CN109896997A - N－酰基苯胺类c－Met激酶抑制剂的制备方法及其用途 - Google Patents
N－酰基苯胺类c－Met激酶抑制剂的制备方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及N‑酰基苯胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为c‑Met激酶抑制剂的用途。
Description
(一)技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及N-酰基苯胺类衍生物、它们的制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为c-Met激酶抑制剂的用途。
(二)背景技术
目前全球正面临着癌症这一大难题，癌症治疗已迫在眉睫。各国药物研究中心、制药公司长期处于抗肿瘤药物研究第一线，其中新药研究已成为当前最活跃的研究领域之一。恶性肿瘤的治疗也已由传统治疗手段手术(切除、放疗、化疗)转向针对性更强的药物治疗。
在肿瘤发展进程中，基因突变和配体持续性活化均会引起人类受体酪氨酸激酶活性的提高。目前针对肿瘤发生、发展信号转导通路的人类受体酪氨酸激酶抑制剂已陆续被批准上市，如用于治疗非小细胞肺癌的小分子抑制剂，靶向抑制突变型EGFR的厄洛替尼(Erlotinib)和吉非替尼(Gefitinib)以及抑制c-Met、ALK以及ROS1的克里唑替尼(Crizotinib)等。
c-MET是肿瘤信号通路中的关键蛋白，在胃癌、肺癌等多种癌中过度表达，其异常激活，在肿瘤的生长、侵袭和转移等各个环节中发挥关键作用。c-MET的过度激活是导致肿瘤形成和转移中许多通路的交叉点，因此以c-MET为靶标可实现对多条通路的同时干扰。HGF/c-MET信号转导通路的异常对癌症的发生发展和耐药性的产生起到重要的推动作用(Nature Reviews Cancer，2004，4(5)：361-370.；Gherardi E，Birchmeier W，BirchmeierC，et al.Nature Reviews Cancer，2012，12(2)：89-103.；Ma P C，Tretiakova M S，MacKinnon A C，et a1.Genes Chromosomes Cancer，2008，47(12)：1025-1037)。因此，HGF/c-MET信号转导通路已成为抗肿瘤药物研究热点和癌症治疗中的领先靶标通路之一。其中c-MET激酶小分子抑制剂是调控HGF/c-MET信号转导通路的重要手段之一。
目前针对HGF/c-Met信号转导通路的抑制剂主要是以HGF和c-Met为靶标的抑制剂，包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂，如HGF拮抗剂(NK2和NK4)、HGF抗体、c-Met单克隆抗体和c-Met小分子抑制剂。NK2和NK4为HGF的天然拮抗剂可抑制HGF诱导的人结直肠癌细胞株HT115的细胞运动和迁移作用。Ficlatuzumab(AV-299)、Rilotumumab(AMG102)、TAK701(HuL2G7)为HGF的单克隆抗体，以较高的亲和性与HGF配体结合而特异性抑制HGF/c-Met活化。Onartuzumab(OA-5D5，OAM4558g，MetMAb)是大肠杆菌衍生物，人源化抗c-Met单克隆抗体。在c-Met小分子抑制剂中，Ia类c-Met抑制剂Crizotinib，II类多靶点c-Met抑制剂Cabozantinib，已经被FDA批准分别用于治疗非小细胞肺癌和转移性甲状腺髓样癌。
(三)发明内容
本发明通过研究c-Met蛋白晶体结构模型，设计并合成了一系列含有N-酰基苯胺母核的全新结构的化合物，药理实验结果表明，本发明的化合物具有良好的c-Met激酶抑制活性。
本发明的技术方案如下：
1、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，式(I)所示的化合物中：
L表示0-3个碳原子的直链或支链烷基，其中的碳原子可以一个或多个独立地被N、O或S原子替代；
R1表示苯基、萘基或Het，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基；
R2任意地选自烷基、烷氨基、烷氧基、苯基、萘基或Het，苯基和萘基可任选被以下基团取代：氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、吗啉基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳基氨基、N-甲基吡唑基；
X表示氢或者卤素；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Het选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d][1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代：
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基；
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐，如：含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子盐。
本发明的优选方案在于：
L表示0-3个碳原子的直链或支链烷基；
R1表示Het，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基；
R2任意地选自苯基、萘基或Het，苯基和萘基可任选被以下基团取代：氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、吗啉基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳基氨基、N-甲基吡唑基。
本发明的另一优选方案在于：
L表示0-3个碳原子的直链或支链烷基；
R1表示喹啉基或7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基：
R2表示吡啶-4-基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、N-甲基吡唑-4-基、N-甲基吲哚-2-基、嘧啶-4-基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、4-硝基苯基、噻唑-4-基、N-甲基吡咯-2-基，其各自可任选被以下基团取代：氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、吗啉基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳基氨基、N-甲基吡唑基。
通式I的化合物优选以下结构化合物：
