CN114394934A - 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供的吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，吡唑苯甲酰胺类化合物具有式Ⅰ结构，其中，所述R1和R2独立地选自氢、烷基、氨基、硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、‑COR3、‑COOR4、‑SO2R5、‑NR6R7；所述R1和R2不同时选氢。与现有技术相比，本发明提供的吡唑苯甲酰胺类化合物具有较好的抗肿瘤活性，能够作为制备相关肿瘤疾病治疗药物。

Description

吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是全球排名第二的致死性疾病，而肺癌、前列腺癌、结直肠癌和乳腺癌位列榜首，近十几年来癌症的发病率和死亡率均呈持续上升态势。其常规治疗手段有多种如手术、化疗、放疗等。但传统治疗手段大多无法达到治愈效果，特别是中晚期恶性肿瘤患者，死亡率高居不下。小分子靶向抗肿瘤药物因具有高疗效，低毒副作用及高度特异性优点，逐渐成为国内外创新药物研发的热点项目。与传统药物不同的是，小分子药物能与人体靶点特异性结合，能有效针对原发性肿瘤发挥抑制作用，其具有低毒性，高生物利用度，广泛的生物活性、良好生物相容性和疗效。
目前许多已上市抗癌药物普遍具有毒性大，副作用强，成本高等特性，而小分子靶点抗癌药物因其低毒性、高效性、高选择性等优良属性，逐渐成为抗肿瘤治疗药物的研发热点，而寻找更理想的靶点及其相关抑制剂是肿瘤治疗中亟待解决的关键问题。
吡唑苯甲酰胺类是现代药物发现中的重要药效团。许多突出成果表明，吡唑苯甲酰胺类具有广泛的潜在应用作为药用药物和诊断剂。其作为小分子抑制剂具有独特的结构、低毒性和优良的生物活性，因此开发其作为新结构类型的抗肿瘤药物制剂具有重要意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用，该吡唑苯甲酰胺类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
本发明提供的吡唑苯甲酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构：
Figure BDA0003458220160000011
所述R1和R2独立地选自氢、烷基、氨基、硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、-COR3、-COOR4、-SO2R5、-NR6R7；
所述R1和R2不同时选氢；
所述R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、烷基、氨基、卤素、烷氧基或三氟甲基。
在本发明中，所述R1选自-CF3、-OH、或-O-CH3；
所述R2选自-NH2、-OCH3、-Cl、CH3、-OH、或-NO2。
在本发明中，所述吡唑苯甲酰胺类化合物具有式(I-1)～(I-12)中任意一种结构：
Figure BDA0003458220160000021
Figure BDA0003458220160000031
本发明提供了一种上述技术方案所述吡唑苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式II结构的化合物和式Ⅲ结构的化合物反应，得到式Ⅰ结构的化合物；
Figure BDA0003458220160000032
式II中R1与上述技术方案中所述R1的取代基种类相同；所述式Ⅲ中R1与上述技术方案中所述R2的取代基种类相同。
其中，所述式(II)4-(3-氧代-3-苯丙酰基)苯甲酸甲酯和单盐酸肼反应，得到的中间体再后水解制备得到。
在本发明实施例中，所述吡唑苯甲酰胺类化合物优选按照以下反应路线制得：
Figure BDA0003458220160000041
本发明提供了一种上述技术方案所述吡唑苯甲酰胺类化合物或上述技术方案所述制备方法制备的吡唑苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明提供了一种抗肿瘤药物，包括上述技术方案所述吡唑苯甲酰胺类化合物或上述技术方案所述制备方法制备的吡唑苯甲酰胺类化合物；
以及医学上可接受的辅料。
本发明提供的上述抗肿瘤药物还可以与其他抗肿瘤药物联合使用。
本发明提供的吡唑苯甲酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构。与现有技术相比，本发明提供的吡唑苯甲酰胺类化合物具有较好的抗肿瘤活性，能够作为制备相关肿瘤疾病治疗药物。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
Figure BDA0003458220160000042
N-(4-氨基苯乙基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺合成：
将t-BuOK(2.8g，25mmol)置于0℃的圆底烧瓶中，加入THF(30ml)搅拌5min。在另一个烧瓶中，将对苯二甲酸二甲酯(2.91g，15mmol)溶解于DME(100ml)中，逐渐滴入见三氟甲基苯乙酮(1.52ml，10mmol)混合。将混合物逐渐滴入0℃的圆底烧瓶中，常温搅拌1h，TLC检测反应进度。向混合物滴加4mol/L HCl溶液，调节至PH＝2。用EtOAc萃取水层，收集有机层，在Na2SO4上干燥，真空中除去溶剂。通过柱层析法(AcOEt/环己烷，50：1至20：1)得到4-(3-氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰基)苯甲酸甲酯固体(化合物3)。(收率45％)
将化合物3溶于EtOH(30ml)，加入单盐酸肼(1.5eq)，80℃回流过夜。将混合物用EtOAc萃取，收集有机层，Na2SO4干燥，真空中除去溶剂。通过柱层析法(EtOAc/环己烷，10：1)，得到化合物4。
将化合物4溶于MeOH/H2O溶液(2：1，30ml)，加入KOH(5eq)，80℃下回流2h水解。EtOAc及水溶液萃取，提取有机层，加入NaSO4干燥，在真空中除去溶剂，得到化合物5。
