DK152133B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152133B DK152133B DK173182A DK173182A DK152133B DK 152133 B DK152133 B DK 152133B DK 173182 A DK173182 A DK 173182A DK 173182 A DK173182 A DK 173182A DK 152133 B DK152133 B DK 152133B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- deoxy
- acetyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 32
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 title abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 84
- -1 p-toluenesulfonyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 abstract description 25
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 abstract description 22
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 154
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 4
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 3
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dioxaspiro[5.5]undecane Chemical compound O1CCCCC11OCCCC1 GBBVHDGKDQAEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 1-amino-methylene Chemical compound N[CH2] XXJGBENTLXFVFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019944 Olestra Nutrition 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CON=1 UXYRXGFUANQKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFOEWHXHLPENT-UHFFFAOYSA-N 1-(diethoxyphosphorylmethylsulfonyl)-4-methylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LBFOEWHXHLPENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAABCCZMKIIGJW-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methylsulfanylmethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CSC)OCC RAABCCZMKIIGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCC2=CC=CC=C12 NPHULPIAPWNOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- STNWUMJAPLRQFB-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(OP(O)=O)S(C1=CC=CC=C1)(=O)=O Chemical compound CCC(CC)(OP(O)=O)S(C1=CC=CC=C1)(=O)=O STNWUMJAPLRQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOYBREOSJSERKM-UHFFFAOYSA-N D-oleandrose Natural products O=CCC(OC)C(O)C(C)O GOYBREOSJSERKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910003944 H3 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DBDJCJKVEBFXHG-UHFFFAOYSA-N L-Oleandrose Natural products COC1CC(O)OC(C)C1O DBDJCJKVEBFXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588645 Neisseria sicca Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethanamine Chemical compound CCOP(=O)(CN)OCC UIBCDEFKKLRXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSDMTWWPNXXPP-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylsulfonylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RCSDMTWWPNXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- PFDLUBNRHMFBGI-HRVFELILSA-N oleandolide Chemical compound O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)C[C@]11OC1 PFDLUBNRHMFBGI-HRVFELILSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M sodium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+] JBJWASZNUJCEKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Description
X
DK 152133 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oleandomycinderivater med den i kravets indledning angivne almene formel (B) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
I US patentskrift nr. 2 757 123 blev for første gang omtalt oleandomycin, produktionen deraf i fermenterings-10 væsker samt anvendelsen deraf som et antibakterielt middel. Den naturligt forekommende forbindelse vides at have følgende strukturformel
Hn N{CHq)9 8a 2 15 i r
llf 5L
ΐ λ 14
20 ,··>3 jC
·.’ I I °··, Π 2 u j i 1 0 3»[ Oh 25 0CH3 På formelbilledet er vist det konventionelt accepterede nummereringssystem samt den stereokemiske gengivelse af oleandomycin og tilsvarende produkter for en række af stillingerne. Strukturformlen består af tre 30 hovedtræk: L-oleandrose-delen, desosamin-delen og oleandolid-delen.
Fremstillingen af afledte forbindelser af oleandomycin er især blevet rettet på dannelsen af estere ved én 35 2
DK 152133 B
eller flere af de tre hydroxygrupper, der befinder sig i 2'-, 4"- og 11-stillingerne. Mono-, di- og triacylestere, hvori acyl-delen er afledt af en lavere, alifatisk carbonhydrid-monocarboxylsyre indeholdende 2 -5 6 carbonatomer er omtalt i US patentskrift nr.
3 022 219.
Senere er der blevet beskrevet oleandomycinderivater, som er modificeret ved 4"-stillingen. I US patentskrift 10 nr. 4 125 705 beskrives således 4"-deoxy-4"-oxo-, -oxi-mido- og amino-derivater; i US patentskrift nr.
4 085 119 angives 4"-deoxy-4"-(substitueret amino)-deri-vater, hvori substituenten er -(CH2)nz_Rf hvori n er et helt tal på 1-4, Z er O, S, SO, S02, NH, CO eller CHOH, 15 og R er phenyl, substitueret phenyl eller heterocyclyl; i US patentskrift nr 4 090 017 beskrives 4"-(substitue-ret amino)-derivater, hvori substituenten er en phenyl-gruppe, en benzylgrupe eller en heterocyclylmethyl-gruppe. Endvidere rapporteres i US patentskrift nr.
20 4 124 755 4"-deoxy-4"-isonitriL- og 4-deoxy-4"-form- amido-oleandomyciner.
Der er nu ifølge opfindelsen fremstillet en strukturelt særegen gruppe af oleandomycin-derivater, hvori hvert 25 enkelt medlem udviser værdifuld antibakteriel aktivitet in vivo, og hvor mange medlemmer udviser in vivo antibakteriel aktivitet ved indgift ad parenteral eller oral vej, især over for Gram-positive mikroorganismer. Det drejer sig om forbindelser med formlen 30 35 3
DK 152133 B
r2x N(CH ) ΓΌ
Λ „AA
, ,,p- <··
''S X
' 4 j I ’ I , .
10 J Cx T CH z och3 hvori ^ 15 R]^ er hydrogen eller trimethylsilyl/ R2 er hydrogen eller alkanoyl indeholdende 2 eller 3 carbonatomer, z er H, -OH, -COOR3, -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, “CN eller -(CH2)n-NR5R6, 20 R3 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R4 er alkyl med 1-4 carbonatomer . R? eller <ø) 25 R5 er hydrogen eller benzyl,
Rg er hydrogen, benzyl, -COCH3, -CO , -CO ^ feller
p-toluensulfonyl, eller '—S
R5 og Rg sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyt-30 tet, betyder phthalimido, R7 er hydrogen, methyl eller methoxy, og n er 0 eller 1; og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
35 4
DK 152133B
Ifølge opfindelsen fremstilles ligeledes følgende forbindelser, der er nyttige som antibakterielle midler, og som har de nedenstående formler II-IV: 5 n(ch^)9 γ» vs V· Λ,° °
•‘i K
15 0\ Λ- o, o ^ "'Ct
T CHX
och3
20 II
s N(CH3)2 - Λ n > %>"0 <5 li og
fC
” '\,>v o
CHO
III
35
DK 152133 B
5 X ?(CH3>2 r° Vn
5 ........V
' «S A
°\J\ o ” (X.
I CHO
IV 0CSC3 hvori og R2 har den ovenstående betydning; og X er hydrogen, -CN, -N=CH-w^)\ , -COOR3, _SR4' -S(0)R4 '—' eller -S(0)2R4, hvor R3 og R4 har den ovenstående betydning; 20 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Repræsentative eksempler på farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er salte dannet med uorganiske eller 25 organiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, svovlsyre, myresyre, eddikesyre, propion-syre, smørsyre, citronsyre, glycolsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, maleinsyre, gluconsyre, fumarsyre, stearinsyre, mandelsyre, pamoinsyre, benzoesyre, p-toluen-30 sulfonsyre, sulfosalicylsyre, ravsyre og asparaginsyre.
I formlerne I og IV ovenfor angiver den bølgeformede linie, som forbinder grupperne i 4"-stillingen i ole-androsyl-delen, at formlerne indbefatter både de aksiale 35 6
DK 152133 B
og ækvatoriale epimere former.
Tilknytning i 4"-stillingen af substitueneterne CH2Z eller CHO i form af en brudt linie repræsenterer arbi-5 trært valgt den ækvatoriale konfiguration, og tilknytning i form af en fuldt optrukken linie repræsenterer arbitrært valgt den aksiale konfiguration.
De i denne beskrivelse omhandlede forbindelser med form-10 len (B), især sådanne med formlen I, herunder de epimere former deraf, samt deres farmaceutisk acceptable salte er effektive antibakterielle lægemidler over for Grampositive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureaus og Streptococcus pyogenes, in vitro, og mange er aktive 15 in vivo ad den parenterale eller orale indgiftsvej.
Mange af forbindelserne (og deres salte) er ligeledes aktive over for visse Gram-negative mikroorganismer, såsom cocci, f.eks. Pasteurella multocida og Neisseria sicca.
20 Sådanne forbindelser med formlen I, hvori R^ er hydrogen, R2 er hydrogen eller acetyl, og Z er -(CH2)n-NR5R6 eller -S(0)2R4# er særlig fordelagtige på grund af deres større antibakterielle aktivitet og styrke.
25
Foretrukne forbindelser er sådanne, hvori R]_ og R2 begge er hydrogen, og Z er -CH2-phthalimido, -NH-benzyl eller -SO2CH3.
30 Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser anvender man stabiliseret-anion-kemi (reaktioner Witting-typen) under anvendelse af en 4"-deoxy-4"-oxooleandomycin-forbindelse som reaktionkomponent, idet omsætningen faktisk består i 35
DK 152133B
7 udskiftning af 4"-carbonyl-oxygenet (oxo) med en=CHX-gruppe, hvori X har den ovenstående betydning. Sådanne forbindelser (med formlen II) er antibakterielle lægemidler, 5
Den. her beskrevne Witting-reaktion og varianter deraf består af omsætning under milde reaktionsbetingelser af en carbonylholdig forbindelse og en phosphonatester (R°0)2P(0)CH2X i et reaktionsinert opløsningsmiddel i 10 nærvær af en base (R° = C]__4alk-yl, og X har den ovenstående betydning).
I udgangsmaterialet er 2'-hydroxygruppen beskyttet ved esterificering i form af 2'-acetyl- eller 2'-propionyl-15 derivatet, og 11-hydroxy-gruppen som trimethylsilyl-etheren. 2'-Acetyl- eller 2'-propionyl-derivatet fremstilles ved kendte fremgangsmåder (US patentskrift nr.
4 125 705). 11-Trimethylsilyletheren deraf fremstilles ligeledes ved kendte fremgangsmåder, f.eks. ved at man i 20 et reaktionsinert opløsningsmiddel og i nærvær af en syreacceptor omsætter 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-olean-domycin med et trimethylsilyleringsmiddel, f.eks. tri-methylsilylchlorid.
25 11-Trimethylsilyl-beskyttelsesgruppen fjernes let ved sur hydrolyse eller ved omsætning med tetra-n-butyl-ammoniumchlorid, og 2'-acetyl- (eller propionyl-) gruppen fjernes ved solvolyse i overensstemmelse med kendte fremgangsmåder.
30
Syntesen af forbindelser med formlen II gennemføres som nævnt ved, at 2'-acetyl(eller -propionyl)-4"-deoxy-4"-oxooleandomycin-ll-trimethylsilyl-ether omsættes med den passende phosphonatester (R°0)2P(0)CH2X i nærvær af en 35
DK 152133 B
8 base i et reaktionsinert opløsningsmiddel.
Der kan anvendes en række forskellige baser, blandt hvilke typisk er organometalforbindelser, såsom phenyl-5 lithium eller n-butyllithium, og alkalimetalalkoxider, såsom natrium-, kalium- og lithium-alkoxider af C1-4 alkoholer.
Når der anvendes en organometalbase, består egnede op-10 løsningsmidler af alifatiske og cycliske ethere, såsom diethylether, dioxan, tetrahydrofuran og bis(2-methoxy-ethyl)ether. Når der som base anvendes et alkalimetal-alkoxid, består egnede opløsningsmidler af alkoholerne, der svarer til alkoxid-delen.
15
Andre baser, som kan anvendes, omfatter alkalimetal-hydrider, f.eks. NaH, i dimethylsulfoxid som opløsningsmiddel.
