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (1-2) 80㎖에 붓는다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-2)로 추출한다. 유기상을 합하고, 세정, 건조 및 여과한다. 증발 후, 잔류물을 건조시킨다. 목적 물질 1.040g을 제조한다. rf = 0.58 CH2Cl2-MeOH (90-10).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
~0.43 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), ~3.49 (m, 1H), ~4.02 (ws, 1H), 5.18 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.60 (ws, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (ws, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 13.75 (ws, 1H).
<실시예 18: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-(메톡시이미노) 에틸)-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 시클로프로필-카르바믹산-3'-에스테르>
전단계에서 제조한 물질 100mg, 메톡실아민 염산 34mg, 칼륨 아세테이트 50mg 및 에탄올 2㎖를 함유하는 혼합물을 1시간동안 가열 환류한다. 에탄올을 증발 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄 40㎖에 용해한다. 1M의 나트륨 수소 탄산염수용액으로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발하고 개별 플레이트상에 크로마토그래피를 한다. 추출 후에, 용매를 증발시키고 수득된 물질을 에틸 에테르내에 용해시키고 n-펜탄을 첨가한다. 수득된 물질을 분리 건조한다. 목적 물질 56mg을 수득한다. rf = 0.41 CH2Cl2-MeOH (94-6).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0.44 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.09 (m, 1H), 5.19 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.55 (ws, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.16 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7.51 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 13.67 (ml, 1H)
<실시예 19: (E) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-3-(1-디메틸히드라조노) 에틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 시클로프로필-카르바믹산-3'-에스테르
NH2OMe.HCl 대신에 Me2N-NH2를 사용하여 전단계와 같이 하여 목적 물질을 수득한다.
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0.43 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.04 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.68 (s, 6H), 2.76 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.48 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.07 (ws, 1H), 5.18 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.51 (ws, 1H), 5.61 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (ws, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 14.50 (ws, 1H).
<실시예 20: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(((5-메틸-3-이소옥사졸릴) 아미노)- 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
단계 A: 에틸 7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
디이소프로필아조디카르복실레이트 5.33㎖를 0℃에서 제조예 3의 물질 8.00g, 6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-L-릭소-헥소피라노스 5.207g 및 디클로로메탄 50㎖를 함유하는 혼합물에 첨가한다. 주위온도에서 2시간동안 휘젓기를 실시한다. 트리페닐포스핀 3.6g 및 아조디카르복실레이트 2.7㎖를 첨가하고, 2시간동안 휘젓기를 실시한다. 반응매질을 농축시키고 크로마토그래피를 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(2-3)로 용리하면서 실리카상에 크로마토그래피를 한다. 물질 8.43g을 수득하고 이를 테트라히드로퓨란 70㎖에 붓는다. 카르보닐디이미다졸 5.17g을 첨가하고 반응 매질을 30분동안 가열환류시킨다. 용액을 식히고 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-2) 100㎖fh 희석하고 나트륨 중수소 인산염 수용액으로 세정하고, 건조, 여과 및 용매를 증발한다. 수득된 물질을 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-1)로 용리하면서 실리카상에 크로마토그래피한다. 용매를 증발 및 건조시킨 후, 목적 물질 6.48g을 수득한다.
단계 B: 에틸 7-[(2.3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
카본상의 10% 팔라듐 600mg을 단계 Adptj 제조한 물질 6.00g, 에탄올 30㎖ 및 테트라히드로퓨란 15㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 이 혼합물을 6시간동안 수소압력하에서 휘젓고, 여과 및 THF로 헹군다. 용매를 증발시키고 건조를 시킨다. 목적 물질 4.572g을 수득한다. rf = 0.59 CH2Cl2-MeOH (91-9).