4-氟-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(I-1)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(I-2)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(I-3)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-4)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺(I-5)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-6)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-吗啉代丁酰胺(I-7)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺(I-8)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(I-9)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(I-10)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(I-11)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺(I-12)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺(I-13)
2-氯-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-14)
4-氟-N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(I-15)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(I-16)
N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-17)
N-(4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)异烟酰胺(I-18)
N-(4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氟苯甲酰胺(I-19)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-20)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-21)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-引哚-2-甲酰胺(I-22)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-23)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-24)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-25)
2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-26)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-27)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺(I-28)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-29)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-30)
2-(环丙基氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-31)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-32)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-33)
2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-34)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-35)。
本发明的部分化合物制备方法如下：
本发明化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的原料即可。
药理测试结果表明，通式I的化合物及其药学上可接受的盐对具有优良的抑制活性，因此，通式I化合物及其药学上可接受的盐可以用于治疗与c-Met有关的临床病症。所述与c-Met有关的疾病可以是非小细胞肺癌、肝癌、乳头状肾细胞癌、胃癌、食道癌、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞、肾癌、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤等。
下面是部分药理学试验及结果：
(1)目标化合物的c-Met抑制活性测定
所合成的化合物用荧光共振能量转移(FRET)法测定对c-Met的抑制活性，并与阳性对照药比较，筛选出活性较好的化合物。c-Met通过纯化或直接购买试剂盒获得。具体方法：c-Met用激酶稀释液稀释至合适浓度后使用。激酶反应混合物中含c-Met、peptidesubstrate、HEPES(pH7.5)、BRIJ-35、MgCl2和EDTA。C-Met phospho-peptide substrate用作100％磷酸化对照，不加ATP用作0％磷酸化对照。室温下反应1h后，向反应体系中加入适度稀释的Development ReagentA。室温下继续反应1h，加入Stop Reagent中止反应。激发波长400nm，同时检测波长为445nm(coumarin)和520nm(fluorescein)的荧光强度。按公式计算受试化合物抑制率。
(2)、下表是部分化合物的体外C-Met激酶活性及体外癌细胞活性测试结果：
(表中化合物代号对应于前面的化合物代号，ND表示未测试)
药理测试结果表明，本发明化合物具有良好的c-Met抑制活性，可用于预防或治疗与c-Met抑制剂有关的临床疾病，这些疾病可以是：非小细胞肺癌、肝癌、乳头状肾细胞癌、胃癌、食道癌、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞、肾癌、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤等。
(四)具体实施方式
熔点用b形熔点管测定，介质为甲基硅油，温度计未校正；1HNMR用JEOLFX90Q型傅立叶变换核磁共振仪、BRUKER ACF-300型核磁共振仪和BRUKER AM-500型核磁共振仪完成(TMS内标)；MS用Nicolet 2000型傅立叶变换质谱仪和MAT-212型质谱仪测定。
实施例1
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉(X-1)
在100mL单颈瓶中加入4-氯-7-甲氧基喹啉5.0g(25.91mmol)，2-氟-4-硝基苯酚4.1g(25.91mmol)，甲苯50mL和DIPEA 10.1g(77.73mmol)，回流反应24小时后，TLC检测反应完全。将反应液冷却至室温后制砂，柱层析得淡黄色固体5.2g，产率64.1％。ESI-MS m/z：315.3[M+H]+.