20 Omsætningen gennemføres i almindelighed ved, at man omsætter ækvimolære mængder af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxo-oleandomycin-ll-TMS-ether, phosphonat og base i et passende opløsningsmiddel ved temperaturer i området fra ca. -70 til ca. 20 °C, når man anvender en organometal-25 base, og fra ca. -10 til 20 °C, når man anvender et alkoxid som base. Reaktionerne får lov til at fortsætte, indtil de er tilendebragt, sædvanligvis i fra ca. 1 til ca. 4 timer.
30 Reaktionsprodukterne isoleres ved standardfremgangsmåder, såsom fordeling af reaktionsresten mellem en pufret basisk vandig fase og en organisk fase, hvori reaktionsproduktet er opløseligt. Den endelige oprensning kan gennemføres ved søjlechromatografi eller ved 35
DK 152133B
9 højtryksvæskechromatografi eller ved omkrystallisation.
Reaktionsprodukterne af stabiliseret-ion-kemien, forbindelserne med formlen II, kan omdannes til forbindelserne 5 med formlerne I, III og IV, som alle er antibakterielle lægemidler, på grund af deres umættethed ved det punkt, hvor gruppen =CHX er tilknyttet i 4"-stillingen, og på grund af den funktionalitet, som er knyttet til substi-tuenten X, (hvorved X har den tidligere anførte betyd-10 ning). Man kan f.eks. reducere methylengruppen eller den substituerede methylengruppe i 4"-stillingen til en me-thylgruppe eller en substitueret methylgruppe (-CH2Z, hvori Z har den ovenstående betydning). En bekvem metode til omdannelse af =CHX til*-CH2Z består i katalytisk 15 hydrogenering over en ædelmetalkatalysator, som eventuelt er anbragt på en bærer, ved tryk på fra ca. 6,9 til ca. 690 kPa og temperaturer på fra ca. 20 til 50 °C i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Man kan selvfølgelig anvende højere tryk og temperaturer, men dette frembyder 20 ingen fordele. Anvendelsen deraf lider under den ulempe, at der kræves trykapparatur. Egnede ædelmetalkatalysatorer er platin, palladium eller rhodium. Man foretrækker at anvende en katalysator på et bærestof, f.eks.
Pd/C, eftersom man Opnår en bedre fordeling af metallet 25 i reaktionsblandingen.
Når substitueneten X er en cyangruppe (CN), omdannes den let til aminomethyl ved katalytisk hydrogenering over en metalkatalysator, fortrinsvis en ædelmetalkatalysator, 30 såsom de ovenfor beskrevne, og især over rhodium på aluminiumoxid. Reaktionsbetingelserne er de samme, som ovenfor beskrevet vedrørende reduktionen af =CHX-grup-perne. Tilstedeværelsen af ammoniak under reduktionen er ønskværdig for at minimere dannelsen af biprodukter. I 35 10
DK 152133 B
denne henseende er molære mængder af ammoniak på fra ca.
0,05 til ca. 1,0 mol pr. mol cyanoreaktant tilfredsstillende.
5 Aminogruppen kan derpå underkastes forskellige reaktioner såsom benzylering og acylering til dannelse af N-substituerede derivater.
Ved at anvende diethylbenzylidenaminomethylphosphonat 10 som reaktionskomponent i Wittig-reaktionen fås en forbindelse med formlen II, hvori X er -N=CH- © , som er en Schiff-base der kan omdannes 15 til ovennævnte forbindelser med formlerne III og IV.
Omsætning med en syre, dvs. sur hydrolyse, ved pH på fra ca. 1,0 til 4,0, fører til forbindelsen III, som er en 3-des(oleandrosyloxy)-3-2",3"-dihydro-5"-formyl-6"-methyl-5"H-pyran-2"-yloxy) oleandomycin.
20
Hydrolyse af den ovenfor beskrevne Schiff-base (II, hvori X = -N=CH- ) ved pH ca. 6,0 giver det 25 mættede formylderivat IV.
Andre forbindelser med formlen II, hvori X er -COOR3, SR4, S(0)R4 og S(0)2R4, fremstilles ved, at man anvender det passende valgte dialkylphosphonat, f.eks.
30 (C2H5O)2P(0)CH2X i overensstemmelse med de ovenfor be skrevne fremgangsmåder. ..
Forbindelserne med formlerne I og IV kan, som det er bemærket tidligere, eksistere i epimere former eller som 35
DK 152133 B
11 blandinger deraf. Disse epimere former kan adskilles ved chromatografi på silicagel under anvendelse af passende opløsningsmidler såsom chloroform-methanol, chloroform-isopropyl-ether, acetone eller ethylacetat.
5
En bekvem fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med formlen II, hvori =CHX er =CH2, består i omsætning mellem 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxooleandomycin-ll-TMS-ether og N,S-dimethylamino-S-phenylsulfoximin samt 10 n-butyllithium ved en temperatur på -50 °C til -70 °C i et ved omsætningen inert opløsningsmiddel. Det således fremstillede 4"-methylenderivat hydrogeneres katalytisk enten med eller uden beskyttelse af 11- og 2'-hydroxy-grupperne til det tilsvarende 4"-methylderivat i over-15 enstemmelse med de ovenfor beskrevne fremgangsmåder.
Syreadditionssalte af de omhandlede forbindelser, hvori X og Z er en basisk gruppe, lader sig let fremstille ved, at man behandler disse forbindelser med en ækvimo-20 lær mængde af den passende syre i et reaktionsinert opløsningsmiddel for den pågældende forbindelse. Syreadditionssaltene indvindes ved filtrering, dersom de er uopløselige i det reaktionsinerte opløsningsmiddel, ved udfældning under tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel 25 for det pågældende salt eller ved afdampning af opløsningsmidlet .
De hidtil ukendte oleandomycinderivater, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, udviser in vitro 30 lægemiddel-aktivitet over for en række forskellige Grampositive mikroorganismer og over for visse Gram-negative mikroorganismer, såsom dem, der har kegleform eller ellipsoidisk form (cocci). Denne aktivitet påvises let ved in vitro afprøvninger over for forskellige mikro-35 12
DK 152133 B
organismer i et hjerne-hjerte-infusionssubstrat under anvendelse af den sædvanlige række-dobbeltfortyndings-teknik. Deres aktivitet in vitro gør dem nyttige til topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende.
5
Minimale inhiberende koncentrationer af en række forbindelser f rems-t il let ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved in vitro afprøvning over for fire forskellige bakteriestammer er anført i den efterfølgende tabel. Det 10 er også anført om forbindelsernes virkning er større end, af samme størrelse som, eller mindre end virkningen af oleandomycin.
15 20 25 30 35
Minimal inhiberende koncentration (ug/ml)
DK 152133 B
13 S M = » = i \ -'Nch„z 1 2 0CH3 [ 10 Aktivitet i forhold
Forbindelse |Staph. Staph. Strep. E. coli til olean- Z = I01A005 01A400 02C203 51A470 domycin t t > > 15 i i CN i 1,56 3,12 1,56 ! 6,25 i » » 'ί i i i : t i _i_j___:_j__ 0 · i ' " N ~\ i 20 CH^NH-C-^ ) 3,12 6,25 0,78 j 25 | < ! ί i : |j! ækv. 4"-epimer; i j ! ; i ! ; ; Γ^Ι : I I ! 25 CH2-NH-C”\ 0! 3,12 6,25 ! 0,39 ; 25 ; < i ; ; ; j , i : i i - i ‘ ! ækv. 4"-epimer; j ! i i _i_1___i_;__ i i ^ i i * i 30 S02CH3 ; 1,56 j 0,78 0,39 j 3,12 . > aks. 4"-epimer; il - _i_i__ ;_ i · ti .
i I
S02CH3 j 3,12 12,5 0,78 6,25 . < 35 ækv. 4"-epimer i
Minimal inhiberende koncentration (yg/ml) 14
DK 152133 B
'''os' ° Xj/ 5 M = M = ΪΗ2Ζ
Aktivitet 10 I i forhold
Forbindelse Staph. Staph. |Strep. E. coli til olean- Z = 01A005 01A400 02C203 51A470 domycin 15 S-CH3 3,12 6,25 0,78 6,25 j i ; ---i--i-
I
l 0 ^ i i 20 CH2-K JOJ i'56 3,12 0r025 12,5 j > 'o^ ! aks. 4"-epimer 25 ' -··> V ' CH2-N ( ) I 1,56 0,78 0,025 12,5 > X - % 0-^ i : ækv. 4"-epimer : · 30 ! SO-CH3 6,25 6,25 1,56 6,25 ; < i j: CH2NHCOCH3 6,25 6,25 1,56 12,5 < 35 aks. 4"-epimer ________ ___S___ . \
Minimal inhiberende koncentration (μς/ml) 15
DK 152133 B
V ° Ύ 5 M = V^h2z 0CH3 i Γ ! 10 I Aktivitet i i forhold
Forbindelse Staph. j Staph. Strep. E. coli til olean- Z = 01A005 j 01A400 | 02C203 51A470 domycin
! I
I : is ! ! ; i * ! i · i : j · : i i ch2nhcoch3 100 I 100 ! 100 I 100 < ækv. 4"-epimer i ! ; 20 i : -1--J-1-1--- . i ! CH2NH2 25 ! 100 ! 12,5 25 j < ; i i i ___1-;-1---- i i 25 C-OCH2CH3 1,56 i 6,25 : 0,39 6,25 ; i NH=CH2 : 0,78 1,56 ; 0,39 3,12 > 30 NH2 50 50 12,5 25 <
o ' : I
s —/q\ 3,12 1,56 0,78 | 25 35 -' _ * MIC over for Ent. aetlog. 67A040: 1,56 ug/ml
Minimal inhiberende koncentration (yg/ml) 16
DK 152133B
5 ° Y
Μ = I
CH Z
0CH3 i i i 10 ! i : ; . . i ; Aktivitet il i i forhold I I i
Forbindelse 'Staph. istaph. Strep, j E. coli til olean- ; [ 1
Z = 01A005 i01A400 j 02C203 ί 51A470 domycin I
15 __I_____
j I
i i S Λδ) 12,5 12,5 I 1,56 25 · < --1--ί-- 20 /-λ' I i CH2-N CH ~\Cy 1,56 3,12 j 0,78 25 > : i aks. 4"-epimer ; 25 ;_i CH2-N CH2-(C)} 0,78 0,39 0,78 12,5 . > ækv. 4"-epimerj ; ! ί ' 30 i CH2NH2 50 50 6,25 25 <
aks. 4"-epimer I
i -^^--^-j-[-- i 35 CH2NH2 1 25 100 3,12 12,5 < ækv. 4"-epimerj i \ * • i
Minimal inhiberende koncentration (pg/ml) 17
DK 152133 B
γ°γ 5 M = L 1
CH2Z
och3 10 Aktivitet i forhold
Forbindelse Staph. Staph. Strep. E. coli til olean- Z = 01A005 01A400 02C203 51A470' domycin ! --1---
15 ~Z I I
/ CH2\p / I ; N rr 3,12 3,12 ; 1,56 i 50 S02(OHH3 i ; j 20 ! ! ! i NH-SO2 YQV- CH3 50 j 25 6,25 100 < i ! I : 25 ; CH2NHCH2 3,12 !'56 : 0,78 6,25 !