단계 C: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(((5-메틸-3-이소옥사졸릴) 아미노)- 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트
5-메틸아미노이소옥사졸 254mg 및 무수 테트라히드로퓨란 2㎖를 함유하는 용액을 -76℃까지 식힌다. 1.6M n-부틸리튬의 헥산 1.08㎖를 -76℃에 첨가한다. 15분동안 휘저으면서 반응 혼합물을 유지한다. 이전 단계에서 제조된 물질 400mg을 함유하는 THF 용액 2㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 -76℃에서 2시간동안, 이어서 -20℃에서 40분동안 휘저으면서 유지한다. 20% 헥산을 함유하는 에틸 아세테이트 150㎖로 희석하고, 10%의 나트륨산 황산염 수용액 70㎖, 물 및 식염수로 세정하고, 건조, 여과 및 증발 건조한다. 물질 504mg을 수거하여 10% 메탄올을 함유하는 디클로로메탄의 최소양에 용해시킨다. 염화메틸렌-에탄올 혼합물 10%로 실리카상에서용리하면서 크로마토그래피하여 물질 264mg을 수득한 다음 염화 메틸렌-메탄올 혼합물(94-6)으로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피한다. 물질 145mg을 수득한다. 목적 물질을 수득한다. rf = 0.21 CH2Cl2-CH3OH (95-5).
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.05 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.28 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.57 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.19 (ws, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.61 (ws, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.83 (d, 1H, 9,0 Hz).
이전 실시예의 단계 B에서 제조된 물질 및 대응 아민으로부터 출발하여 이전 실시예와 같이 하여, 이하의 물질들을 수득하였다.
<실시예 21: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(((2-티아졸릴) 아미노)- 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.07 CH2Cl2-CH3OH (95-5)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.07 (s, 3H), 1.25 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.29 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.57 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.21 (m, 3H), 5.28 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.57 (ws, 1H), 5.80 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 7.05 (dl, 1H, J = 9.0 Hz), 7.77 (d, 1, J = 9,0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.42 (d, 1H, J = 3.5 Hz z), 11.95 (ws, 1H).
<실시예 22: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(((페닐메틸) 아미노)- 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.30 CH2Cl2-CH3OH (95-5)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.02 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.17 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.51 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.11 (ws, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.22 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.59 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.71 (1, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.30 (ml, 5H), 7.85 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
<실시예 23: 에틸 7-[(3-O-(((시클로펜틸) 아미노) 카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.32 CH2Cl2-CH3OH (95-5)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.26 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.40-1.90 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.82 (m, 1H), 4.08 (l, 1H), 4.32 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.19 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.58 (ws, 1H), 5.64 (l, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 24: 에틸 7-[(3-O-(아미노카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.06 CH2Cl2-CH3OH (95-5)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.18 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.48 (1, 1H), 4.08 (dd, 1H, J = 2.5 및 3.0 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.15 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 6.55-6.75 (1, 2H), 7.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9,0 Hz).
<실시예 25: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(((2-피리디닐메틸) 아미노) 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.11 CH2Cl2-CH3OH (95-5)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.02 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.16 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.11 (ws, 1H), 4.36 (m, 4H), 5.22 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.73 (l, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.29 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.83 (m, 2H), 7.97 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 8.22 (m, 1H).
<실시예 26: 에틸 7-[(3-O-(시클로프로필아미노) 카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.32 CH2Cl2-CH3OH (92-8)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
0.43 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.19 (s, 3H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.09 (ws, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.17 (dl, 1H, J = 10.0 Hz), 5.58 (ws, 1H), 5.65 (m, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.50 (ws, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 27: 에틸 7-[(3-O-((시클로부틸아미노) 카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.38 CH2Cl2-CH3OH (92-8)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.01 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.58 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.28 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.00 (m, 1H), 4.07 (ws, 1H), 4.36 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.15 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.57 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.67 (m, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 28: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-(((1-메틸에틸) 아미노)- 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.30 CH2Cl2-CH3OH (92-8)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.03 (s, 3H), 1.09 (d, 6H, J = 6.5 Hz), 1.26 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.00 Hz), 2.18 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.50 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 3.67 (m, 1H), 4.08 (ws, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.19 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.65 (ws, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 29: 에틸 7-[(6-데옥시-3-O-(((1,1-디메틸에틸) 아미노) 카르보닐)-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.37 CH2Cl2-CH3OH (92-8)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.02 (s, 3H), 1.26 (s, 12H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.19 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 4.06 (ws, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.17 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.62 (ws, 1H), 7.03 (ws, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 30: 에틸 7-[(3,O-((시클로헥실아미노) 카르보닐)-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸--알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.33 CH2Cl2-CH3OH (92-8)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.00- 1.80 (m, 10H), 1.03 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.18 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 4.08 (ws, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 5.20 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.61 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.65 (ws, 1H), 7.19 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.86 (d d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 31: 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-3-O-((4-메틸-1-피페라지닐) 카르보닐)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트>
rf = 0.22 CH2Cl2-CH3OH (85-15)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.02 (s, 3H), 1.20 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.30 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.60 (ws, 3H), 3.04 (1, 8H), 3.44 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.05 (m, 3H), 5.4 (dd, 1H, J = 3 및 10 Hz), 5.50 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 5.62 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 9.0 Hz).