实施例2
3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯胺(X-2)
在100mL单颈瓶中加入X-11.0g(3.18mmol)，Pd/C 50mg，甲醇30mL，氢气条件下反应过夜，TLC检测原料反应完全。将反应液抽滤除去Pd/C后溶液制砂，柱层析得750mg白色固体，产率82.9％。ESI-MS m/z：285.1[M+H]+.
实施例3
4-氟-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(I-1)
在100mL单颈瓶中依次加入对氟苯甲酸200mg(1.43mmol)，CH2Cl2 30mL，草酰氯545mg(4.29mmol)和一滴DMF。30分钟后减压蒸馏除去溶剂和过量的草酰氯，像瓶中加入CH2Cl2 30mL，X-1 340mg(1.2mmol)和三乙胺242mg(2.4mmol)。1小时后TLC检测反应完全。反应液直接制砂，柱层析得白色固体356mg，产率73％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.05(td，J＝10.0，9.6，3.9Hz，3H)，7.74-7.64(m，1H)，7.51(t，J＝9.0Hz，1H)，7.47-7.36(m，3H)，7.32(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H).ESI-MS m/z：407.2[M+H]+.
实施例4
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(I-2)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，9.85(s，1H)，8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，8.57-8.40(m，2H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.42(d，J＝2.3Hz，3H)，7.37-7.20(m，3H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H).ESI-MS m/z：418.2[M+H]+.
实施例5
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(I-3)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(dt，J＝4.6，2.3Hz，3H)，7.31(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.04(t，J＝7.5Hz，2H)，2.73(t，J＝7.5Hz，2H).ESI-MS m/z：485.0[M+H]+.
实施例6
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-4)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.93-7.82(m，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.31(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.91-6.81(m，2H)，6.45(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.35(s，3H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H).ESI-MS m/z：447.2[M+H]+.
实施例7
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺(I-5)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94-7.83(m，1H)，7.42(dt，J＝10.1，6.3Hz，4H)，7.31(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.27-7.16(m，2H)，7.12(dd，J＝10.2，7.8Hz，1H)，6.45(d，J＝5.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.74(s，2H).ESI-MS m/z：421.1[M+H]+.
实施例8
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-6)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.91-8.79(m，2H)，8.69(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，8.00-7.86(m，2H)，7.75(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，3.96(s，3H).ESI-MS m/z：390.1[M+H]+.
12(
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-吗啉代丁酰胺(I-7)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.69(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，4.04(t，J＝4.7Hz，4H)，3.94(s，3H)，2.58-2.46(m，4H)，2.34(t，J＝4.8Hz，4H)，1.77(tt，J＝7.6，5.5Hz，2H).ESI-MS m/z：440.2[M+H]+.
实施例10
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺(I-8)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.69(d，J＝5.4Hz，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.55(t，J＝9.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，6.57(d，J＝5.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.58-2.46(m，4H)，2.29(t，J＝5.2Hz，4H)，2.26-2.17(m，7H)，1.77(tt，J＝7.6，5.7Hz，2H).ESI-MS m/z：453.2[M+H]+.
实施例11
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(I-9)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.71(d，J＝2.5Hz，1H)，8.16-8.00(m，3H)，7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.00-6.88(m，2H)，6.04(d，J＝7.8Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.10(s，2H)，3.77(s，3H)，3.14(s，4H)，2.87(t，J＝4.9Hz，4H).ESI-MS m/z：410.2[M+H]+.
实施例12
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(I-10)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.64(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46-8.37(m，2H)，8.23(t，J＝9.3Hz，3H)，8.05(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，7.72(dt，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.54-6.46(m，1H)，3.95(s，3H).ESI-MS m/z：434.1[M+H]+.
实施例13
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(I-11)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.60(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93-7.81(m，1H)，7.47-7.34(m，5H)，7.30(dd，J＝9.1，2.5HZ，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.45(dd，J＝5.2，1.1Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.69(s，2H).ESI-MS m/z：421.1[M+H]+.