ækv. 4"-epimer i I
i i --1--1- 30 i CH2NHCH2_^^ 12,5 12,5 1,56 6,25 < aks. 4"-epimer j
35 __I
Minimal inhiberende koncentration (yg/ml) 18
DK 152133 B
5 m“ La
T CH2Z
och3 10 I : Aktivitet
t ' I
j i [ i forhold
Forbindelse jStaph. [ Staph. ; Strep. E. coli til olean- Z = -01A005 I 01A400 | 02C203 ! 51A470 domycin i [ I i 1 1 i--!-i-- 15 /—\ ! i 1 S0~\O/ i 0,39 ; 0,78 : 0,78 3,12 > aks. 4"-epimer ί 1 20 SO<5; ! 0,39 0,78 ; 0,78 12,5 ækv. 4"-epimer j ! ί -1------ ί H j 25 ί 100 12,5 100 < 25 _I_,_I__ i i CO2H ! 50 100 50 100 < i t i 30 ‘ S02-^0)“ 0CHi 1,56 3,12 0,39 , 12,5 35 i S02 "(Ο/' CH3 ^ i,55 1,56 0,78 25
DK 152133B
Minimal inhiberende koncentration (pg/ml) 19
Vv 5
^Xj"XCH2Z
och3 10
Aktivitet i forhold
Forbindelse Staph. Staph. Strep. E. coli til olean- Z = 01A005 01A400 02C203 51Δ470 domycin 15______
/—Λ I
s°2 -(O) 3,12 3,12 I °'39 ! 100 < och3 i i 20 ^ ! i I i ! i i i OH | 3,12 j- 6,25 i 3,12 ; 25 4"-homo- j oleando- I , mycin i ! 25 __j_i____ M = "7 o : Όγ y 30 12,5 6,25 1,56 25 < \^CH0 35 20
DK 152133 B
Det vil ofte være bekvemt til anvendelse in vitro, dvs. til topisk anvendelse, at sammensætte det udvalgte produkt med en farmaceutisk acceptabel bærer, såsom en vegetabilsk olie eller en mineralolie eller en blød-5 gørende creme. Tilsvarende kan forbindelserne opløses eller dispergeres i flydende bærere eller opløsningsmidler, såsom vand, alkohol, glycol eller blandinger deraf eller andre farmaceutisk acceptable inerte medier; dvs. medier, som ikke har nogen skadelig indvirkning på den 10 aktive ingrediens. Det vil i almindelighed til sådanne formål være acceptabelt at anvende koncentrationer af aktive ingredienser på fra ca. 0,01 vægt-%. til ca.
10 vægt-% baseret på det samlede præparat.
15 Mange af de omhandlede forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er derudover aktive over for Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer in vivo ad den orale og/eller parenterale ind-givningsvej hos dyr, herunder mennesker. Deres aktivitet 20 in vivo er mere begrænset med hensyn til følsomme organismer, og den fastlægges ved den sædvanlige fremgangsmåde, som består i, at man inficerer mus af stort set ensartet vægt med en prøveorganisme og derpå behandler dem oralt eller subcutant med prøveforbindelsen. I prak-25 sis giver man musene, f.eks. 10 stk., en intraperitoneal indsprøjtning med passende fortyndede kulturer indeholdende ca. 1 til 10 gange LDiqo (den laveste koncentration af organismer, som kræves til at fremkalde 100 % dødsfald). Samtidigt hermed gennemfører man kontrolaf-30 prøvninger, hvorved mus modtager en indsprøjtning med lavere fortyndinger som en kontrolforanstaltning over for mulig variation i prøveorganismens virulens. Prøveforbindelsen indgives 0,5 timer efter indsprøjtningen, og indgivningen gentages 4, 24 og 48 timer senere. Over-35 21
DK 152133 B
levende mus holdes i 4 dage efter den sidste behandling, og antallet af overlevende noteres.
Når de anvendes in vivo, kan de omhandlede forbindelser 5 indgives oralt eller parenteralt, f.eks. ved subcutan eller intramuskulær injektion, i en dosering på fra ca.
1 til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det mest anvendte doseringsområde fra ca. 5 mg/kg til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det foretrukne område er fra ca.
10 5 mg/kg til ca. 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Medier, som er egnet til parenteral injektion, kan enten være vandige, såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextroseopløsning og Ringer's opløsning, eller ikke-van-dige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse 15 (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie og sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige medier, som ikke vil skade præparatets terapeutiske effektivitet, og som er ikke-toxiske i det anvendte volumen eller mængdeforhold (glycerol, propylenglycol og sorbitol). Derudover 20 kan man med fordel anvende sammensætninger, som er egnede til fremstilling af opløsningerne umiddelbart før anvendelsen. Sådanne sammensætninger kan indbefatte flydende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, diethyl-carbonat, glycerol, sorbitol etc.; puffermidler, hyalu-25 ronidase, lokalbedøvelsesmidler og uorganiske salte til bibringelse af ønskede farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan ligeledes kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærere, herunder faste fortyndingsmidler, vandige medier og ikke-toxiske orga-30 niske opløsningsmidler, i form af kapsler, tabletter, sugetabletter, pastiller, tørre blandinger og suspensioner. Forbindelserne anvendes i almindelighed i forskellige doseringsformer ved koncentrationsniveauer på fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-% af det samlede præparat.
35
DK 152133 B
22
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I eksemplerne har man ikke anstrengt sig for at indvinde den maksimale mængde 5 af reaktionsprodukt eller at optimere udbyttet af et givet reaktionsprodukt. Eksemplerne skal kun belyse fremgangsmåden og de reaktionsprodukter, der opnås derved.
10 Infrarøde spektre (IR) blev målt som kaliumbromidskiver (KBr-skiver), og diagnostiske absorptionsbånd er rapporteret i reciprokke centimeter (cm-1). Magnetisk-kerne-resonans-spektre (NMR) blev målt i deuterochloroform (CDCI3), og maximumspositioner er udtrykt i dele pr.
15 million (ppm) nedad i feltet fra den interne standard tetramethylsilan. Der anvendes følgende forkortelser for maksimumsformers = singlet; d = dublet; t = triplet; g = kvartet og m = multiplet.
20 EKSEMPEL 1 4"-Deoxy-4ll-methylenoleandomycin
Under en nitrogenatmosfære sattes n-butyllithium 25 (23,4 ml af en 1,6 M opløsning i hexan; 37,5 mmol) drå bevis til en opløsning holdt ved -70 °C af N,S-dimethyl-amino-S-phenylsulfoximin (6,3 g, 37,5 mmol) i tetrahydrofuran (65 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen forblev lavere end -60 °C.
30 Reaktionsblandingen blev omrørt ved fra -60 til -70 °C i .
1 time, og derpå tilsattes dråbevis en opløsning af 11-trimethylsilyl-(TMS)-etheren af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxooleandomycin (10,0 g, 12,5 mmol) i tetrahydrofuran (35 ml) med en sådan hastighed, at temperaturen forblev 35 23
DK 152133 B
lavere end -60 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved fra -60 til -70 °C, hvorpå der tilsattes 100 ml af en blanding i forholdet 1:1 af vand og iseddike efterfulgt af aluminium (15 g, 0,56 mol) som Al(Hg).
5 Reaktionsblandingen blev omrørt i 2 timer under afkøling i et vandbad til opretholdelse af temperaturen ved 25 °C. Derpå blev den filtreret, og filtratet blev ekstraheret med ethylacetat (3 x 50 ml). Den samlede ekstrakt tilsattes vand (150 ml), og pH-værdien blev 10 reguleret til 8,5 med 5 % vandig kaliumcarbonatopløsning. Ethylacetatfasen blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet under reduceret tryk til dannelse af en gul olie (10 g). Olien blev chro-matograferet over silicagel (200 g), idet man anvendte 15 ethylacetat som elueringsmiddel. Der blev opsamlet fraktioner på hver 60 ml. Fraktionerne 40 - 160 blev forenet og opkoncentreret til dannelse af en gul olie.
Olien blev chromatograferet over silicagel (200 g) under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel, og der 20 blev opsamlet fraktioner på hver 9 ml. Fraktionerne 60 -160 blev forenet og inddampet, hvilket gav 1,8 g 11-tri-methylsilylether af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-methylenolean-domycin.
25 NMR: σ = 5,40 (g, IH); 5,00 (d, 2H); 3,35 (s, 3H); 2,25 (s, 6H).
Al(Hg) blev fremstillet ved ætsning af aluminium (15 g, 0,56 mol) med 0,1 N NaOH (50 ml), indtil der indtrådte 30 en kraftig udvikling af hydrogen. Det ætsede aluminium blev derpå vasket med vand og behandlet med en 2 I vandig opløsning af HgCl2 (50 ml) under kraftig omrøring.
Denne behandling blev gentaget to gange til, hvorpå amalgamet blev vasket successivt med vand (2 x 50 ml), 35 24
DK 152133 B
ethanol (2 x 50 ml) og ether (2 x 50 ml), hvorpå det blev opbevaret under ether indtil anvendelsen.
ll-Trimethylsilyl-ether-21-acetylderivatet blev opløst i 5 en blanding af ethylacetat (25 ml) og vand (25 ml), og pH-værdien blev reguleret til 2,0 med 1 N HC1. Blandingen blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur, og pH-værdien blev derpå forøget til 9,5 ved tilsætning af fortyndet vand NaOH-opløsning. Ethylacetat-fasen blev 10 skilt fra, og den vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat (2 x 50 ml). Ethylacetatekstrakterne blev forenet, tørret (MgSC>4) og inddampet under reduceret tryk til et hvidt skum. Skummet blev opløst i methanol (100 ml), opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 15 40 timer og derpå opkoncentreret. Inddampningsresten blev chromatograferet over silicagel (30 g), idet man først anvendte chloroform (500 ml) og derpå 3:1 ethyl-acetat-acetone (500 ml) som elueringsmiddel. Eluatet blev overvåget ved tyndtlagschromatografi (TLC), idet 20 man anvendte systemet 9 CHCl3:l CH3OH. Til fremkaldelse af TLC blev anvendt en vanillinspray (100 ml 85 %ig H3PO4, 150 ml 2 %ig C2H5OH og 6 g vanillin) samt varme.
Der blev opsamlet passende fraktioner, som blev forenet 25 og inddampet, hvilket gav 305 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt skum.
EKSEMPEL 2 30 4ll-Deoxy-4,l-methyloleandomycin
En opløsning af 4"-deoxy-4"-methylenoleandomycin (210 mg, 3,07 mmol) i absolut ethanol (20 ml) blev hydrogeneret i et Paar-rysteapparat ved 345 kPa i nærvær 35 25
DK 152133 B
af 100 mg 1 % Pd/C i 18 timer ved stuetemperatur (20 °C). Katalysatoren blev derpå fjernet fra reaktionsblandingen ved filtrering, og filtratet blev inddampet under reduceret tryk (vandstrålepumpe) til opnåelse af 5 produktet i form af et hvidt, amorft skum; 150 mg, 71 % udbytte.
NMR: σ = 5,40 (q, IH); 3,23 (s, 3H); 2,25 (S, 6H) .
10 EKSEMPEL 3 4ll-Deoxy-4,l-cyanmethylenoleandomycin (syn- og anti-isomere) 15 Til en opløsning af 11-trimethylsilyletheren af 2'-ace- tyl-4"-deoxy-4"-oxooleandomycin (5,0 g, 6,2 mmol) i ether (100 ml) sattes cyanmethyldiethylphosphonat (1,09 g, 6,2 mmol), og blandingen blev afkølet til 0-5 °C. Derpå tilsattes natriummethoxid (8,3 ml af en 0,74 M opløsning 20 ethanol, 6,2 mmol) dråbevis ved 0-5 °C, og den resulterende blanding blev omrørt i 1 time ved 5 °C. Den blev derpå sat til vand (100 ml), etherfasen blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet over silicagel (200 g) under anvendelse af ethylacetat (1500 ml) som det første elue-25 ringsmiddel efterfulgt af 2:1 ethylacetatracetone (1200 ml). De passende fraktioner blev forenet og inddampet, hvilket gav 2,2 g (43 %) af 11-trimethylsilyletheren af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-cyanmethylenoleandomycin.