<실시예 32: (Z) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온>
피리딜아세트산 염산 611mg 및 4-디메틸아미노피리딘 1.29mg을 (Z) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2,3-O-(1-메틸에틸리덴)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온 및 무수 디클로로메탄 15㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 이러서 디이소프로필카르보디이미드 606㎕를 첨가한다. 반응매질을 20시간 동안 휘젓기를 한다. 피리딜아세트산 염산 305.5mg 및 4-디메틸아미노피리딘 0.645mg을 첨가한다. 12시간동안 다시 휘젓고, 디클로로메탄 250㎖로 희석한 다음 1N의 나트륨 중수소 인산염 수용액 70㎖로 세정하고, 물, 식염수로 세정하고, 건조,여과 및 증발 건조시킨다. 물질 4.06g을 수득하여 0℃에서 에틸 에테르에 녹인다. 물질 1.594g을 분리한 후에 CH2Cl2-MeOH 혼합물(96.5-3.5)로 용리하여 실리카상에서 크로마토그래피로 정제한다. 물질 1.54g을 수득하여 절대 에탄올로 분쇄하고 -10℃로 식힌다. 분리 및 건조 후, 모액을 농축 건조하여 물질 0.317g을 수득하고 황산 에테르 4㎖가 첨가된 5㎖의 에탄올에서 분쇄한다. 단리 및 건조후에, 목적 물질 287mg을 수득한다. rf = 0.40 CH2Cl2-CH3OH (95-5).
<실시예 33: (Z) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온>
이전 실시예에서 제조한 물질 1.15g을 0℃에서 10% 물을 함유하는 트리플루오로아세트산 용액에 첨가한다. 0℃에서 4분동안 휘젓기를 하고, 이어서 2M의 KH2PO4 40㎖로 구성된 완충 용액 80㎖ 및 2M의 KH2PO4 40㎖를 첨가한다. 침전물을 단리시키고 디클로로메탄 및 테트라히드로퓨란에서 용해시키고, 10% 중탄산나트륨 및 식염수로 세정하고 건조한다. 용매를 증발시키고 물질 1.09g을 수거하여 절대 에탄올 4㎖ 내에 분산한다. 불용성 부분을 여과 단리한다. 에탄올로 세정한 후에 목적 물질 291mg을 수거한다.
<실시예 34: (Z) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 카르바믹산 3'-에스테르>
단계 A; (Z) 7-[(2,3-O-카르보닐-6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온
카르보디이미다졸 84mg을 이전 실시예의 물질 210mg 및 테트라히드로퓨란 10㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 반응 매질을 1시간동안 환류하고, 카르보닐디이미다졸 40mg을 첨가한다. 1시간동안 가열환류한 후 에틸 아세테이트로 희석하고, 나트륨산 인산염 1M 용액, 이어서 식염수로 세정하고, 건조, 여과 및 농축 건조한다. 건조후 목적 물질 107mg을 수득한다.