实施例14
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺(I-12)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.34-7.27(m，3H)，7.17-7.09(m，2H)，6.45(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(d，J＝2.9Hz，3H)，2.93(t，J＝7.6Hz，2H)，2.66(t，J＝7.6Hz，2H).ESI-MS m/z：435.1[M+H]+.
实施例15
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺(I-13)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94-7.82(m，1H)，7.42(dd，J＝4.1，2.0Hz，3H)，7.28(ddd，J＝12.9，7.6，2.3Hz，3H)，7.20-7.05(m，2H)，6.45(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，1.91(p，J＝7.6Hz，2H).ESI-MS m/z：449.2[M+H]+.
实施例16
2-氯-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-14)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.61(d，J＝5.2Hz，1H)，8.23(d，J＝9.2Hz，1H)，7.94-7.82(m，1H)，7.42(dd，J＝4.1，2.0Hz，3H)，7.28(ddd，J＝12.9，7.6，2.3Hz，3H)，7.20-7.05(m，2H)，6.45(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.64(t，J＝7.5Hz，2H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，1.91(p，J＝7.6Hz，2H).ESI-MS m/z：449.2[M+H]+.
实施例17
4-氟-N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(I-15)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.22(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12-8.00(m，2H)，8.00-7.87(m，2H)，7.48-7.34(m，3H)，7.29(dd，J＝9.1，2.3Hz，3H)，6.48(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(s，3H).ESI-MS m/z：389.1[M+H]+.
实施例18
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(I-16)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，9.31(d，J＝2.0Hz，1H)，8.67-8.54(m，2H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝13.3，2.5Hz，1H)，7.87(ddd，J＝8.9，2.6，1.3Hz，1H)，7.55-7.38(m，2H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.49(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，3.95(s，3H).ESI-MS m/z：396.1[M+H]+.
实施例19
N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-17)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.85-8.76(m，2H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(d，J＝9.1Hz，1H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)，7.90-7.85(m，2H)，7.42(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37-7.24(m，3H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，3.94(s，3H).ESI-MS m/z：372.1[M+H]+.
实施例20
N-(4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)异烟酰胺(I-18)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29(s，1H)，10.74(s，1H)，8.86-8.78(m，2H)，8.31(s，1H)，7.97-7.84(m，3H)，7.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.47(dd，J＝18.6，9.8Hz，2H)，6.64-6.56(m，1H).ESI-MS m/z：350.1[M+H]+.
实施例21
N-(4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氟苯甲酰胺(I-19)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.28(s，1H)，10.50(s，1H)，8.30(s，1H)，8.12-8.01(m，2H)，7.91(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，7.66-7.56(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.41(td，J＝8.8，6.3Hz，3H)，6.60(dd，J＝3.6，1.8Hz，1H).ESI-MS m/z：367.1[M+H]+.
实施例22
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-20)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝13.5，2.5Hz，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.50-7.37(m，2H)，7.31(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，7.07(d，J＝3.8Hz，2H)，6.48(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)，6.13(dd，J＝3.9，2.6Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.90(s，3H).ESI-MS m/z：392.1[M+H]+.
实施例23
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-21)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.64(d，J＝5.3Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10-7.93(m，2H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.53-7.40(m，2H)，7.33(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.91(s，3H).ESI-MS m/z：393.1[M+H]+.
实施例24
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-22)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.04(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.32(dt，J＝9.2，2.1Hz，2H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.95(s，3H).ESI-MS m/z：442.2[M+H]+.
实施例25
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-23)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，9.48(d，J＝1.4Hz，1H)，9.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.80(d，J＝5.8Hz，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26-8.14(m，2H)，8.02-7.92(m，1H)，7.60(t，J＝9.0Hz，1H)，7.55-7.41(m，2H)，6.74(d，J＝5.9Hz，1H)，3.99(s，3H).ESI-MS m/z：391.1[M+H]+.