30 TLC (1:1 ethylacetat:acetone) Rf = 0,62 IR = 2225 cm-1 (CfN) NMR: o = 5,40 (s, IH); 3,38 (s, 3H); 2,23 (s, 3H); 0,66 (s, 9H).
35 26
DK 152133B
Den tilskrives arbitrært syn-konfigurationen.
På tilsvarende måde gav passende fraktioner 0,6 g (12 %) af den mest polære antinitrilform (arbitrært tilskre-5 vet).
TLC (1:1 ethylacetatiacetone): Rf = 0,45 IR = 22,3 cm-1 (C-N) NMR σ = 5,38 (s, IH); 3,26 (s, 3H); 2,23 (s, 6H); 10 2,03 (s, 3H); 0,116 (s, 9H).
Den således opnåede etherester (0,5 g) blev opløst i en blanding af tetrahydrofuran (10 ml) og vand (10 ml), pH-værdien blev reguleret til 2,0 med 1 N HC1, og blan-15 dingen blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur.
Derpå tilsattes en blanding af vand (50 ml) og ethylace-tat (50 ml), og pH-værdien blev forhøjet til 9,0 ved tilsætning af 1 N NaOH. Den organiske fase blev skilt fra, tørret (Na2SC>4) og inddampet til et skum (0,49 g).
20 Skummet blev opløst i methanol (30 ml), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 dage, hvorpå den blev inddampet under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse i form af et skum (0,47 g).
25 TLC (1:1 ethylacetat:acetone): Rf = 0,15 IR: 2225 cm-1 (CfN) NMR: σ = 5,63 (q, IH); 5,43 (s, IH); 3,43 (s, 3H); 1,96 (S, 6H).
30 Forbindelsen blev arbitrært tilskrevet syn-konfiguration.
På tilsvarende måde omdannes anti-isomeren af ethereste-ren (0,5 g) til 4"-deoxy-4"-cyanmethylenoleandomycin, 35 27
DK 152133 B
anti-isomer (0,45 g).
TLC (1:1 ethylacetatracetone) Rf = 0,12 IR = 2220 cm"1 (C-N) 5 NMR: σ = 5,70 (q, IH); 5,45 (s, IH); 3,31 (s, 3H); 1,96 (s, 6H).
EKSEMPEL 4 10 11-Trimethylsilylether af 2 1 -acetyl-4"-deoxy-4"-cyano- methyloleandomycin_ (C-4"-aksial og ækvatorial form)
En suspension af 11-trimethylsilyletheren af 2'-acetyl-15 4"-deoxy-4"-cyanmethylenoleandomycin (4,0 g, 4,8 mmol), absolut ethanol (40 ml) og 1,0 g 10 %ig Pd/C blev hydrogeneret ved 345 kPa i et Paar-rysteapparat i 90 minutter. Derpå blev den filtreret, og filtratet blev inddampet under vakuum til en hvid, amorf inddampningsrest 20 (3,8 g) bestående af en blanding af den C-4"-aksiale og den C-4"-ækvatoriale form af 2'-acetyl-4"-deoxy-4-cyan-methyloleandomycin-ll-trimethylsilylether. Blandingen (1,6 g) blev adskilt ved chromatografi over silicagel (150 g) med partikelstørrelse svarende til maskevidde 25 0,25 mm, idet man anvendte chloroform:isopropylether (98:2) som elueringsmiddel. Der blev opsamlet fraktioner med rumfanget 8 ml. Fraktionerne 50 - 82 blev forenet og inddampet, hvilket gav 420 mg produkt, som blev tilskrevet den C-4"-aksiale konfiguration (Rf = 0,65 i 9:1 30 CHCI3:CH30H). En mere polær form (185 mg), som blev isoleret fra fraktionerne 121 - 190, blev tilskrevet den C-4"-ækvatoriale konfiguration (Rf = 0,58 i 9:1 CHCI3:CH30H). Fraktionerne 81 - 120 gav en blanding (210 mg) af begge former.
35
DK 152133 B
28 EKSEMPEL 5 4ll-Deoxy-4ll-cyanmethyloleandomycin 5 (blanding af aksial og ækvatorial epimer ved C-4")
En opløsning af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-cyanmethylolean-domycin-ll-trimethylsilylester, blanding af aksial og ækvatorial form, (0,42 g, 0,5 mmol) i tetrahydrofuran 10 (10 ml):vand (10 ml) blev hydrolyseret ifølge den i eksempel 3 angivne procedure, hvilket gav 0,37 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
TLC (1:1 ethylacetat:acetone): Rf = 0,1 15 IR: 2240 cm-1 (CØJ) NMR: σ = 5,65 (q, IH); 3,40 (s, 3H); 2,33 (s, 6H).
EKSEMPEL 6 20 411 -Deoxy-4” -(2-aminoe thyl) oleandomycin (C-4" aksial form)
Til en opløsning af 11-trimethylsilyletheren af 2'-ace-tyl-4"-deoxy-4"-cyanmethyloleandomycin, aksial form ved 25 C-4", (9,22 mg, 1,12 mmol) i absolut ethanol (10 ml) sattes 3,6 ml af en 1,88 M opløsning af ammoniak i ethanol. Der tilsattes rhodium-på-aluminiumoxid (368 mg af 5 % RI1/AI2O3), og suspensionen blev hydrogeneret ved 310 kPa på et Paar-rysteapparat i 4 - 5 timer. Suspen-30 sionen blev derpå filtreret, og filtratet blev inddampet . under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i ethylacetat (50 ml), og opløsningen blev vasket først med 5 % vandig kaliumcarbonatopløsning (2 x 20 ml), og derpå med mættet natriumchloridopløsning (2 x 20 ml) 35 29
DK 152133B
samt tørret (Na2S04). Inddampning af den tørrede opløsning gav den C-4" aksiale form af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-aminoethyl)oleandomycin (920 mg) i form af et hvidt, amorft skum.
5
Skummet blev opløst i methanol (15 ml), og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Derpå blev den inddampet, og inddampningsresten blev opløst i 50 % vandig tetrahydrofuran (30 ml). Opløsningens pH-værdi 10 blev reguleret til 2,0 med 1 N HC1, og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. pH-værdien blev derpå reguleret til 9,5 med 1 N NaOH, og blandingen blev sat til ethylacetat (100 ml). Den organiske fase blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav den 15 i overskriften nævnte forbindelse (600 mg) i form af et hvidt, amorft skum.
TLC (50 CHCI3:50 CH3OH:3 NH4OH): Rf = 0,35 NMR: σ = 5,55 (g, IH); 3,33 (s, 3H); 2,30 (s, 6H).
20 På tilsvarende måde blev den C-4"-ækvatoriale form af 21-acetyl-4"-deoxy-4"-cyanmethyloleandomycin-ll-trime-thylsilylesteren omdannet til den c-4" ækvatoriale form af 4"-deoxy-4"-(2-aminoethyl)oleandomycin.
25 TLC (50 CHCI3:50 CH30H.-3 NH4OH) : Rf = 0,25 NMR: σ = 5,63 (q, IH); 3,40 (s, 3H); 2,36 (s, 6H).
EKSEMPEL 7 30 11-Trimethylsilylether af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-(2- aminoethyl) oleandomycin_ (blanding af C-4" aksial og ækvatorial epimer) 35
DK 152133B
30
En blanding af den aksiale og den ækvatoriale epimer af ' 11-trimethylsilylether af 2 1-acetyl-4"-deoxy-4,,-cyan-methylolandomycin (16,0 gf 19,4 mmol), ammoniumacetat (8,0 g), 5 % rhodium-på-aluminiumoxid (8,0 g) og ab-5 soulut ethanol (275 ml) blev hydrogenret ved 345 kPa natten over ved stuetemperatur i et Paar-rysteapparat. Reaktionsblandingen blev filtreret, katalysatoren blev vasket med absolut ethanol, og det samlede filtrat og vaskevæsken blev hældt ud i en blanding af kaliumcar-10 bonatopløsning (1300 ml med 5 % styrke) og ethylacetat (400 ml). Efter grundig sammenblanding blev lagene adskilt, og det organiske lag blev ekstraheret med mættet vandig natriumchloridopløsning (3 x 100 ml). Det organiske lag blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav 15 17,2 g af den i overskriften nævnte forbindelse, som var forurenet med en lille mængde natriumchlorid og, som vist ved NMR-analysen, en lille mængde 2'-desacetyl-pro-dukt. Det blev anvendt, som det forelå, ved proceduren i det efterfølgende eksempel.
20 EKSEMPEL 8 4 ”-060X7-411-(2-acetamidoethy 1) oleandomycin (aksial og ækvatorial epimer) 25
Til en opløsning af 2'-acetyl-4"-(2-aminoethyl)-olean-domycin-ll-trimethylsilylether (17,2 g, reaktionsproduktet fra fra eksempel 7) sattes eddikesyreanhydrid (2 ml), og blandingen blev omrørt i 3 timer ved stuetem-30 peratur. Inddampning af reaktionsblandingen under vakuum førte til 14,0 g af de epimere former af det acetylerede udgangsmateriale.
De individuelle acetylerede epimere blev adskilt ved 35 31
DK 152133 B
ctorcanatografI på silicagel i acetone. Man opsamlede fraktioner på 18 ml. Man anvendte overvågning ved TLC af systemet som beskrevet i eksempel 1, og kombinationen af passende fraktioner efterfulgt af inddampning deraf 5 førte til 2*6 g af den aksiale form, som er den mindst polare fraktion, 1,5 g af den ækvatoriale form, som er den mest polære fraktion, samt en blanding (800 mg) af epimere af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-acetamidoethyl)ole-andomycin-ll-trimethylsilylether.
10
Den aksiale epimer af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-acet-amidoethyl)oleandomycin-ll-trimethylsilylether (2,6 g) blev holdt under omrøring natten over ved stuetemperatur i methanol (25 ml) til fjernelse af 2'-acetylgruppen.
15 ^ Opløsningen blev derpå inddampet under vakuum, og ind-dampningsresten blev opløst i tetrahydrofuran-vand (100 ml i forholdet 1:1), og pH-værdien blev reguleret til 7,0 med 1 N HC1. Blandingen blev omrørt i 2 timer ved omgivelsernes temperatur, hvorefter pH-værdien blev 20 bragt op til 9,2 ved tilsætning af 5 % K2CO3 opløsning. Ekstraktion af blandingen med ethylacetat (2 x 50 ml) efterfulgt af vaskning af de kombinerede ekstrakter med vand (25 ml), med mættet natriumchlorid-opløsning (25 ml), tørring (Na2S04) og inddampning til tørhed før-25 te til 2,29 g af den aksiale epimer af den i overskriften nævnte forbindelse.
NMR: σ = 5,56 (q, IH); 3,36 (s, 3H), 2,28 (S, 6H); 1,93 (s, 3H).
