CN110283165B - 4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种4‑苯氧基喹啉并α‑酰氧基酰胺类化合物I，该4‑苯氧基喹啉并α‑酰氧基酰胺类化合物I作为酪氨酸激酶抑制剂，特别是c‑Met抑制剂。本发明还涉及制备该类化合物的制备方法；本发明更涉及含有4‑苯氧基喹啉并α‑酰氧基酰胺类化合物I作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c‑Met相关的疾病，特别是c‑Met相关的癌症的用途。

Description

4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，其中间体、制备方法及其作为药物用以治疗与酪氨酸激酶c-Met相关的疾病，特别是c-Met相关的癌症的用途。
发明背景
恶性肿瘤一直严重威胁着人类生命健康，且对其的有效治疗依然是一个世界性难题。近年来，科技的进步使肿瘤的本质正在逐步阐明，人们认识到癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。信号转导作为细胞的一种基础调节机制将胞外的各种信号传递到细胞内部，使细胞做出应答，实现诸如增殖、分化、凋亡等过程，蛋白激酶（Proteinkinases, PKs）在这一过程中起着重要作用。酪氨酸激酶（Protein tyrosinekinases, PTKs）作为参与细胞信号传导中常见的生长因子受体，其与肿瘤的发生和发展密切相关。酪氨酸激酶活性的失调，导致下游信号途径过度激活，进而导致细胞转化、增殖、抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。因此，与肿瘤密切相关的蛋白酪氨酸激酶代表了一类重要的癌症治疗和药物发展相关的有效靶点。
受体型蛋白酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子受体（Hepatocyte growthfactor receptor, HGFR）（Park, M., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987, 84,6379；Bottaro, D. P., et al. Science 1991, 2, 802），由MET原癌基因编码。成熟的Met由一条胞外的α链（50KDa）和跨膜的β链（145KDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上）组成二聚体发挥功能。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中高表达且和预后密切相关（Stoker, M., et al. Nature 1987, 327, 239；Weidner, K. M. et al. J. Cell.Biol., 1990, 111, 2097），如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、神经胶质瘤及黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF互相作用或其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶催化区域，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡、促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用。
不同于其他激酶，c-Met与细胞表面其他肿瘤相关分子亦存在交联作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其它受体酪氨酸激酶等，进而激活放大肿瘤相关效应，极大的促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽作用，抑制c-Met即可抑制多个肿瘤通路。c-Met激酶结构域的激活位点突变还与遗传性和偶发性乳状肾癌相关（Danilkovitch-Miagkova,A., et al. J. Clin. Invest. 2002, 109, 863）。此外，研究表明临床应用的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药正是由于MET基因扩增激活ERBB3信号传导通路而引起的，c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够减缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用周期，具有重要的临床意义。
综上所述，抑制c-Met信号通路已成为肿瘤治疗的重要策略。目前已有基于c-Met为靶点的药物上市，如：cabozantinib、crizotinib。此外，还有许多能够有效阻断HGF/c-Met信号传导途径的化合物正在进行相关的临床前或临床研究，Sugen公司研发的一系列小分子化合物在纳摩尔水平上抑制c-Met的激酶活性（WO20050044607、WO2005005378），强生公司的三唑并哒嗪类化合物JNJ-38877605（WO2007075567）和辉瑞公司的PF-04217903（US2007265272）已进入临床一期，还有多个能够阻断HGF/c-Met信号传导途径的酪氨酸激酶抑制剂也进入到临床研究。故而，在c-Met受体活化起到关键作用的原发型或继发型肿瘤中，靶向HGF/c-Met的物质可抑制肿瘤的生成，尤其是c-Met靶向的小分子抑制剂被寄予了厚望。
本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，尤其是c-Met抑制剂，未见诸报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题之一是提供一种4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物。
本发明所要解决的技术问题之三是提供一种4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物的制备方法。
本发明所要解决的技术问题之二是提供一种制备上述4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物的关键中间体。
本发明所要解决的技术问题之四是提供上述4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物的应用。
作为本发明第一方面的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，为具有如式I所示的化合物：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1 选自甲基、丙基、叔丁基、苯基；R2 选自环戊基、苯基、对甲基苯基、对甲氧苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-萘基。