实施例26
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-24)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ9.80(s，1H)，8.59(dd，J＝10.5，5.1Hz，2H)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H)，7.93(dd，J＝11.9，2.3Hz，1H)，7.49-7.39(m，3H)，7.26-7.18(m，2H)，6.41(d，J＝5.2Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.98(s，3H)，2.98(d，J＝11.6Hz，2H)，2.42(s，3H)，2.34(d，J＝12.1Hz，2H)，2.17(d，J＝13.0Hz，2H)，2.04(d，J＝6.0Hz，1H)，1.79(d，J＝9.3Hz，2H).ESI-MS m/z：503.2[M+H]+.
实施例27
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-25)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ9.95(s，1H)，8.61(d，J＝5.3Hz，1H)，8.56(d，J＝4.8Hz，1H)，8.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92(dd，J＝11.8，2.4Hz，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.40(d，J＝4.8Hz，1H)，7.27(s，2H)，6.43(d，J＝5.3Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.98(s，3H)，3.63(q，J＝6.3Hz，2H)，3.56(t，J＝5.6Hz，2H)，3.45-3.34(m，3H)，1.96(p，J＝6.1Hz，2H).ESI-MS m/z：478.2[M+H]+.
实施例28
2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-26)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.63(dd，J＝5.1，3.2Hz，2H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，8.12(d，J＝13.1Hz，1H)，7.76(d，J＝43.0Hz，2H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝4.9Hz，1H)，6.49(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.85(s，2H)，3.15(s，2H)，2.73(s，6H).ESI-MS m/z：477.2[M+H]+.
实施例29
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-27)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ9.86(s，1H)，8.60(dd，J＝10.O，5.1Hz，2H)，8.32-8.23(m，1H)，7.95(d，J＝11.9Hz，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.31-7.26(m，2H)，6.42(d，J＝5.2Hz，1H)，5.89(s，1H)，3.98(s，3H)，3.65(d，J＝6.6Hz，2H)，2.96-2.66(m，10H)，2.49(s，3H).ESI-MS m/z：532.2[M+H]+.
实施例30
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺(I-28)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.63(d，J＝5.2Hz，1H)，8.25(d，J＝9.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.9，2.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.27(d，J＝4.8Hz，1H)，6.54-6.45(m，1H)，3.95(s，3H)，3.89(t，J＝4.8Hz，4H)，3.72(t，J＝4.8Hz，4H).ESI-MS m/z：476.2[M+H]+.
实施例31
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-29)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.64(s，1H)，8.62(s，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.53(t，J＝8.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.65(d，J＝29.9Hz，4H)，2.04-1.92(m，4H).ESI-MS m/z：460.2[M+H]+.
实施例32
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-30)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.05(d，J＝5.0Hz，1H)，8.72-8.59(m，2H)，8.39(s，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝13.0，2.5Hz，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57(t，J＝9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.52(d，J＝5.2Hz，1H).ESI-MS m/z：471.2[M+H]+.
实施例33
2-(环丙基氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-31)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.62(dd，J＝7.1，4.7Hz，2H)，8.24(d，J＝9.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝12.9，2.5Hz，1H)，7.80-7.63(m，2H)，7.52(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.99(s，1H)，0.75(dt，J＝6.7，3.2Hz，2H)，0.55(dd，J＝6.6，3.7Hz，2H).ESI-MS m/z：446.2[M+H]+.
实施例34
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-32)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.63(d，J＝5.3Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.8，2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(t，J＝8.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝4.9Hz，1H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，4.73(s，1H)，3.95(s，3H)，3.73-3.44(m，4H).ESI-MS m/z：450.2[M+H]+.
实施例35
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-33)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.63(d，J＝5.3Hz，1H)，8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.8，2.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52(t，J＝8.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝4.9Hz，1H)，6.50(d，J＝5.3Hz，1H)，4.73(s，1H)，3.95(s，3H)，3.73-3.44(m，4H).ESI-MS m/z：476.2[M+H]+.
实施例36
2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-34)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.68-8.59(m，2H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝13.0，2.4Hz，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.32(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，7.18(d，J＝4.8Hz，1H)，6.50(d，J＝5.2Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.26(s，6H).ESI-MS m/z：434.2[M+H]+.