30 På tilsvarende måde fremstilledes den ækvatoriale epimere ud fra det tilsvarende etheracetat: 35 32
DK 152133 B
MMR: σ = 5,60 (q, IH); 3,36 (s, 3H); 2,28 (s, 6H); 1,95 (S, 3H).
EKSEMPEL 9 5 4"-deoxy-4"-(2-diben2ylaminoethyl) oleandomycin , (aksial og ækvatorial konfiguration ved C-4") \
Under en nitrogenatmosfære sattes benzaldehyd (1,06 g, 10 10 mmol) på én gang og under omrøring til en opløsning af de C-4" aksiale og ækvatoriale epimere af 11-tri-methylsilyletheren af 2,-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-amino-ethyl)oleandomycin (2,07 g 2,5 mmol) og eddikesyre (150 mg, 2,5 mmol) i isopropylalkohol (20 ml) ved 15 -20 °C. Blandingen blev omrørt i 10 minutter, og derpå tilsattes natriumcyanborhydrid (157 mg, 2,5 mmol).
Reaktionsblandingen blev omrørt og fik lov til at nå op på stuetemperatur. Den blev derpå hældt ud i vand (200 ml), overhældt med et lag methylenchlorid (200 ml), 20 og pH-værdien blev reguleret til 9,5 med 1 N NaOH. Blandingen blev omhyggeligt sammenblandet, den organiske fase blev skilt fra og inddampet til opnåelse af et klæbrigt skum (1,8 g). Skummet, som er en blanding af den aksiale og den ækvatoriale epimer af 11-trimethyl-25 silylether-2'-acetatet af det ønskede produkt, blev underkastet chromatografi på silicagel (80 g) under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Eluatet blev overvåget under anvendelse af det i eksempel 1 beskrevne system. Passende fraktioner blev kombineret og 30 inddampet, hvilket gav tre produkter. Den mindst polære fraktion (253 mg) blev arbitrært tilskrevet den aksiale konfiguration, og den mest polære form (124 mg) den ækvatoriale konfiguration. Produktet med polaritet ind imellem (500 mg) var en blanding af de to epimere.
35 33
DK 152133 B
Omsætningen blev gentaget til dannelse af yderligere mængder af de ovennævnte reaktionsprodukter.
5 Den aksiale form af ll-trimethylsilylether-2'-acetatet (434 mg) blev opløst i methanol (10 mg), og opløsningen blev omrørt natten over ved stuetemperatur. Der blev tilsat vand (10 ml), og pH-værdien blev reguleret til 2,0 ved tilsætning af 0,5 N HC1. Blandingen blev omrørt 10 i 45 minutter ved stuetemperatur, der tilsattes ethyl-acetat (25 ml), og pH-værdien blev hævet til 9,8 ved tilsætning af 5 % K2C03-opløsning. Den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand (2 x 10 ml), tørret (:Na;xS04) °9 inddampet, hvilket gav 382 mg af den aksiale 15 spinier af den i ovensteriftBn nævnte forbindelse i forrm .af et skum.
IDLE t(l::l sf bylaeeiat.iasetone): Rf = 0.,25 MS: m/e = 352 20 NMR: σ = 7,36 (bred s, 10H); 5,66 (q, IH):, 3,66 (bred S, 4H); 3,23 (s, 3H; 2,33 (S, 6H).
På tilsvarende måde omdannedes den ækvatoriale epimer af ll-trimethylsilylether-21-acetatet til 535 mg af den æk-25 vatoriale epimer af den i overskriften nævnte forbindelse.
NMR: σ = 7,30 (bred s, 10H); 5,55 (q, IH); 3,56 (bred s, 4H); 3,16 (s, 3H); 2,26 (s, 6H).
30 EKSEMPEL 10 4l,-Deoxy-4"-( 2-benzylaminoethyl )oleandomycin (ækvatorial og aksial epimer) 35 34
DK 152133B
Man fulgte den i eksempel 9 anførte fremgangsmåde, idet man dog, anvendte en ækvimolær mængde benzaldehyd i stedet for benzaldehyd i overskud, som anvendt i nævnte 5 eksempel, til opnåelse af en blanding af de epimere af 2'-acetyl“4"-deoxy-4"-(2-benzylaminoethyl)oleandomycin-11-trimethyl-silylether, som blev adskilt chromatografisk (silicagel).
10 Deacylering og hydrolyse af 2'-acetylgruppen og 11-tri-methylsilylgruppen i de individuelle epimere gav de i overskriften nævnte forbindelser:
Aksial epimer: 15 MS: m/e = 262 NMR: σ = 7,13 (s, 5H); 5,56 (q, IH); 3,76 (s, 2H); 3,26 (s, 3H); 2,26 (S, 6H).
Ækvatorial epimer: 20 MS: m/e = 262 NMR: σ = 7,26 (s, 5H); 5,56 (q, IH); 3,80 (s, 2H); 3,31 (s, 3H); 2,28 (s, 6H).
. EKSEMPEL 11 25 4ll-Deoxy-4"-(2-phthalimidoethyl)oleandomycin (aksial og ækvatorial isomer)
En Blanding af N-carboethoxyphthalimid (889 mg, 30 4,06 mmol), 2,-acetyl-4"-deoxy-4"-(2-aminoethyl)olean- domycin-ll-trimethylsilylether (3,2 g, 3,86 mmol), tri-ethylamin (410 mg, 4,06 mmol) og Ν,Ν-dimethylformamid (15 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer.
35 35
DK 152133B
Reaktionsblandingen %lev sat tilland (100 ml), og ;pH-værdien blev reguleret '.til 9,5 (5 % K2CO3). Vandet !blev ekstraheret med ethylarretat (3 x 100 ml). Ethylacefcat-fraktionerne blev førene-t og tørret over Na2SC>4.
5 Ethylacetatet blev a®tempet under reduceret tryk til dannelse af 3,8 g af Y'-iarcetat-ll-lrimethylsilyletheren af den i overskriften nævnte forbindelse i form af e± klæbrigt skum.
.10 fSkummet blev copløst 1 elhylacetat «ag chromatograferet <øver silieagel ((880 g}), iltet imam cøpsramlede fraktioner på ID mil·. In^kttiiaonerne (blev (overvåget wed TLC/acetone, idet m®n anvendiæ efet 1 tdtescentpel 1 anÆøiæ detektionssystem. iRaaæsente Ænæ&fcløner fbHæv ffrøKenet og iimddampet, hvilket 15 vgav BSSB rmg æ£ (ten a'kslalæ aepirrrer ud Ira fraktionerne 31)-3¾ cøg 2259 img aif (ten ækvatoriale epimer ud fra fxak-tiørerne ®1 — %.
ntea^leriiing <øg ihy.drølyse af 2'-acetylgruppen og 11-tri-30 melhylLsilyi ((IMS') gruppen i de individuelle epimere ifølge iprørsatenen fra eksempel 9 gav den aksiale og den ækvatoriale epimer af den i overskriften nævnte forbindelse.
25 Aksial epimer: TLC: (CHCI3:CH3OH, 4:1) Rf = 0,55 NMR: σ = 7,66 (m, 4H); 5,50 (q, IH); 3,26 (s, 3H); 1,96 (s, 6H).
30 Ækvatorial epimer: TLC: (CHCI3:CH3OH, 4:1) Rf = 0,44 NMR: σ = 7,83 (m, 4H); 5,63 (q, IH); 3,30 (s, 3H); 2,36 (S, 6H).
35 36
DK 152133 B
EKSEMPEL 12 4 "-Deoxy-4 **- (2-picolinoylamidoethyl) oleandomycin (blanding af epimere) 5
Ved stuetemperatur sattes N-hydroxysuccinimid (628 mg, mmol) til en suspension af picolinsyre (672 mg, 5,45 mmol) i tetrahydrofuran. Derpå tilsattes dicyclo-hexylcarbodiimid (1,13 g, 5,45 mmol), og blandingen blev 10 omrørt, hvorved der inden for 5-6 minutter blev dannet et tungt hvidt bundfald. Efter omrøring i yderligere 1 time blev reaktionsblandingen filtreret, og filterkagen blev vasket med tilstrækkelig meget tetrahydrofuran til at give en samlet filtratmængde på 50 ml.
15
Til 40 ml af den således fremstillede opløsning af aktiveret ester sattes 2'-acetyl-4"-deoxy-(2-aminoethyl)-oleandomycin-ll-trimethylsilylether (2,48 g, 3 mmol) under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur.
20 Reaktionsblandingen blev omrørt i 40 minutter og derpå fortyndet med vand (100 ml), og pH-værdien blev reguleret til 9,5 ved tilsætning af 5 % kaliumcarbonat-opløsning. Reaktionsblandingen blev derpå ekstraheret med ethylacetat (3 x 100 ml). Ethylacetatekstrakterne 25 blev forenet, tørret over Na2SC>4 og inddampet under reduceret tryk til dannlse af 2,1 g af et amorft skum.
Skummet blev chromatograferet over silicagel (80 g)/acetone, idet man opsamlede fraktioner på 10 ml, og fraktionerne blev overvåget ved TLC således som 30 beskrevet i eksempel 1. Fraktionerne 39 - 57 blev forenet og inddampet, hvilket gav 1,2 g af en blanding af epimere af 2'-acetyl-ll-trimethylsilyletherne af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et skum.
35
DK 152133B
37
Den således fremst'iIlede epimer-blanding (1,1 g blev opløst i tetrahydrdfuran ,(30 ml)-sand (15 ml), og pliværdien reguleret til '2-/5 med 2 NIHE1. Der blev omrørt ved stuetemperatur i 90 minutter og derpå fortyndet imed 5 vand (100 ml), og pH-værdien blev forøget til 9,2 ved tilsætning af 5 % kaliumcarbonatopløsning. Ethylacetat-ækstraktion (3 x 100 ;mi.) -af den basiske blanding efterfulgt af tørring af de forenede ekstrakter (Na2S04) iøg inddampnlng gav et iskmm, .som 1 itøwedsagen bestod af 10 ten epimerblandiing af .2' '-aacety 1 - der i va t e r n e af den i aørøBESkriftJBsn masvnde SMfc&tnSeOa-e« Sdlvoilyse ifølge proceduren fra aksængpal 2 røg agSjpædtoDnraSfeEøg'rafi (silica-g£2/dIilDrjaSø!Em)) af ireakfotortsblLandingen førte til en fEbandimg af ο^ρϋιηκκε af (den ii cover sk riften nævnte for-25 IbrnHSelSB..
mac« /(9s2i^cMa.33(E^afl}) - ω„.,80 1®:: mfte 127//7 UHR·: 0 = 3,,55-7.,33 (m, 5H); 5,60 (q, IH); 3,40 (s, -20 3M})r, :2,,31 (s, 6H).
EKSEMPEL 23 4"-Deoxy-4"-[2-(3-isoxazolylcarbonylamino)ethyl]-25 oleandomycin_
Idet man fulgte proceduren fra eksempel 12, men anvendte isoxazol-3-carboxylsyre (678 mg, 6 mmol) i stedet for picolinsyre og dertil svarende mængder af øvrige reak-30 tanter, fremstilledes den i overskriften nævnte forbindelse i form af en blanding af dennes aksiale og ækvatoriale epimer i et udbytte på 804 mg.