所述式I的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物为药学上可接受的衍生物。
本发明所述式I的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。
本发明所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐。
作为本发明第二方面的关键中间体，为具有式II所示的化合物。其中，中间体II通过2-氟-4-硝基苯酚与4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的亲核取代反应制得硝基化合物，随后进行硝基的还原得到伯胺化合物，伯胺化合物在甲酸乙酯作用下得到甲酰胺类化合物，最后在三氯氧磷/三乙胺作用下脱水得关键中间体异腈化合物II。
Figure 676006DEST_PATH_IMAGE002
作为本发明第三方面的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I的制备方法，通过中间体II与醛、羧酸进行Passerini反应获得，具体反应式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
式中R1、R2 的定义同权利要求1。
作为本发明第四方面的应用，其中是4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I的药学可接受的衍生物在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I的可药用盐在制备调节蛋白激酶催化活性制品中的应用。
作为本发明第四方面的应用，其中是药物组合物在制备治疗与蛋白质激酶有关的疾病的药物中的应用。
所述蛋白激酶为c-Met受体酪氨酸激酶。
所述癌症选自肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
本发明所涉及的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I还可用于生物学或药理学现象、酪氨酸激酶参与的信号传导通路的研究，以及对于新型酪氨酸激酶抑制剂的评价。
本发明所涉及的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物经体外抗肿瘤活性筛选结果表明，本发明所涉及的式I类化合物对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人结肠癌细胞和人乳腺癌细胞均表现出较强的抑制活性。本发明所述的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
同时，尽管本发明的化合物的这些受保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，但它们可以被给药至哺乳动物，然后在体内代谢而形成具有药理活性的化合物。此种衍生物被描述为“前药”。因此，本发明化合物的所有前药亦保括在本发明的范围内。
一、化合物的制备
实施例1：目标化合物Ia的合成
Figure 186622DEST_PATH_IMAGE004
步骤1. 4-(2-氟-4-硝基苯基氧基)-6,7-二甲氧基喹啉的合成，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
取4-氯-6,7-二甲氧基喹啉（6.71 g, 30.0 mmol）和2-氟4-硝基苯酚（5.65 g,36.0 mmol）置于60 mL氯苯中，缓慢加热至140 ℃，在此温度下继续反应20 h。随后停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，残渣用二氯甲烷溶解，之后依次用饱和碳酸钾溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化（PE/EA＝3:1），得淡黄色固体6.30 g，收率: 61%。Mp: 161–163 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H),8.43 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.4, 152.8, 152.7 (d, J = 250.3 Hz), 149.7,148.7, 147.3 (d, J = 11.5Hz), 146.6, 144.4 (d, J = 7.4 Hz), 122.8, 121.4 (d, J = 3.3 Hz), 114.9, 113.7 (d, J = 23.1 Hz), 107.8, 104.4, 98.5, 55.7 (2C).ESI-MS: m/z 345.1[M+H]+.
步骤2. 3-氟-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基]苯胺
Figure 763097DEST_PATH_IMAGE006
称取4-(2-氟-4-硝基苯基氧基)-6,7-二甲氧基喹啉（6.19 g, 18.0 mmol）溶于乙醇（200 mL）中，待搅拌溶解后，分批加入氯化亚锡二水合物（12.5 g, 49.0 mmol)。待滴加完毕后，缓慢升至70 ℃反应6 h。待反应完成后，反应液冷却至室温，加入1N NaOH（150 mL）水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取（3×200 mL），合并有机层，并依次用1N NaOH水溶液、水及饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，收得黄色固体3.56 g，收率:63%。Mp: 193–195 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.51 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 2.4, 13.2Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.50 (s,2H), 3.93 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.0, 154.3 (d, J = 242.0Hz), 152.4, 149.1, 148.8, 148.5 (d, J = 10.4 Hz), 146.1, 129.2 (d, J = 12.5Hz), 124.0, 114.4, 110.0, 107.7, 101.4, 101.2, 98.9, 55.6 (2C). ESI-MS: m/z315.2 [M+H]+.