단계 B; (Z) 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-3-(1-히드록시-2-(2-피리디닐) 에테닐)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 카르바믹산 3'-에스테르
약 15㎖의 암모니아를 플라스크 내에 응축시키고, 단계 A에서 수득된 물질 107mg을 첨가한다. 반응 용액을 30분 동안 암모니아 환류하에 휘젓는다. 암모니아를 증발시킨다. 수득된 물질을 10% 나트륨 수소 황산염 수용액 50㎖이 함유된 테트라히드로퓨란 100㎖ 내에 붓는다. 유기 용액을 식염수로 세정하고, 건조, 여과 및 증발 건조한다. 수득된 물질을 이소프로필 에테르 내에서 초음파 분쇄한다. 분리 및 건조 후에 목적 물질 89mg을 수득한다.
rf = 0.27 CH2Cl2-CH3OH (90-10)
수소 NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.05 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.50 (1, 1H), 4.07 (ws, 1H), 5.15 (dd, 1H, J = 3.0 및 10.0 Hz), 5.52 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.60 (ws,1H), 6.50-6.70 (1, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.05 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.63 (m, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.92 (tl, 1H, J = 7.5 Hz), 8.16 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 13.81 (ws, 1H), 16.0 (ws, 1H)
<실시예 35: 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르>
단계 A; 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-8-메틸-2-옥소-4-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
1,2-디히드로피란 1.3㎖ 이어서 파라톨루엔-술폰산 70mg을 실시예 4의 단계 A의 물질 4.52g을 함유하는 용액에 첨가한다. 주위온도에서 1시간 30분 동안 휘젓기를 하고, 탄산나트륨으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조 및 여과한다. 헥산-에틸 아세테이트 혼합물 (7-3)으로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 목적 물질 1.92g을 수득한다. rf = 0.38 헥산-에틸 아세테이트 (1-1).
단계 B; 에틸 7-[(6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-2-O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
카본 상에 팔라듐 200mg을 단계 A에서 제조된 물질 1.92g 및 테트라히드로퓨란 25㎖를 함유하는 용액에 첨가한다. 수소 압력하에서 주위온도에서 1시간동안 휘젓는다. 여과 후 촉매를 제거하고, 용매를 증발 건조시킨다. 잔류물을 에틸 에테르 내에 용해시키고, 헥산으로 침전하여, 용매를 감암하에 증발 건조시킨다. 물질 1.629g을 수득한다. rf = 0.30 헥산-에틸 아세테이트 (1-4).
단계 C; 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르
이전 단계에서 제조한 물질 350mg을 함유하는 테트라헤드로퓨란 용액 10㎖를 0℃에서 암모니아로 포화시킨다(암모니아를 거품을 내며 통과시킴). 반응 용액을 주위온도에서 2일 동안 휘젓고, 헥산-에틸 아세테이트 혼합물(1-4) 5-㎖로 희석한 후, 10%의 나트륨 수소 황산염 수용액 50㎖로 세정하고, 건조 및 농축 건조한다. 수득된 물질 (340mg)을 메탄올 10㎖ 및 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨다. 파라톨루엔 술폰산 일수화물 50mg을 첨가한다. 주위온도에서 3시간동안 휘저은 후 디클로로메탄 70㎖로 희석하고, 중탄산 나트륨 포화 수용액으로 세정, 건조 및 농축 건조시킨다. 이소프로필 에테르 존재하에서 초음파 분쇄한 후에, 불용성 부분을 분리하여 목적 물질 170mg을 수거한다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.07 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.66 (d, 1H J = 10 Hz), 4.18 (ws, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3 및 10 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.74 (ws, 1H), 5.93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.85 (d, 1H, J = 9 Hz), 8.73 (ws, 1H H), 8.98 (ws, 1H), 11.66 (ws, 1H), 13.50 (ws, 1H).
<실시예 36: 3-(시클로프로필카르보닐) 7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시]-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복시산 3'-에스테르>
시클로프로필카르복시산 78㎕를 실시예 1 단계 C에서 제조된 물질 400mg을 함유하는 용액에 첨가한다. N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산 173mg, 디클로로메탄 내의 4-디메틸아미노피리딘 306mg, 시클로프로필카르복시산 78㎕을 첨가한다. 주위온도에서 5시간동안 휘저으면서 유지한다. N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸카보디이미드 염산 86mg, 4-디메틸아미노피리딘 159mg을 더 첨가한다. 주위온도에서 밤새도록 휘저은 후 디클로로메탄 50㎖로 희석하고, 나트륨 수소 황산염 수용액 50㎖로 세정하고, 건조한다. 용매를 증발 건조시킨다. 물질 408mg을 수득한다(rf = 0.78 CH2Cl2-MeOH 94-6). 물질을 메탄올 15㎖ 및 디클로로메탄 10㎖의 혼합물에 용해시킨다. 파라톨루엔술폰산 60mg을 첨가하고 주위온도에서 3시간동안 휘저은 후 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산나트륨 수용액으로 세정, 황산 마그네슘으로 건조 및 농축 건조한다. CH2Cl2-MeOH (94-6)으로 용리하면서 실리카상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 물질을 에틸 에테르 1㎖에 넣고 n-펜탄 5㎖에 첨가하여 침전시킨다. 분리 및 건조하여 목적 물질 139mg을 수득한다.
NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)
1.07 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (ws, 2H), 1.27 (ws, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 (ws, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.58 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.18 (l, 1H), 5.48 (dd, 1H, J = 3 및 10 Hz), 5.68 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 5.75 (d, 1H, J = 5 Hz), 5.93 (t, 1H, J = 3 Hz), 6.79 (t, 1H, J = 3 Hz), 7.24 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 9 Hz), 11.67 (s, 1H), 13.88 (l, 1H).
<약학적 조성물의 예>
다음을 포함하도록 정제를 제조하였다.
실시예 4의 물질 .................... 150mg
부형제 s. g. f. ....................... 1 g
(부형제의 내용: 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트
실시예 5의 물질........................ 150 mg
부형제 s. g. f. ....................... 1 g
(부형제의 내용: 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트
실시예 2의 물질 ..................... 150 mg
부형제 s. g. f. ....................... 1 g
(부형제의 내용: 녹말, 탈크, 마그네슘 스테아레이트
<본 발명의 물질에 대한 약학적 연구>
A- 액상 매질의 희석 방법
동일한 양의 살균 영양 매질이 분포된 일련의 튜브를 제조하였다. 연구대상 물질의 양을 증가시켜 각 튜브에 넣고 각 튜브는 박테리아 균주로 접종한다. 37℃의 열 챔버 내에서 24시간 동안 배양한 후에, 성장 억제를 최소억제 농도 (M. I. C.)가 ㎍/㎤로 표현되도록 하는 트랜스일루미네이션으로 평가한다.
이하의 균주에 대하여:
S. aureus 011HT3
S. aureus 011UC4
S. aureus 011HT28
S. epidermidis 012G020
S. aureus 011DU5
S. aureus 011CB20
S. aureus 011HT26
S. epidermidis 012GO39
S. epidermidis 012HI1
Staph. coag. negative 012HT5
Staph. coag. negative 014HI1
S. pyogenes 02A1UC1
이하의 결과를 얻었다:
0.04 〈 MIC 〈 20
B. 기라아제 B의 억제
물질은 기라아제 B의 억제제이다; DNA 수퍼코일링의 50% 도즈는 5㎍/㎖ 미만이다.

Claims (19)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그 염.
    <화학식 1>
    여기서, R1은 수소 원자, 히드록실 라디칼, 또는 임의로 분자쇄내에 산소, 황 또는 수소 원자가 존재하며, 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 OH, C=N, NO2,,라디칼(여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 또는 8개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이거나, 또는 Ra 및 Rb는 함께 질소 원자와 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 다른 이종 원자를 임의로 가짐)로 임의로 치환된 12개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 또는 환형의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 라디칼이거나,
    또는 R1은 하나 이상의 상술한 치환기로 임의로 치환된 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시 라디칼이거나,
    또는 R1은 NRcRd 라디칼(여기서 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하고, 그 분자쇄내에 임의로 산소, 황 또는 질소 원자가 존재하며, 하나 이상의 상기 치환기에 의해 임의로 치환된 12개 이하의 탄소를 갖거나, 또는 Rc와 Rd는 함께 질소 원자에 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 질소, 황 또는 산소로부터 선택된 다른 이종 원자를 임의로 가짐)이고,
    X는 산소 원자, 또는 N-Nalk1 또는 NOalk2 라디칼(여기서 alk1 및 alk2는 그 분자쇄 내에 임의로 산소, 황 또는 질소 원자가 존재하며, 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 , (여기서 Re 및 Rf는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, 임의로 치환된 8개 이하의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이거나, 또는 Re와 Rf가 함께 질소원자에 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 산소, 황 원자 또는 다른 질소 원자를 가질 수 있음)로 치환된 12개 이하의 탄소로 구성됨)이고,
    R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자이고,
    R3는 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼 또는 할로겐 원자이고,
    R4는 , 라디칼(여기서 Rg 및 Rh는 동일하거나 서로 상이하고, 수소 원자, 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 선형, 분지형, 환형의 알킬 라디칼, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이거나 또는 Rg와 Rh가 함께 질소 원자에 결합되어 복소환을 형성하고, 이 복소환은 산소 원자, 황 원자 및 다른 질소 원자를 가질 수 있음)이거나,