将化合物5与EDCI(1.5eq)，HOBt(1.5eq)混合，0℃下搅拌1h，加入DIPEA(5eq)和4-硝基苯乙胺(1eq)，r.t.搅拌，过夜。TLC监测反应进度。将混合物用EtOAc和水溶液萃取，提取有机层，Na2SO4干燥，真空除去溶剂。通过柱层析法(EtOAc/环己烷，1：1至1：2)，得到化合物6。
将化合物6溶解至MeOH/H2O溶液中(2：1，30ml)，加入过量Zn粉(5eq)及NH4Cl(10eq)，r.t.搅拌2h。加入NaHCO3淬灭。过滤，用EtOAc及水溶液洗涤，取有机层，Na2SO4干燥，真空除去溶剂，得到终产物化合物7。
以三氟甲基苯乙酮为原料，核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.40(t,J＝7.5Hz,1H),8.02(q,J＝1.9Hz,1H),7.86–7.74(m,5H),7.72(dt,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.88–6.82(m,2H),6.50–6.44(m,2H),5.05(s,2H),3.47(t,J＝7.7Hz,2H),2.78–2.70(m,2H).
实施例2
Figure BDA0003458220160000061
N-(4-甲氧基苯乙基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以三氟甲基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(t,J＝6.0Hz,1H),8.19(d,J＝1.7Hz,1H),8.18–8.13(m,1H),8.01–7.92(m,4H),7.71–7.67(m,2H),7.49(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,2H),4.45(d,J＝5.8Hz,2H),2.27(s,3H).
实施例3
Figure BDA0003458220160000062
N-(4-氯苯乙基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以三氟甲基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1。
核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(t,J＝5.6Hz,1H),8.20(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(ddd,J＝5.8,3.4,1.7Hz,1H),7.96–7.88(m,4H),7.72–7.66(m,2H),7.47(s,1H),7.35(dt,J＝6.7,2.3Hz,2H),7.30–7.25(m,2H),3.50(dd,J＝7.5,5.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.3Hz,2H).
实施例4
Figure BDA0003458220160000071
N-(4-甲基苯乙基)-4-(5-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以三氟甲基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.66(dd,J＝5.6,3.4Hz,2H),7.55(t,J＝1.5Hz,1H),7.49(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.30–7.18(m,4H),7.09–7.03(m,1H),2.20(dd,J＝10.0,1.0Hz,6H).
13C NMR(125MHz,Common NMR Solvents)δ157.70,149.66,137.72,137.46,137.39,136.93,134.43,129.57,126.97,125.27,123.62,123.10,123.04,119.77,118.40,117.15,114.42,19.62,18.75.
实施例5
Figure BDA0003458220160000072
N-(4-氨基苯乙基)-4-(5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以对羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.54(s,1H),7.80(s,4H),7.71–7.65(m,2H),6.96(s,1H),6.88–6.80(m,4H),6.50–6.44(m,2H),5.05(s,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),2.77–2.71(m,2H).
实施例6
Figure BDA0003458220160000081
N-(4-氨基苯乙基)-4-(5-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以对氯苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.82(s,4H),7.78–7.71(m,2H),7.51–7.45(m,2H),7.01(s,1H),6.85(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.50–6.44(m,2H),5.05(s,2H),3.47(t,J＝7.7Hz,2H),2.74(tt,J＝7.7,1.0Hz,2H).
实施例7
Figure BDA0003458220160000082
N-(4-氨基苯乙基)-4-(5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以对甲氧基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.82–7.73(m,6H),7.08–7.02(m,2H),6.97(s,1H),6.85(dt,J＝7.4,1.1Hz,2H),6.50–6.44(m,2H),5.05(s,2H),3.79(s,3H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),2.77–2.71(m,2H).