步骤3. N-{3-氟-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基]苯基}甲酰胺
Figure DEST_PATH_IMAGE007
称取3-氟-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基]苯胺（10.0 mmol, 3.14 g）溶于10.0mL甲酸乙酯中，随后加入1.1 g三乙胺，反应混合液在回流温度下反应24 h。TLC检测，待反应完全后，放至室温并减压蒸除甲酸乙酯，之后加入50 mL水，乙酸乙酯萃取（3×100mL），合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化（PE/EA＝1:1），得白色固体2.62g，收率: 75.8%。Mp: 201–203 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H),8.46 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 12.4 Hz,1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 6.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 6H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 163.1, 160.1, 159.3, 153.5 (d, J = 244.8 Hz), 152.7,149.5, 148.9, 146.4, 135.9 (d, J = 12.2 Hz), 124.3, 116.0 (d, J = 2.6 Hz),114.5, 108.1 (d, J = 22.7 Hz), 107.9, 102.1, 99.0, 55.8 (2C). ESI-MS: m/z343.1 [M+H]+.
步骤4. 3-氟-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基]苯基异腈
Figure 486202DEST_PATH_IMAGE008
称取N-{3-氟-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基]苯基}甲酰胺（1.70 g, 5.0 mmol）在0 ℃下加入到三氯甲烷（15 mL）和三乙胺（2.1 mL, 15.0 mmol）的混合溶液中，待搅拌15min后，接着加入三氯氧磷（0.56 mL, 6.0 mmol），体系缓慢升至室温并在室温下反应8 h。待反应完全后，用饱和碳酸钠水溶液（25 mL）缓慢淬灭反应，二氯甲烷萃取（3×50 mL），合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残渣用硅胶柱层析纯化（PE/EA＝2:1），得白色固体2.51 g，收率: 78.4%。Mp: 164–167 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J =4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.57–7.54 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41(s, 1H), 6.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ165.3, 158.3, 153.4 (d, J = 249.0 Hz), 152.8, 149.7, 148.8, 146.6, 142.3 (d,J = 11.7 Hz), 124.7, 124.5 (d, J = 3.5 Hz), 116.7, 116.4, 114.7, 107.9,103.1, 98.6, 55.8 (2C). ESI-MS: m/z 325.1 [M+H]+.
步骤5.目标化合物Ia的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE009
取乙醛（56 μL, 0.4 mmol)、噻吩2-羧酸（51 mg, 0.4 mmol）置于0.5 mL混合溶液（THF/H2O＝3:1），搅拌约10 min后，加入3-氟-4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基]苯基异腈（65 mg, 0.2 mmol），升温至40 ℃，搅拌过夜。TLC检测反应，待反应完全后，反应体系放至室温，减压蒸除溶剂，残渣用硅胶柱层析纯化，收的白色固体76 mg，收率: 76.8%。Mp:105–107℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.45(d, J = 4.8 Hz, 1H),7.99 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88–7.85 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.49–7.43 (m, 2H),7.39 (s, 1H), 7.25–7.24 (m, 1H), 6.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.4Hz, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ169.0, 161.0, 159.3, 153.5 (d, J = 244.0 Hz), 152.7, 149.5, 148.9, 146.4,137.7 (d, J = 9.8 Hz), 135.8 (d, J = 12.3 Hz), 134.5, 134.3, 132.4, 128.5,124.2, 116.2, 114.5, 108.2 (d, J = 23.0 Hz), 107.9, 102.1, 99.0, 70.9, 55.8(2C), 17.4. ESI-MS: m/z 497.1 [M+H]+.