    또는 R4는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 라디칼, 하나 이상의 알킬 또는 알콕시 라디칼에 의해 임의로 치환되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이고,
    R5는 수소 원자, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 O-알킬 라디칼이고,
    R6는 알킬 또는 CH2-O-알킬 라디칼(여기서 알킬은 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임)이고,
    R7은 수소 원자 또는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2가 수소 원자인 화학식(I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 R3가 메틸 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6가 메틸 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  5. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R7이 수소 원자 또는 메틸 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R5가 OCH3 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  8. 제1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R4가 NH-시클로프로필 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 산소 원자인 화학식(I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 상기 X가 NOR 라디칼(여기서 R은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환되고, 분자쇄내에 임의로 산소, 질소, 황 원자가 존재하며, 임의로 치환된 헤테로시클릭 라디칼을 임의로 수반하는 알킬 라디칼임)인 화학식(I)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 X가 NOCH3 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 11항중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1이 분자쇄내에 임의로 산소 또는 황 원자가 존재하는 알킬 라디칼, 또는 분자쇄내에 임의로 산소 또는 황 원자가 존재하는 O-알킬 라디칼, 또는 NH2 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 R1이 CH3,
    라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 R1이 메틸 또는 O-에틸 라디칼인 화학식(I)의 화합물.
  15. 3-아세틸-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실) 옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3'-에스테르,
    에틸 7((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복실레이트의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3'-에스테르,
    7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-3-(1-(메톡시이미노)에틸)-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3'-에스테르,
    7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-3-(에톡시아세틸)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3'-에스테르,
    3-(시클로프로필카르보닐)-7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-8-메틸-2H-1-벤조피란-2-온의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3'-에스테르,
    7-((6-데옥시-5-C-메틸-4-O-메틸-알파-L-릭소-헥소피라노실)옥시)-4-히드록시-8-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드의 5-메틸-1H-피롤-2-카르복실산 3'-에스테르인 화학식(I)의 화합물.
  16. 화학식(II)의 화합물을 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 제조한 후, 상기 수득한 화학식(IV)의 화합물을 OR'4의 알파 위치에 있는 당의 히드록실기를 임의로 차폐한 후 위치 4에 있는 히드록실을 방출시키는 단계, 만일 Z가 수소 원자인 경우는 반응할 수 있는 히드록실을 임의로 차폐한 후 라디칼을 도입하는 단계, R'4 라디칼에 의해 이 라디칼을 치환함으로써 라디칼을 도입하는 단계 및 X 라디칼의 변형 단계의 모두 또는 일부 단계를 거치게 하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    여기서, 치환기는 청구항 1항과 동일함
    <화학식 II>
    여기서, R8은 유리 또는 차폐된 히드록실 라디칼이고, Z는 수소 또는 라디칼이고, X, R1, R2 및 R3는 앞에서 정의한 바와 같고, OR9는 유리 또는 차폐된 히드록실 라디칼임.
    <화학식 III>
    여기서, R5, R6 및 R7은 앞에서 정의한 바와 같고, OR'4는 차폐된 히드록실 라디칼이고, R"4는 수소 원자이거나 또는 R'4 및 R"4는 함께 탄소원자에 결합되어 환 을 형성함.
    <화학식 IV>
    여기서 치환기들은 앞에서 정의한 바와 동일함.
  17. 신규 화학적 제품으로서 화학식(II), (III) 및 (IV)의 신규 화합물.
  18. 신규 의약으로서 제1항 내지 15항중 어느 한 항의 화합물.
  19. 적어도 하나의 제18항의 의약을 활성성분으로서 함유하는 약학적 조성물.
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