实施例37
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-35)
合成方法同I-1。1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.60(s，1H)，8.65(d，J＝5.3Hz，1H)，8.58(d，J＝4.7Hz，1H)，8.26(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.9，2.4Hz，1H)，7.82-7.72(m，1H)，7.53(t，J＝9.0Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.2，2.5Hz，1H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝5.3，1.1Hz，1H)，5.76(s，1H)，3.95(s，3H)，3.78-3.57(m，2H)，3.53(d，J＝5.1Hz，2H)，3.33(s，3H).ESI-MS m/z：464.2[M+H]+.
Claims (7)
1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，式(I)所示的化合物中：
L表示0-3个碳原子的直链或支链烷基，其中的碳原子可以一个或多个独立地被N、O或S原子替代；
R1表示苯基、萘基或Het，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基；
R2任意地选自烷基、烷氨基、烷氧基、苯基、萘基或Het，苯基和萘基可任选被以下基团取代：卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、吗啉基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳基氨基、N-甲基吡唑基；
X表示氢或者卤素；
芳基为选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的碳环，其各自任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、巯基、烷氧基、烷硫基、烷氧基烷基、芳烷基、二芳基烷基、芳基或Het；
Het选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环；或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、苯并噻吩基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环基或苯并[d][1，3]二氧戊环基的双环杂环；各单环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基或烷氧基，或选自C3-C8的脂肪族碳环，或下列的脂肪族杂环：四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基、烷氨基哌啶基；
烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；
烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氧取代；
烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；其中各碳原子任选被氮取代；
卤素为选自氟、氯、溴或碘的取代基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于：
L表示0-3个碳原子的直链或支链烷基；
R1表示Het，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基；
R2任意地选自苯基、萘基或Het，苯基和萘基可任选被以下基团取代：氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、吗啉基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳基氨基、N-甲基吡唑基。
3.权利要求2的化合物，其特征在于：
L表示0-3个碳原子的直链或支链烷基；
R1表示喹啉基或7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基，其各自任选被0-3个取代基取代，各取代基独立地选自氢、烷基、烷氧基；
R2表示吡啶-4-基、4-氟苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、N-甲基吡唑-4-基、N-甲基吲哚-2-基、嘧啶-4-基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、哌嗪基、4-硝基苯基、噻唑-4-基、N-甲基吡咯-2-基，其各自可任选被以下基团取代：氢原子、卤素、氰基、羟基、氨基、巯基、烷基、吗啉基、烷氧基、烷氨基、卤代烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基磺酰基、烷氧基甲酰基、芳基氨基、N-甲基吡唑基。
4.权利要求3的化合物，其特征在于：
4-氟-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(I-1)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(I-2)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(I-3)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-4)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(3-氟苯基)乙酰胺(I-5)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-6)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-吗啉代丁酰胺(I-7)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁酰胺(I-8)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺(I-9)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(I-10)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺(I-11)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)丙酰胺(I-12)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-4-(4-氟苯基)丁酰胺(I-13)
2-氯-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-14)
4-氟-N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)苯甲酰胺(I-15)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)噻唑-4-甲酰胺(I-16)
N-(4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)异烟酰胺(I-17)
N-(4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)异烟酰胺(I-18)
N-(4-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氟苯甲酰胺(I-19)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(I-20)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(I-21)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺(I-22)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-23)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-24)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-25)
2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-26)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-27)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-吗啉代嘧啶-4-甲酰胺(I-28)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-29)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(I-30)
2-(环丙基氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-31)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-32)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((四氢呋喃-3-基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-33)
2-(二甲基氨基)-N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-甲酰胺(I-34)
N-(3-氟-4-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)苯基)-2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(I-35)。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸。此外还包括无机碱的酸式盐。
6.根据权利要求1的通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗与c-Met激酶有关的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求5的用途，所述与c-Met激酶有关的疾病可以是非小细胞肺癌、肝癌、乳头状肾细胞癌、胃癌、食道癌、恶性胶质瘤、头颈部鳞状细胞、肾癌、急性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤等。
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