实施例2：目标化合物Ib的合成
Figure 97312DEST_PATH_IMAGE010
实验步骤与实施例Ia相同，仅以苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率:72.4%。Mp: 91–93 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.46 (d, J =5.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.0, 12.8 Hz, 1H), 7.68(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (dd, J =1.6, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.46 (d, J = 4.8Hz, 1H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 1.61(d, J = 6.8Hz, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.2, 165.3, 159.5, 153.5 (d, J = 244.2 Hz), 152.8,149.6, 148.6, 146.1, 137.7 (d, J = 9.9 Hz), 135.8 (d, J = 12.3 Hz), 133.6,129.4 (2C), 129.3, 128.8(2C), 124.2, 116.2 (d, J = 2.5 Hz), 114.5, 108.2 (d,J = 23.0 Hz), 107.6, 102.1, 99.0, 70.8, 55.8 (2C), 17.4. ESI-MS: m/z 491.1 [M+H]+.
实施例3：目标化合物Ic的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE011
实验步骤与实施例Ia相同，仅以正丁醛代替乙醛、苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 68.3%。Mp: 99–101 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H),8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 13.2 Hz,1H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58–7.54 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.48–7.41 (m,2H), 7.39 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93(s, 6H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.7, 165.5, 159.4, 153.5 (d, J = 244.3 Hz), 152.7,149.5, 148.9, 146.4, 137.6 (d, J = 9.7 Hz), 135.8 (d, J = 12.3 Hz), 133.8,129.5 (2C), 129.2, 128.9 (2C), 124.3, 116.2 (d, J = 1.5 Hz), 114.6, 108.2 (d,J = 22.6 Hz), 107.9, 102.1, 99.0, 74.2, 55.8 (2C), 33.4, 18.3, 13.7. ESI-MS:m/z 519.2 [M+H]+.
实施例4：目标化合物Id的合成
Figure 716513DEST_PATH_IMAGE012
实验步骤与实施例Ia相同，仅以苯甲醛代替乙醛、苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 40.8%。Mp: 93–95 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H),8.42 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7 .84 (d, J = 12.8 Hz,1H), 7.73-7.69 (m, 3H), 7.59–7.55 (m, 2H), 7.50–7.41 (m, 6H), 7.39 (s, 1H),6.44 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.93 (s, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.1, 165.3, 159.3, 153.5 (d, J = 244.7 Hz), 152.7, 149.5, 148.8,146.3, 137.4 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.5 Hz), 134.9, 133.9, 129.5(2C), 129.1, 129.0 (2C), 128.8 (2C), 128.6, 127.5 (2C), 124.3, 116.1 (d, J =2.6 Hz), 114.5, 108.1 (d, J = 21.7 Hz), 107.8, 102.1, 99.0, 75.8, 55.8 (2C).ESI-MS: m/z 553.2 [M+H]+.
实施例5：目标化合物Ie的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE013
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 85.6%。Mp: 129–131 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H),8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 1.6, 12.8Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H),7.48 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.46(d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.13 (s, 9H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 165.5, 159.4, 153.5 (d, J = 244.5 Hz), 152.7, 149.5,148.9, 146.4, 137.4 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.3 Hz), 133.8, 129.4(2C), 129.2, 129.0 (2C), 124.3, 116.3 (d, J = 2.2 Hz), 114.5, 108.3 (d, J =22.9 Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 81.5, 55.8 (2C), 34.0, 26.2 (3C). ESI-MS: m/z532.2 [M+H]+.
实施例6：目标化合物If的合成
Figure 311442DEST_PATH_IMAGE014
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对甲基苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 81.4%。Mp: 118–120 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s,1H), 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.0,12.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H),4.88 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 167.3, 165.5, 159.4, 153.5 (d, J = 244.2 Hz), 152.7, 149.5, 148.9,146.4, 144.2, 137.4 (d, J = 9.6 Hz), 135.8 (d, J = 12.2 Hz), 129.6 (2C),129.5 (2C), 126.6, 124.3, 116.3 (d, J = 1.9 Hz), 114.6, 108.2 (d, J = 22.8Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 80.9, 55.8 (2C), 34.0, 26.2 (3C), 21.3. ESI-MS: m/z547.2 [M+H]+.