实施例8
Figure BDA0003458220160000083
N-(4-氨基苯乙基)-4-(5-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以3-羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.12(s,1H),8.54(s,1H),7.81(s,4H),7.34–7.26(m,2H),7.16(q,J＝1.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.88–6.78(m,3H),6.50–6.44(m,2H),5.05(s,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),2.74(tt,J＝5.3,1.0Hz,2H).
实施例9
Figure BDA0003458220160000091
N-(4-羟基苯乙基)-4-(5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以对羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),9.18(s,1H),8.54(s,1H),7.80(d,J＝1.1Hz,4H),7.71–7.65(m,2H),7.05–6.99(m,2H),6.94(s,1H),6.86–6.80(m,2H),6.71–6.65(m,2H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),2.81(td,J＝5.1,1.1Hz,2H).
实施例10
Figure BDA0003458220160000092
4-(5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)-N-(4-甲氧基苯乙基)苯甲酰胺的合成：
以对羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.54(s,1H),7.81(s,4H),7.71–7.65(m,2H),7.13(dt,J＝7.6,1.1Hz,2H),6.94(s,1H),6.86–6.77(m,4H),3.79(s,3H),3.47(t,J＝5.2Hz,2H),2.81(tt,J＝5.2,1.0Hz,2H).
实施例11
Figure BDA0003458220160000101
4-(5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)-N-(4-硝基苯乙基)苯甲酰胺的合成：
以对羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.54(s,1H),8.17–8.11(m,2H),7.86–7.78(m,4H),7.71–7.65(m,2H),7.60–7.54(m,2H),6.96(s,1H),6.86–6.80(m,2H),3.47(t,J＝7.7Hz,2H),2.86(dd,J＝8.1,7.0Hz,2H).
实施例12
Figure BDA0003458220160000102
N-(4-氯苯乙基)-4-(5-(4-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺的合成：
以对羟基苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.54(s,1H),7.86–7.78(m,4H),7.71–7.65(m,2H),7.36–7.30(m,2H),7.29–7.23(m,2H),6.96(s,1H),6.86–6.80(m,2H),3.47(t,J＝7.7Hz,2H),2.84(td,J＝7.7,1.3Hz,2H).
选用的肿瘤细胞有结肠癌细胞SW480，耐药结肠癌细胞SW620和胃癌细胞SGC7901，取处于对数生长期细胞，消化计数，将细胞状态调整好后，进行铺板操作。按3000/孔细胞密度接种于96孔板，在培养箱中放置过夜。(注：外圈PBS填满。)18～24h后，进行给药操作。吸走细胞培养基，加入含有一定浓度的药物的培养液。实验设置空白组(溶剂对照组)、实验组。实验组的药物浓度依次为0.05μM、0.1μM、1μM、5μM、10μM、20μM。每组实验均设置3个副孔，阳性对照为五氟尿嘧啶，方法与受试化合物相同。
给药72h后，每孔加入10μLMTT溶液，置于细胞培养箱继续孵育2h。用酶标仪检测每孔在492nm波长处的光吸收值。
根据吸光值计算每孔细胞的存活率，每组实验重复三次，从而算出药物的IC50值。结果如表1所示。
表1受试化合物的体外抗肿瘤活性筛选
Figure BDA0003458220160000111
由上述实施例可知，本发明制备的吡唑苯甲酰胺衍生物具有较好的抗肿瘤活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.吡唑苯甲酰胺类化合物，具有式Ⅰ结构：
Figure FDA0003458220150000011
所述R1和R2独立地选自氢、烷基、氨基、硝基、卤素、烷氧基、三氟甲基、氰基、环烷基、杂环基、-COR3、-COOR4、-SO2R5、-NR6R7；
所述R1和R2不同时选氢；
所述R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢、烷基、氨基、卤素、烷氧基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的吡唑苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述R1选自-CF3、-OH、或-O-CH3；
所述R2选自-NH2、-OCH3、-Cl、CH3、-OH、或-NO2。
3.根据权利要求1所述的吡唑苯甲酰胺类化合物，其特征在于，所述吡唑苯甲酰胺类化合物具有式(I-1)～(I-12)中任意一种结构：
Figure FDA0003458220150000012
Figure FDA0003458220150000021
4.一种权利要求1～3任一项所述吡唑苯甲酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式Ⅱ结构的化合物和式Ⅲ结构的化合物反应，得到式Ⅰ结构的化合物；
Figure FDA0003458220150000022
5.一种权利要求1～3任一项所述吡唑苯甲酰胺类化合物或权利要求4所述制备方法制备的吡唑苯甲酰胺类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.一种抗肿瘤药物，包括权利要求1～3任一项所述吡唑苯甲酰胺类化合物或权利要求4所述制备方法制备的吡唑苯甲酰胺类化合物；
以及医学上可接受的辅料。
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