TLC: (CHC13:CH3OH, 9:1) Rf = 0,4 3 5 Ms: m/e = 2 6 7
DK 152133 B
38 NMR: σ = 8,30 (d, IH); 6,60 (d, IH); 5,41 (q, IH); 3,26 (s, 3H); 2,13 (s, 6H).
EKSEMPEL 14 5 411 -Deoxy-4 ” - [ 2- (4-toly Isulf onamido) ethyl ] oleandomycin I en Paar-flaske anbragtes 21-acetyl-4"-deoxy-4"-cyan-methylenoleandomycin-ll-trimethylsilylether (1,0 g, 10 1,2 mmol), ammoniumacetat (0,5 g, 6 mmol), absolut etha nol (50 ml) og 0,5 g 5 % rhodium/aluminiumoxid. I flasken indførtes hydrogen med et tryk på 345 kPa, og blandingen blev rystet og hydrogeneret ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i en 15 blanding af vand (150 ml) og ethylacetat (350 ml), og pH-værdien blev reguleret til 2,5 med 1 N HC1.
Blandingen blev rystet grundigt, og faserne blev adskilt. Den vandige fase blev overlejret med ethylacetat (50 ml), pH-værdien blev hævet til 6,0 ved 20 tilsætning af 1 N NaOH, og blandingen blev grundigt rystet. Dette trin blev gentaget, dog med pH-regulering til 9,5. Lagene blev adskilt, og den basiske, vandige fase blev ekstraheret med ethylacetat. De kombinerede ethylacetatekstrakter indvundet ved ekstraktion ved pH 25 9,5 blev tørret (Na2SC>4), og den tørre ekstrakt indeholdende 2' -acetyl-4"-deoxy-4,,-( 2- aminoethyl)oleandomycin blev anvendt direkte i det næste trin.
30 Til den ovenfor fremstillede ekstrakt sattes toluensul-fonylchlorid (0,23 g, 12 mmol) og triethylamin (0,28 ml, 2,0 mmol), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer. Derpå blev den vasket med vand (2 x 50 ml), tørret (Na2SC>4) og inddampet til et skum (900 mg). Skum-35
DK 152133B
39 met blev chromatograieret på silica-gel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel. Passende fraktioner, som blev bestemt ved IL.C, ethylacetat/acetone (1:1), og som blev fremkaldt med en vanillin spray (se eksempel 5 1), blev kombineret og inddampet, hvilket gav 0,52 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af dennes 2'-acetylderivat.
.Solvolyse af :2'-tacetyldexiwatet i methanol (30 ml) ved 10 stuetemperatur i 3 dage icg inddampning af opløsningen .gav 0,47 g a'f den i overskriften nævnte forbindelse.
TLC: 3.::1) Rf = 0,55 .NMR: a = 7.-,5 ((AB .kvartet., J - 9 Hz, 4H); 5,58 (q, IH); 15 3,,33 i(S:, 3H) ; .2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H) .
EKSEMPEL 15 2 '-Acetyl-4"-deoxy-4"-(benzylidenaminomethylen)oleando-20 mycin-ll-trimethylsilylether_
En blanding af diethylaminomethylphosphonat (1,35 g, 10 mmol) og benzaldehyd (1,02 ml, 10 mmol) blev opløst i tørt toluen (25 ml), og toluenet blev derpå afdampet ved 25 40 °C under reduceret tryk til azeotropisk fjernelse af biproduktet vand, som blev frembragt ved dannelsen af Schiff-base. Denne inddampning blev gentaget tre gange. Schiff-basen blev opløst i tørt tetrahydrofuran (20 ml) i en flammetørret, rundbundet kolbe under nitrogenatmos-30 fære, og opløsningen blev afkølet til -70 °C. Derpå tilsattes n-butyllithium (4,3 ml af en 2,2 molær opløsning i hexan, 9,5 mmol), idet temperaturen holdtes under -60 °C. Den resulterende dybrøde opløsning sattes dråbevis i løbet af en time via et tildrypningsrør til en op-35 40
DK 152133 B
løsning af 2 1 -acetyl-4,,-deoxy-4"-oxooleandomycin-ll-tri-methylsilylether (8,0 g, 10 mmol) i tetrahydrofuran (90 ml) ved -70 °C. Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet til stuetemperatur og sat til en blanding af vand 5 (300 ml)-ethylacetat (300 ml). pH-værdien blev reguleret til 9,0 ved tilsætning af 5 % kaliumcarbonatopløsning, og den organiske fase blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse som et gult amorft produkt (5,2 g). Dette anven-10 des, som det foreligger, i de påfølgende reaktioner.
Søjlechromatografi af 0,5 g af dette reaktionsprodukt på 5 g silicagel under anvendelse af ethylacetat som elue-ringsmiddel gav det rene produkt i form af et hvidt 15 amorft skum.
NMR: σ = 8,08 (s, IH); 7,85 - 7,05 (m, 5H); 6,73 (s, IH); 3,15 (s, 3H); 2,10 (s, 6H); 1,90 (s, 3H); 0,12 (s, 9H).
20 EKSEMPEL 16 4l>-Deoxy-4,,-benzylaminomethyloleandomycin 25 Natriumcyanborhydrid (100 mg, 1,58 mmol) sattes til en opløsning af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-(benzylidenaminome-thylen)oleandomycin-ll-trimethylsilylether (1,3 g, 1,44 mmol), methanol (20 ml) og eddikesyre (0,3 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer.
30 Derpå blev den hældt ud i en blanding af ethylacetat (50 ml)-vand (750 ml) og omrørt i 15 minutter. Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret ved pH-værdierne 4,0, 5,5, 6,5 og 9,0 med ethylacetat (50 ml). Ekstrakterne ved pH 5,5, 6,5 og 9,0 blev kombineret og inddam-35 41
DK 152133 B
pet under reduceret tryk til dannelse af 11-TMS-etheren af 2'-acetyl-4l,-deoxy-4"-benzylaminomethyl-oleandomycin i form af et hvidt skum (0,6 g).
5 Skummet blev opløst i methanol (30 ml), og opløsningen blev omrørt i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev derpå hældt ud i en blanding af vand (80 ml)-ethylacetat (80 ml), og pH-værdien blev reguleret til 2,5 med 1 N HC1. Faserne blev adskilt, og den 10 vandige fase blev ekstraheret ved pH 4,0, 5,0, 6,5 og 9,5 med ethylacetat (40 ml). Ekstrakten ved pH 9,5 blev tørret (Na2SC>4) og inddampet under reduceret tryk til et hvidt skum (0,55 g).
15 NMR: σ = 7,30 (s, 5H); 5,60 (q, IH); 3,80 (bred s, 2H); 3,38 (s, 3H); 2,30 (s, 6H).
EKSEMPEL 17 20 4 M-Deoxy-4"-aminomethylololeandomycin I en Paar-rysteflaske anbragtes 4“-%deo:xy-4,'-benzylamino-methyloleandomycin (0,5 g);, ethanol (20 ml), Pd/C (0,4 g med indholdet 10 %) og eddikesyre (0,5 ml), og blan-25 dingen blev taydrøgeneret ved 345 kPa ved stuetemperatur i 20 minutter. Derpå blev den filtreret, og filtratet blev sat til vand (50 ml)-ethylacetat (50 ml), og pH-værdien reguleret til 2,5 med 1 N HC1. Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret ved pH 5,0 og 6,8 med 30 ethylacetat (25 ml ved hver pH-værdi) samt ved pH 9,5 med ethylacetat (2 x 25 ml). Ekstrakterne ved pH 9,5 blev forenet, tørret (Na2S(>4) og inddampet under reduceret tryk til et hvidt skum (0,22 g).
35 42
DK 152133 B
NMR σ = 5,60 (q, IH); 3,41 (s, 3H); 2,33 (S, 6H); 3,/26 [bred singlet som forsvinder ved D2O overlejring, 2H (NH2)].
5 EKSEMPEL 18 4"-Deoxy-4"-[N-benzy1-N-(4-tolylsulfony1)amino-methyl]oleandomycin_ 10 En blanding af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-benzylaminomethyl-olendomycin (0,25 g, 0,3 mmol), methylenchlorid (15 ml), p-toluensulfonylchlorid (67 mg, 0,35 mmol) og triethyl-amin (0,05 ml, 0,35 mmol) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpå vasket med 15 mættet natriumchloridopløsning (3 x 10 ml) og inddampet under reduceret tryk. Inddampningsresten blev opløst i ethylacetat (15 ml)-vand (15 ml), og der tilsattes langsomt ammoniakvand til fjernelse af overskydende p-toluensulfonylchlorid. Den organiske fase blev derpå skilt 20 fra, tørret (Na2S04) og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav 2'-acetylderivatet af den i overskriften nævnte forbindelse (0,22 g) i form af et skum.
2'-Acetylderivatet blev derpå omrørt i 18 timer i metha-25 nol (15 ml) ved stuetemperatur. Inddampning af reaktionsblandingen under reduceret tryk gav 0,21 g af det ønskede reaktionsprodukt.
NMR: σ = 8,00 7,06 (m, 9H):, 5,55 (q, IH); 3,20 (s, 30 3H); 2,40 (s, 3H); 1,91 (s, 6H).
2' -Acetyl-4"-deoxy-4"-benzylaminomethyloleandomycin-reaktanten blev fremstillet ved, at pH-værdien af en blanding af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-benzylaminomethylol.eando-35
DK 152133B
43 mycin-ll-TMS-ether blev indstillet til 2,5 med 1 N HC1, og denne blanding .blev holdt under omrøring i 45 minutter ved stuetemperatur. Derpå tilsattes vand (50 ml)— ethylaeetat (50 ml), og pH-værdien blev hævet til 9,0 5 ved tilsætning af 1 N NaOH. Den organiske fase blev skilt fra, tørret ;('Ha2'SO-4) og inddampet, hvilket gav den ønskede reaktant.
EKSEMBEL· 1.9 10 4Deoxy-4"—[ (4-t.oluensulfonylamino)methyl ]oleandomycin 4 "-Deoxy-4 r[ N-benzyl-N- (4-toluensulfonylamino) methyl ]olean.d.omycin (0,1.5 g, 0,16 mmol) i ethanol (15 ml 15 blev hydrogeneret over PtC>2 (0,1 g) i en Paar-ryste- flaske ved 310 kPa i 18 timer ved stuetemperatur. Reak-tionsblandingen blev derpå filtreret og inddampet under reduceret tryk til et skum (0,14 g).
20 Søjlechromatografi på silicagel (8 g) under anvendelse af tetrahydrofuran som elueringsmiddel ført til 0,054 g af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et amorft fast stof. Det blev udrevet i hexan til dannelse af 0,025 g af et produkt med bedre renhed, som bestemt 25 ved NMR.
NMR: σ = 7,46 (dd, 4H); 5,26 (q, IH); 3,26 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 1,91 (s, 6H).
30 35 44 EKSEMPEL 20
DK 152133 B
3-Des(oleandrosyloxy)-3-(2",3"-dihydro-5"-formy1-6"- methyl-5"H-pyran-2"-yloxy)oleandomycin_ 5
En blanding af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-benzylidenamino-methylenoleandomycin-ll-TMS-ether (1,1 g, 1,1 nunol), acetonitril (15 ml) og vand (15 ml) blev indstillet til pH 2,5 ved tilsætning af 1 N HC1, og den uklare opløs-10 ning blev omrørt ved stuetemperatur i 45 timer. Derpå sattes vand (50 ml) og ethylacetat (50 ml) til opløsningen, blandingen blev rystet grundigt, og faserne blev adskilt. Den vandige fase blev kombineret med ethylacetat (50 ml), og pH-værdien blev indstillet til 9,0 med 15 IN NaOH. Den organiske fase blev skilt fra, tørret (Na2SC>4) og inddampet under reduceret tryk til et skum (0,7 g, 91 %), som var 2'-acetylesteren af den i overskriften nævnte forbindelse.