实施例7：目标化合物Ig的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE015
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对甲氧基苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 82.7%。Mp: 127–129 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s,1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 13.2Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.39 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.85(s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 1.11 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)δ 167.4, 165.2, 163.5, 159.4, 153.5 (d, J = 244.3 Hz), 152.7, 149.5, 148.9,146.4, 137.5 (d, J = 10.1 Hz), 135.8 (d, J = 12.3 Hz), 131.6 (2C), 124.3,121.4, 116.3, 114.6, 114.3 (2C), 108.2 (d, J = 23.1 Hz), 107.9, 102.2, 99.0,80.8, 55.8 (2C), 55.7, 34.0, 26.2 (3C). ESI-MS: m/z 563.2 [M+H]+.
实施例8：目标化合物Ih的合成
Figure 103817DEST_PATH_IMAGE016
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、3,4,5-三甲氧基苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 78.6%。Mp: 123–125 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.63 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 1.6, 12.8 Hz, 1H),7.51 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39(s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.93 (s, 6H),3.84 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.2,165.1, 159.4, 153.5 (d, J = 244.2 Hz), 152.9 (2C), 152.7, 149.5, 148.9,146.4, 142.2, 137.4 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.5 Hz), 124.3 (d, J =4.6 Hz), 116.3, 114.5, 108.2 (d, J = 23.2 Hz), 107.9, 106.6 (2C), 102.2,99.0, 81.2, 60.3, 56.0 (2C), 55.8 (2C), 34.0, 26.2 (3C). ESI-MS: m/z 623.2 [M+H]+.
实施例9：目标化合物Ii的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE017
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对叔丁基苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 75.2%。Mp: 133–135 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s,1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz,1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7 .87 (dd, J = 2.0,13.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.87 (s,1H), 3.93 (s, 6H), 1.29 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 165.5, 159.4, 156.9, 153.5 (d, J = 244.9 Hz), 152.7, 149.5,148.9, 146.4, 137.4 (d, J = 10.3 Hz), 135.8 (d, J = 12.1 Hz), 129.4 (2C),126.6, 125.8 (2C), 124.3, 116.3, 114.5, 108.2 (d, J = 23.1 Hz), 107.9, 102.2,99.0, 80.9, 55.8 (2C), 35.0, 34.0, 30.9 (3C), 26.2 (3C). ESI-MS: m/z 589.3 [M+H]+.
实施例10：目标化合物Ij的合成
Figure 975959DEST_PATH_IMAGE018
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对氟苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 74.7%。Mp: 122–124 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s,1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (td, J = 2.0, 3.2, 3.6 Hz, 2H), 7.88 (dd,J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49–7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.40–7.37 (m, 3H), 6.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.91(s, 1H), 3.93 (s, 6H),1.12 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.2, 165.5 (d, J = 250.8 Hz),164.6, 159.4, 153.5 (d, J = 244.3 Hz), 152.7, 149.5, 148.9, 146.4, 137.4 (d,J = 9.6 Hz), 135.8 (d, J = 12.5 Hz), 132.4 (d, J = 9.6 Hz, 2C), 125.8 (d, J =2.1 Hz), 124.3, 116.3 (2C), 116.1, 114.6, 108.3 (d, J = 23.1 Hz), 107.9,102.2, 99.0, 81.2, 55.8 (2C), 34.0, 26.2 (3C). ESI-MS: m/z 551.2 [M+H]+.
实施例11：目标化合物Ik的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE019
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、间氟苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 74.5%。Mp: 111–113 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s,1H), 8.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.0,12.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66–7.55 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47(dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.48 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 1.13(s, 9H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 167.0, 164.4, 162.0 (d, J = 244.1 Hz), 159.4, 153.5 (d, J = 244.4Hz), 152.7, 149.5, 148.7, 146.2, 137.2 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.3Hz), 131.4 (d, J = 7.5 Hz), 131.3 (d, J = 7.9 Hz), 125.6 (d, J = 2.4 Hz),124.2, 120.9 (d, J = 21.0 Hz), 116.3 (d, J = 2.9 Hz), 115.9 (d, J = 22.8 Hz),114.5, 108.3 (d, J = 22.9 Hz), 107.7, 102.2, 99.0, 81.4, 55.8 (2C), 33.9,26.1 (3C). ESI-MS: m/z 573.2 [M+Na]+.
实施例12：目标化合物Il的合成
Figure 890694DEST_PATH_IMAGE020
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、邻氟苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 62.5%。Mp: 113–115 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s,1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.98 (td, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J =2.0, 12.8 Hz, 1H), 7.75–7.70 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41–7.36 (m, 3H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz,1H), 4.90 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 1.12 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ167.0, 163.3, 161.3 (d, J = 256.9 Hz), 159.3, 153.5 (d, J = 244.3 Hz), 152.6,149.5, 148.8, 146.4, 137.3 (d, J = 9.8 Hz), 153.9 (d, J = 12.3 Hz), 132.0,124.8 (d, J = 3.5Hz), 124.2, 117.5 (d, J = 9.6 Hz), 117.4, 117.2, 116.3 (d, J= 2.9Hz), 114.5, 108.3 (d, J = 22.9 Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 81.5, 55.8,55.7, 33.8, 26.0 (3C). ESI-MS: m/z 551.2 [M+H]+.
实施例13：目标化合物Im的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE021
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对氯苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 70.8%。Mp: 128–130 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s,1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.0,12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 2.0, 8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.91 (s, 1H), 3.93 (s,6H), 1.12 (s,9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.1,164.7, 159.4, 153.5 (d, J = 245.0 Hz), 152.7, 149.5, 148.9, 146.4, 138.8,137.4 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.2 Hz), 131.3 (2C), 129.2 (2C), 128.0,124.3, 116.3 (d, J = 1.3 Hz), 114.6, 108.3 (d, J = 20.6 Hz), 107.9, 102.2,99.0, 81.3, 55.8 (2C), 34.0, 26.2 (3C). ESI-MS: m/z 567.2 [M+H]+.
实施例14：目标化合物In的合成
Figure 848285DEST_PATH_IMAGE022
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、间氯苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 72.3%. Mp: 108–110 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s,1H), 8.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.01–7.98 (m, 2H), 7.88–7.78 (m, 2H), 7.62 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47–7.42 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.46 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.13 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 164.3, 159.3, 153.5 (d, J = 244.4 Hz), 152.7, 149.5, 148.8,146.4, 137.2 (d, J = 9.6 Hz), 135.9 (d, J = 12.2 Hz), 133.6, 131.2, 131.0,128.8, 128.1, 124.2, 116.3 (d, J = 2.6 Hz), 114.5, 108.4 (d, J = 23.0 Hz),107.9, 102.2, 99.0, 81.5, 55.8 (2C), 33.9, 26.1 (3C). ESI-MS: m/z 567.2 [M+H]+.
实施例15：目标化合物Io的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE023
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、邻氯苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 58.6%。Mp: 103–105 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s,1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0,12.8 Hz, 1H), 7.65–7.60 (m,2H), 7.54–7.51 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz,1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92(s, 1H), 3.94 (s,6H), 1.12 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 164.6,159.3, 153.5 (d, J = 244.6 Hz), 152.6, 149.5, 148.8, 146.4, 137.2 (d, J = 9.9Hz), 135.9 (d, J = 12.1 Hz), 133.8, 132.4, 131.7, 131.1, 128.9, 127.6, 124.2,116.2 (d, J = 3.3 Hz), 114.5, 108.2 (d, J = 22.7 Hz), 107.9, 102.1, 98.9,81.7, 55.7 (2C), 33.8, 26.1 (3C). ESI-MS: m/z 567.2 [M+H]+.
实施例16：目标化合物Ip的合成
Figure 506669DEST_PATH_IMAGE024
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对溴苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 75.8%。Mp: 134–136 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s,1H), 8.45 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 12.8Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.39 (s,1H), 6.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.12 (s, 9H). 13CNMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.0, 164.9, 159.3, 153.5 (d, J = 244.4 Hz), 152.6,149.5, 148.9, 146.4, 137.2 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.3 Hz), 132.1(2C), 131.3 (2C), 128.4, 127.9, 124.2, 116.3 (d, J = 2.6 Hz), 114.5, 108.3(d, J = 22.8 Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 81.3, 55.8 (2C), 34.0, 26.1 (3C). ESI-MS: m/z 611.1 [M+H]+.