20 2'-Acetylderivatet blev opløst i methanol (30 ml), op løsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og inddampet under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften nævnte forbindelse (0,58 g) i form af et amorft fast stof.
25 V ^ ^ \ ).
MS: m/e = 125,0611 ± 0,8 ppm (for k^<CH0 NMR: σ = 9,83 (s, IH); 6,66 (t, IH) 5,48 (t, IH); 2,70 (s, 6H).
30 TLC (3:1 CHCl3:CH30H): Rf = 0,5.
35 45
DK 152133 B
EKSEMPEL 21 4ll-Deoxy-4"-hydroxymethyloleandomycin
5 En opløsning af 2,-acetyl-4"-deoxy-4"-(benzylidenamino-methylen)oleandomycin-ll-TMS-ether (1,8, 2,0 mmol) i ethanol (50 ml) og vand (25 ml) blev indstillet til pH
6,0 ved tilsætning af eddikesyre. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 2 timer, hvorpå pH-værdie.® .blev 10 indstillet til 8,5 .med 1 N NaOH, blandingen blev hældt ud i vand (100 ml, sag de kombinerede ekstrakter blev vasket med mættet rnatriumchloridopløsning, tørret og inddampet under reduceret tryk til et gult fast skum (1,38 g).
15 :Den således fremstillede ,urensede 2 1 -acetyl-4"-deoxy-4"-formyloleandomycin-ll-IMS-etiber (ltf3 g, 16 mmol) blev anbragt i en .P_aar—rysteflaske med ethanol (30 ml), pla-t i ndi oxid .(0,,.15 «g)).» z'inkacetat (0,01 g) og ferrichlorid 20 -.g) ©g liydmgeneret ved 345 kPa i 18 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev filtreret og inddampet under reduceret tryk til et skum. Skummet blev opløst i ethylacetat (30 ml) og vand (30 ml), og pH-vær-dien blev forhøjet til 8,5 ved tilsætning af 1 N NaOH.
25 Ethylacetatfasen blev skilt fra, tørret (Na2S04) og inddampet til et skum. Søjlechromatografi over silicagel under anvendelse af acetone som elueringsmiddel gav 0,62 g af 2'-acetat-ll-TMS-etheren af den i overskriften anførte forbindelse.
30
Methanolyse og hydrolyse af denne 2'-acetat-ll-TMS-ether ifølge proceduren fra eksempel 3 gav 0,3 g af den i overskriften nævnte forbindelse.
35 46
DK 152133 B
MMR: σ = 5f58 (q, IH); 3,41 (s, 3H); 2,33 (s, 6H).
EKSEMPEL 22 5 4"-Deoxy-4"-methylsulfonylmethylenoleandomycin
En blanding af 21-acetyl-4"-deoxy-4"-oxooleandomycin-ll-TMS-ether (2,0, 2,5 mmol) og dimethylmethysulfonylme-thylphosphonat (0,6 g, 2,0 mmol) i ethanol (20 ml) blev 10 afkølet til 15 °C. Derpå tilsattes dråbevis natrium- ethoxid (4,6 ml med styrken 0,65 M; 3,0 mmol) i løbet af 2 minutter, idet temperaturen blev holdt ved 15 °C.
Blandingen blev derpå omrørt i 3,5 timer ved stuetemperatur og derpå filtreret til opsamling af det 15 dannede faste produkt (0,83 g), som var 2'-acetyl-11-TMS-etheren af den i overskriften nævnte forbindelse.
Methanolyse og hydrolyse af det opsamlede faste stof ifølge proceduren fra eksempel 3 gav den i overskriften 20 nævnte forbindelse som et amorft fast stof.
TLC (1:1 ethylacetat:acetone): Rf = 0,15 NMR: σ = 6,03 (s, IH); 5,51 (q, IH); 3,15 (s, 3H); 2,90 (s, 3H); 2,16 (s, 6H).
25 EKSEMPEL 23 4"-Deoxy-4"-methylsulfonylmethyloleandomycin 30 Proceduren fra eksempel 22 blev gentaget, men i tredobbelt målestok, hvilket gav 2,9 g af 2'-acetyl-ll-TMS-derivatet af 4"-deoxy-4"-methylsulfonylmethylenoleando-mycin. Denne forbindelse blev opløst i ethylacetat (50 ml) og hydrogeneret i et Paar-rysteapparat over Pd/C 35 47
DK 152133 B
(1,3 g med styrken 10 %) ved 345 4aP-a ved stuetemperatur i 18 timer. Filtrering af reaktionsfelandingen og ind-dampning af filtratet gav 2,7 g af den resulterende forbindelse , 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-methylsulfonylmethyl-5 oleandomycin-ll-TMS-ether.
Søjlechromatografi på silicagel under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel førte til to produkter, hvoraf den mest polære blev tilskrevet den ækvatoriale 10 konfiguration ved C-4" og den mindst polære den aksiale konfiguration.
fjernelse af 2'-aoetylgruppen og 11-TMS-gruppen fra disse forbindelser .ved de imethanolyse- og hydrolyse-proce-15 durer., der er føedkrevæit .1 eksempel 3, gav den ækvatoriale eg den aksiale epåmer af den i overskriften nævnte iforfeindejlise..
i&fcsiial epimer:: 20 TL'C '(aiceibane;):: :Rf = 0,18 NMR; σ = 5,63 (q, IH); 3,38 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 2,30 (S, 6H).
Ækvatorial epimer: 25 TLC (acetone); Rf = 0,22 NMR; o = 5,51 (q, IH); 3,33 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 2,21 (S, 6H).
30 35 EKSEMPEL 24 48
DK 152133 B
« 2-Åcetyl-4ll-deoxy-4"-benzensulfonvlmethylenoleandomycin- ll-trimethylsilylether 5
Natriumethoxid (2,54 ml med styrken 1,97 M i C2H5OH, 5,0 mmol) sattes dråbevis i løbet af 3 minutter ved 3 °C til en opløsning af 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-oxooleandomy-cin-ll-TMS-ether (4,0 g, 5,0 mmol) og diethyl-benzensul-10 fonylmethylphosphonat (1,517 g, 5,19 mmol) i ethanol (40 ml). Blandingen blev omrørt ved 3 °C i 10 minutter og fik derpå lov at opvarmes til 15 °C i løbet af 20 minutter, hvorpå den fik lov at opvarmes til stuetemperatur. Den blev omrørt i 75 minutter ved denne tempe-15 ratur og blev derpå hældt ud i 5 % kaliumcarbonatop-løsning (150 ml)-ethylacetat (250 ml) og grundigt omrørt. Den organiske fase blev skilt fra, og den vandige fase blev yderligere ekstraheret med ethylacetat (150 ml). De kombinerede ekstrakter blev vasket med 20 saltvand, tørret (MgSC>4) og inddampet til et amorft fast stof (4,15 g).
EKSEMPEL 25 25 4"-Deoxy-4"-benzensulfonylmethyloleandomycin
En opløsning af 21-acetyl-4"-deoxy-4"-benzensulfonyl-methylenoleandomycin-ll-TMS-ether (4,15 g, 4,43 mmol) i ethylacetat (150 ml) blev hydrogeneret i et Paar-ryste-30 apparat ved 345 kPa over Pd/C (6,3 g med styrken 10 %) ved stuetemperatur i 18 timer. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret, filtratet blev sat til vand (100 ml), og pH-værdien blev indstillet til 2,5 med 6 N HC1. Efter omrøring i 2 minutter blev pH-værdien bragt op til 9,8 35 49
DK 152133 B
ved tilsætning af 5 % «3ÆO3, og blandingen blev omrørt. Ethylacetatfasen blev skilt fra, tørret (MgSdj) og inddampet til et skum (3,5 g).
5 Silicagel-chromatografi under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel førte til den aksiale og den ækvatoriale epimer af 2'-acetyl-ll-TMS-etheren.
Methanolyse og hydrolyse ifølge proceduren fra eksempel 10 3 gav den aksiale r*g den ækvatoriale epimer af den i overskriften nævnte Æor.bindelse.
Aks i a 1 epimer: NMR σ = 8,,m - 7,,33 ((mi, 3SED)?; 3,10 (s, 3H),· 15 3„33 ;(£Sf, ffiH;) .
-Ækvatorial •epimer: UHR: B = 1„m - 7,,13 (m, 5H); 3,13 (S, 3H); 2,18 ((s., ÆH,)..
20 EKS.EMP.EL 26 4"—Deoxy-4"-(4-toluensulfonylmethyl)oleandomycin 25 Den i overskriften nævnte forbindelse blev fremstillet ifølge proceduren fra eksemplerne 24 og 25, men idet der anvendtes diethyl-p-toluensulfonylmethylphosphonat i stedet for det tilsvarende phenylderivat.
30 NMR: σ = 8,0 - 7,25 (d, d, 4H); 3,40 (s, 3H); 2,58 (S, 3H); 2,20 (s, 6H).
EKSEMPEL 27
X
35 50
DK 152133B
411 -Deoxy-411 - (2-methoxybenzensulf onylme thy 1) oleandomycin
Idet man fulgte proceduren fra eksemplerne 24 og 25, fremstilledes den i overskriften nævnte forbindelse ved 5 at der anvendtes diethyl-(2-methoxybenzen)sulfonylme-thylphosphonat i stedet for det tilsvarende phenyl-derivat.
NMR: σ = 8,05 - 6,81 (m, 4H); 3,48 (s, 3H); 3,18 10 (s, 3H); 2,28 (s, 6H).
© aOCH, I 3 och3 15 EKSEMPEL 28 4"-Deoxy-4"-methylthiomethyloleandomycin
Gentagelse af proceduren fra eksemplerne 24 og 25, idet 20 der anvendtes diethylmethylthiomethylphosphonat i stedet for diethylphenylsulfonylmethylphosphonat, gav den i overskriften nævnte forbindelse som et amorft fast stof.
NMR: σ = 5,61 (q, IH); 3,39 (s, 3H); 2,31 (s, 6H; 25 2,16 (s, 3H).
De følgende forbindelser blev fremstillet på lignende måde under anvendelse af det passende diethylphospho-natderivat: 30 4"-deoxy-4"-methylsulfinylmethyloleandomycin NMR: σ = 5,49 (q, IH); 3,26 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 2,21 (s, 6H), 35 51
DK 152133B
4"-deoxy-4"-phenyl;Sulfinylmethyloleandomycin NMR: σ =5,56 (q, IH); 3,29 (s, 3H); 2,19 (s, 6H).
EKSEMPEL 29 5 4"-Deoxy-4"-carbethoxymethyloleandomycin
Til en opløsning af 2,-acetyl-4"-deoxy-4"-oxooleando-mycin-ll-TMS-ether (2,0 g, 2,5 nunol) og triethylphos-10 phonoacetat (0,531 ml, 2,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (20 ml) sattes under omrøring ved -60 °C dråbevis n-bu-tyllithium (1,13 ml med .styrken 2,22 M i hexan) under en nitrogenatmosfære. Blandingen fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur og blev holdt under omrøring i 2,5 15 timer. Den blev derpå hældt ud i en blanding af vand (50 ml) og ethylacetat (50 ml) og grundigt blandet. Den organiske fase blev skilt fra, tørret (Na2SC>4) og inddampet, hvilket gav 2,1 g 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-carbe-thoxymethylenoleandomycin-11-TMS-ether.