实施例17：目标化合物Iq的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE025
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、对三氟甲基苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 74.8%。Mp: 129–131 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.69(s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 2.0, 13.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 2.0,9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz,1H), 4.95 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.14 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ166.9, 164.5, 159.3, 153.5 (d, J = 244.4 Hz), 152.7, 149.5, 148.9, 146.4,137.3 (d, J = 9.9 Hz), 136.0 (d, J = 12.2 Hz), 133.2 (q, J = 31.8 Hz), 132.9,130.3 (2C), 126.0 (q, J = 3.2 Hz, 2C), 124.2, 123.8 (q, J = 271.4 Hz), 116.3(d, J = 2.2Hz), 114.6, 108.3 (d, J = 22.8 Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 81.5, 55.6(2C), 34.0, 26.1 (3C). ESI-MS: m/z 601.2 [M+H]+.
实施例18：目标化合物Ir的合成
Figure 498896DEST_PATH_IMAGE026
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、3,4-二氯苯甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 74.9%。Mp: 119–121 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s,1H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86–7.83 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.46 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.13 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d6) δ 166.8, 163.7, 159.3, 153.5 (d, J = 244.1 Hz), 152.7, 149.5, 148.8,146.4, 137.2 (d, J = 9.9 Hz), 136.8, 136.0 (d, J = 12.3Hz), 131.9, 131.4,130.9, 129.6, 129.4, 124.2, 116.4 (d, J = 1.9 Hz), 114.5, 108.4 (d, J = 22.9Hz), 107.8, 102.2, 99.0, 81.6, 55.8 (2C), 33.9, 26.1 (3C). ESI-MS: m/z 601.1[M+H]+.
实施例19：目标化合物Is的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE027
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛。白色固体，收率: 82.6%。Mp:124–126 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.2 Hz,1H), 8.01 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.90–7.85 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.47(dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.24(m, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 1.10 (s, 9H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.0, 161.3, 159.4, 153.5 (d, J = 244.5 Hz),152.7, 149.5, 148.9, 146.4, 137.4 (d, J = 9.8 Hz), 135.9 (d, J = 12.3 Hz),134.7, 134.4, 132.2, 128.7, 124.3, 116.3, 114.6, 108.3 (d, J = 23.1 Hz),107.9, 102.2, 99.0, 81.1, 55.8 (2C), 34.0, 26.1 (3C). ESI-MS: m/z 539.2 [M+H]+.
实施例20：目标化合物It的合成
Figure 256636DEST_PATH_IMAGE028
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、呋喃-2-羧酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 79.8%。Mp: 105–107 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s,1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz,1H), 7.85 (dd, J = 2.0,12.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.44–7.42 (m,2H), 7.39 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H),4.85 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 1.09 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9,159.3, 157.6, 153.5 (d, J = 244.4 Hz), 152.7, 149.5, 148.8, 148.2, 146.4,143.3, 132.2 (d, J = 9.5 Hz), 135.9 (d, J = 12.3 Hz), 124.2, 119.3, 116.3 (d,J = 2.8 Hz), 114.5, 112.5, 108.3 (d, J = 22.8 Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 80.8,55.8 (2C), 33.9, 26.0 (3C). ESI-MS: m/z 523.2 [M+H]+.
实施例21：目标化合物Iu的合成
Figure DEST_PATH_IMAGE029
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、环戊甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 50.7%。Mp: 106–108 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H),8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47–7.41(m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.93 (s, 6H),2.90–2.82 (m,1H), 1.87–1.72 (m,4H), 1.59–1.54 (m,4H), 1.02 (s, 9H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ 175.5, 167.4, 159.4, 153.5 (d, J = 244.4 Hz), 152.7,149.5, 148.9, 146.4, 137.4 (d, J = 10.0 Hz), 135.8 (d, J = 12.3 Hz), 124.3,116.2 (d, J = 1.7 Hz), 114.5, 108.2 (d, J = 22.9 Hz), 107.9, 102.1, 99.0,80.2, 55.8 (2C), 42.9, 33.7, 29.5, 29.2,2 6.0 (3C), 25.5, 25.4. ESI-MS: m/z525.2 [M+H]+.