20
Sililcagel-chromatografi under anvendelse af ethylacetat som elueringsmiddel gav 1,1 g af det rene 2-acetyl-ll-TMS-derivat.
25 Hydrogenering af dette rene derivat ifølge proceduren fra eksempel 23 samt søjlechromatografi af reaktionsproduktet på silicagel under anvendelse af ether som elueringsmiddel gav 0,7 g 2'-acetyl-4"-deoxy-4"-car-bethoxymethyloleandomycin. Yderligere rensning blev 30 opnået ved silicagelchromatografi under anvendelse af 1:1 ethylacetat/chlorform som elueringsmiddel.
Methanolyse og hydrolyse ifølge proceduren fra eksempel 3 gav den i overskriften nævnte forbindelse som et skum.
35 52
DK 152133 B
NMR: σ = 5,46 (q, IH); 3,23 (s, 3H); 2,20 (s, 6H).
5 10 15 20 25 30 35
Claims (7)
- 4. I ' > I O hvori M betyder 20 o #0 / 0 *, 0 ''„/v VV W W I eller I y^Hx" CH0 kS|SCH2Z OCH, OCH OCH- 25. j j hvor Ri betyder hydrogen eller trimethylsilyl, R2 betyder hydrogen eller alkanoyl med 2 eller 3 carbon-30 atomer, X betyder hydrogen, -CN, -N=CH , -COOR3, -SR4, -S(0)R4 eller -S(0)2R4, 35 DK 152133 B Z betyder H, -OH, -COOR3, -SR4, -S(0)R4, -S(0)2R4, -CN eller -(CH2)n-NR5Rg, R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, 5 *7 R4 betyder alkyl med 1-4 carbonatomer eller ' ; R5 betyder hydrogen eller benzyl, Rg betyder hydrogen, benzyl, -COCH3, 10 eller p-toluensulfonyl, eller \—/ R5 og Rg sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet betyder phthalimido, R7 betyder hydrogen, methyl eller methoxy, og 15 n er 0 eller 1; eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at (a) en forbindelse med formlen pf 20 ^ ΧγΧ2 °yv ^.....f Y (A) Λ Y % »I i,, %* * '0. o ^ -ς; 30 * OCH3 hvori R'i betyder trimethylsilyl og R'2 betyder alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer, omsættes med et dialkylphos-35 DK 152133B phonat med formlen p^)-2p(0)CH2X 5 hvori R° betyder alkyl .med 1-4 carbonatomer, og X har den ovenstående fcetySnaiag., i et rea!ktionsinert opløsningsmiddel i .nærvær >af æn .base til dannelse af en forbindelse med :formIl/en rhvori Rj_ <ar R' χ, og R2 er R'2 som defineret ©vænfigaa: aag M eer 10 <0.^ ✓ y X^/Seh-x (.QCH3 15 ihvori ’X <teax dten cøxæsrøs&aæniae fteetydning, eller '(':b') æsn fEmrifaSmOelLge rmed .den ovenstående formel (A) omsæt-les 1 et ire®kddietHsinB.r± opløsningsmiddel ved -50 til —7-0 <°3Z nraad ll,iS^dime£hylainino-S-phenylsulfoxiniin og n-20 Ibutyl'ilJit'hjimm fil -dannelse af en forbindelse med formlen (B), ihvori Βχ fer :R'χ og R2 er R'2 som defineret ovenfor og M er , O. / - α och3 hvorpå der om ønsket, udføres én eller flere af følgende 30 bireaktioner: (i) en under (a) dannet forbindelse, hvori X er 35 -N=CH-@> DK 152133B hydrolyseres ved en pH-værdi på 1 - 4 til dannelse af en forbindelse med formlen {B), hvori M er 5 * v ! t 10 (ii) en under (a) dannet forbindelse, hvori X er -N=®^0> 15 hydrolyseres ved en pH-værdi på omkring 6 til dannelse af en forbindelse med formlen (B), hvori M er O , 20 \ /s Y CHO OCH3 (iii) en under (ii) dannet forbindelse hydrogeneres katalytisk til dannelse af en forbindelse med formlen 25 (B), hvori M er O / N:h2oh och3 30 (iv) en under (a) eller (b) dannet forbindelse reduceres til dannelse af en forbindelse med formlen (B), hvori M er Ύ 0 Y 35 γΛ*,, u3 DK 152133 B hvor Z er H, -CN, -CH2NH2, -NH-CH2 / -COOR3, -SR4, -S(0)R4 eller -S(0)2R4, og R3 og R4 har den ovenstående 5 betydning, (v) en under (iv) dannet Æonbindelsae, hvori Z er -CN, hydrogeneres i nærvær af .en ;rhodiumkatalysator til dannelse af den tilsvarende ;f oxMmdelse, .hvori Z er
- 10 -CH2NH2, (vi) en under (iiv.) dannet ifionblndelse, hvori Z er -310-30¾ ^-f)\ ,r til dannelse af den 15 tilsvarænde ifroinblndelse, ihrøari Z er -NH2, ;(vii;) ten (danne! ifrxrbiimidelse med formlen (B), hvori M er
- 20 I och3 hvor Z er -(CH2)nNH2, og n er 0 eller 1, acyleres med et 25 acyleringsmiddel, hvori acyldelen er acetyl, picolinoyl, 3-isoxazolylcarbonyl, p-toluensulfonyl eller phthalyl, (viii) en dannet forbindelse med formlen (B), hvori M er 30 ///yY ^\ch~z
- 35 Lw och3 DK 152133 B hvor Z er -(CH2)n-NH2, og n er 0 eller 1, aralkyleres reduktivt med benzaldehyd til dannelse af en tilsvarende forbindelse, hvor Z er -(CI^Jn'NRgRg, hvor R5 er H eller benzyl, og Rg er benzyl, 5 (ix) en dannet forbindelse med formlen (B), hvori M er Y" 0νγ 10 ^v>j//S\:h2z (—\ °CH3 hvor Z er -NH-CH2 -\0/ · °msættes med p-toluensul- fonylchlorid til dannelse af den tilsvarende for-15 bindelse, hvor Z er _HX«Wg> 20 (x) en under (ix) dannet forbindelse hydrogeneres katalytisk til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvor Z er
- 25 -NH-SO2 -^O)- CH3 (xi) trimethylsilylgruppen (R'jJ fjernes ved sur hydrolyse, 30 (xii) alkanoylgruppen (R'2) fjernes ved solvolyse, (xiii) en dannet forbindelse med formlen (B), hvori M er 35 DK 152133 B *γ"°
- 5 Y^CHX ellet V^CH2Z OCEL OCH,
- 3 J hvori X eller Z er en basisk gruppe, omdannes til et .10 farmaceutisk acceptabelt isyrveaddi t ion s s a 11 deraf. 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25562081 | 1981-04-20 | ||
| US06/255,620 US4336368A (en) | 1981-04-20 | 1981-04-20 | 4 Deoxy-4-methylene oleandomycin and derivatives thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK173182A DK173182A (da) | 1982-10-21 |
| DK152133B true DK152133B (da) | 1988-02-01 |
| DK152133C DK152133C (da) | 1988-07-11 |
Family
ID=22969153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK173182A DK152133C (da) | 1981-04-20 | 1982-04-19 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4336368A (da) |
| EP (1) | EP0063489B1 (da) |
| JP (1) | JPS57181096A (da) |
| AT (1) | ATE8147T1 (da) |
| DE (1) | DE3260297D1 (da) |
| DK (1) | DK152133C (da) |
| GR (1) | GR76472B (da) |
| IE (1) | IE52912B1 (da) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4429116A (en) * | 1982-12-27 | 1984-01-31 | Pfizer Inc. | Alkylated oleandomycin containing compounds |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| DE3782994T2 (de) * | 1986-09-18 | 1993-04-08 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung. |
| SI9010556B (sl) * | 1990-03-21 | 1998-10-31 | Pliva | Oleandomicin oksimi in postopek za njihovo pripravo |
| US5872229A (en) | 1995-11-21 | 1999-02-16 | Abbott Laboratories | Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives |
| US5929219A (en) | 1997-09-10 | 1999-07-27 | Abbott Laboratories | 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same |
| US6732014B2 (en) | 2001-02-27 | 2004-05-04 | Crane Co. | System for accomplishing product detection |
| US8548625B2 (en) | 2001-08-23 | 2013-10-01 | Crane Merchandising Systems, Inc. | Optical vend sensing system for product delivery detection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4090017A (en) * | 1977-02-04 | 1978-05-16 | Pfizer Inc. | 4-Deoxy-4-substituted amino derivatives of oleandomycin |
| US4085119A (en) * | 1977-02-04 | 1978-04-18 | Pfizer Inc. | 4-Substituted amino derivatives of oleandomycin |
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
| US4166901A (en) * | 1978-01-03 | 1979-09-04 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-arylglyoxamido- and aroylthioformamido derivatives of oleandomycin and its esters |
-
1981
- 1981-04-20 US US06/255,620 patent/US4336368A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-04-13 GR GR67907A patent/GR76472B/el unknown
- 1982-04-16 AT AT82301987T patent/ATE8147T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-16 DE DE8282301987T patent/DE3260297D1/de not_active Expired
- 1982-04-16 EP EP82301987A patent/EP0063489B1/en not_active Expired
- 1982-04-19 IE IE916/82A patent/IE52912B1/en unknown
- 1982-04-19 JP JP57065232A patent/JPS57181096A/ja active Granted
- 1982-04-19 DK DK173182A patent/DK152133C/da active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6219438B2 (da) | 1987-04-28 |
| DK152133C (da) | 1988-07-11 |
| JPS57181096A (en) | 1982-11-08 |
| IE52912B1 (en) | 1988-04-13 |
| EP0063489A1 (en) | 1982-10-27 |
| ATE8147T1 (de) | 1984-07-15 |
| DK173182A (da) | 1982-10-21 |
| GR76472B (da) | 1984-08-10 |
| EP0063489B1 (en) | 1984-06-27 |
| US4336368A (en) | 1982-06-22 |
| IE820916L (en) | 1982-10-20 |
| DE3260297D1 (en) | 1984-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4331803A (en) | Novel erythromycin compounds | |
| KR850000968B1 (ko) | 에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법 | |
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| SK28699A3 (en) | 6-o-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| EP0827965A2 (en) | Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate | |
| EP0080818B1 (en) | Erythromycin b derivatives | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| DK152133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oleandomycinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0132944A1 (en) | Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor | |
| FI68058C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4''-deoxi-4''-acylamidoderivat av oleandomycin erytromycin och erytromycinkarbonat anvaendbara som antibiotika | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| EP0080819A1 (en) | 11-0-Alkylerythromycin A derivatives | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| EP0010297B1 (en) | Derivatives of polyene macrolide antibiotics containing an amino sugar moiety, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0428132B1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| SE445223B (sv) | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat | |
| CH661513A5 (de) | 14-de-(hydroxymethyl)-mycaminosyltylonolid-verbindungen. | |
| JPH0136834B2 (da) | ||
| EP1189914A1 (en) | DERIVATIVES OF 4'-DEMYCAROSYL-8a-AZA-8a-HOMOTYLOSIN | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| WO1993016090A1 (en) | Amphotericin b derivative | |
| AU1213999A (en) | Quinolinone glycoside, production process, and anti-allergic agent | |
| FI68404C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4"deoxi-4"-aminoerytromycin-a-derivat | |
| IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| B1 | Patent granted (law 1993) |