实施例22：目标化合物Iv的合成
Figure 967103DEST_PATH_IMAGE030
实验步骤与实施例Ia相同，仅以特戊醛代替乙醛、2-萘甲酸代替噻吩-2-羧酸。白色固体，收率: 84.6%。Mp: 134–136 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H),8.70 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09–8.01(m,3H), 7.90 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 7.70–7.61 (m,2H), 7.52–7.50 (m,2H),7.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.98 (s,1H), 3.93 (s, 6H), 1.18 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.3, 165.7,159.4, 153.5 (d, J = 244.5 Hz), 152.7, 149.5, 148.9, 146.4, 137.4 (d, J = 9.6Hz), 135.9 (d, J = 12.3 Hz), 135.3, 132.1, 131.0, 129.6, 128.9, 128.7, 127.8,127.2, 126.5, 124.9, 124.3, 116.3 (d, J = 2.5Hz), 114.6, 108.3 (d, J = 22.5Hz), 107.9, 102.2, 99.0, 81.3, 55.8 (2C), 34.1, 26.3 (3C). ESI-MS: m/z 583.2[M+H]+.
二、化合物抗肿瘤活性的实验方法及结果
本发明的药理实验采用MTT染色法。肿瘤细胞培养选用含有10％胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基，将肿瘤细胞接种于96孔板，接种量为3-5×103 个/孔，培养12 h待细胞贴壁后加入不同浓度的待测化合物溶液。培养72 h后，每孔加入MTT溶液使终浓度为5 μg/mL，培养4 h后，倒掉上清液，PBS缓冲液洗涤三次，每孔加入DMSO 200 μL，振摇溶解，测定492 nm处光吸收值。所有试验均设3个平行组或重复3次。
化合物Ia–Iv的细胞毒活性测试结果见表1
表1化合物Ia–Iv的细胞毒活性试验结果
Figure DEST_PATH_IMAGE031
体外实验表明，本发明所述的化合物Ia-Iv对人肺癌细胞、人胃癌细胞、人结肠癌细胞、人乳腺癌细胞表现出较好的抑制活性，大部分化合物均表现出了中等到优异的抗增殖活性。尤其Ij对于H460，HT-29及MDA-MB-231三种肿瘤细胞的抗增殖活性均优于阳性对照Foretinib，其IC50 值在0.14–0.42 μM之间。此外，本类化合物相较于人胃癌细胞、人乳腺癌细胞，对于人肺癌细胞、人结肠癌细胞表现出更高的选择性，因此本发明所制得的化合物可用于制备抗肿瘤药物。另外，由实施例可知，该类化合物合成方法简单、原料廉价易得，终产物易处理，产品纯度高等优点。
以上所述仅为本申请的优选实施例，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，其特征在于该化合物的通式如通式I所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1 选自甲基、正丙基、叔丁基、苯基；R2 选自环戊基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、对叔丁基苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对氯苯基、间氯苯基、邻氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4-二氯苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-萘基。
2.根据权利要求1所述的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，其特征在于所述式I的化合物以药学上可接受的盐的形式存在。
3.根据权利要求2所述的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物，其特征在于所述药学上可接受的盐为式I化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐。
4.一种权利要求1所述的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I的制备方法，其特征在于由芳基异腈类化合物II和醛、羧酸经Passerini三组分反应获得，反应式如下：
Figure 111843DEST_PATH_IMAGE002
。
5.一种权利要求4所述的芳基异腈类化合物II的制备方法，其特征在于由4-氯-6,7-二甲氧基喹啉与2-氟-4-硝基苯酚经偶联、还原、酰胺化及脱水四步制得，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
6.一种权利要求1或2所述的4-苯氧基喹啉并α-酰氧基酰胺类化合物I在制备治疗与蛋白激酶有关的疾病的药物中的应用，其特征在于所述的与蛋白激酶有关的疾病为癌症，癌症为肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌。
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