CN102000074A - 四氢小檗红碱制备用于治疗精神分裂症用途的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及天然药物领域，具体涉及四氢小檗红碱用于制备治疗精神分裂症药物的用途。本发明通过四氢小檗红碱对苯丙胺诱发高自发活动性的影响、对阿朴吗啡攀爬行为的拮抗作用、致木僵和拮抗作用等试验证明，四氢小檗红碱具有较强的治疗精神分裂症活性。

Description

四氢小檗红碱制备用于治疗精神分裂症用途的药物

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体涉及四氢小檗红碱用于制备治疗精神分裂症药物的用途。

背景技术

精神分裂症是是指在生物、社会、心理因素的作用下，造成大脑功能失调，而出现感知、思维、情感、行为、意志以及智力等精神运动方面的异常。以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂，精神活动与环境的不协调为主要特征的严重的精神疾病，其多发于青春期晚期和成年早期。随着社会的发展，精神障碍越来越受到人们的重视，在10种造成社会最沉重负担的疾病中，精神疾病占了4种。精神医学正在逐步受到医学同行及社会的关注

精神分裂症的症状可分为阳性和阴性两类症状。阳性症状主要反应思维和行为的异常，包括：妄想，幻觉，语言紊乱及人格解体或紧张性行为。而阴性症状主要反映正常反应的缺乏，主要包括情感表达降低，语言贫乏及目标指向性行为的发起困难。目前抗精神分裂症的药物主要包括经典抗精神病药物以及非典型性抗精神病药物。

传统或典型抗精神病药多为单纯的多巴胺受体阻断剂。如经典的抗精神病药物氟哌啶醇、氯丙嗪等对阴性症状几乎无作用，还由于过度镇静和抗胆碱能作用常可能使认知症状加重，有些患者甚至连阳性症状也不能完全缓解。此外，该类药物的不良反应也较突出，其中包括锥体外系副作用、迟发性运动障碍、以及因催乳素水平的升高而导致的生殖系统及内分泌系统的副作用等。由于这些不良反应的发生及严重程度常常会影响病人的依从性，从而直接影响到治疗效果，在一定程度上也限制了这类药物的治疗作用。

非典型抗精神病药物，是目前抗精神病药物的研发焦点。非典型抗精神病药物与D₂受体的亲和力较低，而与其他受体的亲和力相对较高。此外，非典型抗精神病药物的作用还具有一定程度的解剖学区域性，能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动，而对纹状体的作用非常小。非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物相比，没有传统的抗精神病药物所具有的锥体外系的副作用，对阴性症状有并且可改善患者的认知功能缺陷。虽然它们运动障碍的副作用减少了，但是也还存在一些不良副反应诸如过度镇静与失眠、可诱发糖尿病、体位性低血压、血糖、血脂、催乳素的升高、体重的增加等。

近些年来，国内外相关研究发现精神分裂症病人的大脑额叶皮层D₁受体功能减弱，这可能也是发病的重要原因之一，就此提出了额叶皮层的D₁功能低下、皮层下结构的D₂功能亢进这一新机制，并由此提出了以D₁激动(额叶皮层)-D₂阻滞(皮层下)双重作用的DA受体为靶标，作为第三类抗精神分裂症药物研究的新方向。

然而由金国章院士多年研究发现，左旋千金藤啶碱(简称SPD)是第一个D₁激动-D₂阻滞双重作用的化合物，但SPD溶解性较差，其口服生物利用度不足10％，同时由于含有该化合物的植物资源有限以及含量太低，通过全合成的方法操作繁烦，收率低，生产成本较高，这在一定程度上限制了该化合物的进一步开发。

发明内容

本发明公开了四氢小檗红碱在制药中的新用途，具体涉及四氢小檗红碱在制备治疗精神分裂症的药物中的用途。

四氢小檗红碱的结构式如下：

四氢小檗红碱的制备方法可以参照文献，也可以用如下方法制备：氯化小檗碱(1g)和脲(2.5g)加热到205℃30分钟，所获得的红色熔融体溶于乙酸水溶液中，且该热溶液用Zn和HCl还原直至无色。过滤后，滤液用NaOH水溶液调节至强碱性，残留的非酚性碱通过用乙醚萃取除去。然后水层用乙酸酸化，用NH₃水溶液调节至碱性，并用乙醚进行萃取。萃取液蒸发干燥，残留的固体由甲醇重结晶两次以获得0.19g的四氢小檗红碱：mp 180-181℃。MS m/z：324[M-H]^-；¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ：2.6-3.2(m，6H，-CH₂-)，3.49-3.54(m，2H，13-CH₂)，3.86(s，3H，-OCH₃)，4.21-4.24(d，1H，14-CH)，5.68(s，IH，-OH)，5.90(s，2H，-OCH₂O-)，6.58-6.73(m，4H，ArH).¹³CNMR(CDCl₃，500MHz)δ：29.67(5-CH₂)，36.57(13-CH₂)，51.34(6-CH₂)，53.47(8-CH₂)，56.20(10-OCH₃)，59.62(14-CH)，100.76(-OCH₂O-)，105.59(1-CH)，108.44(4-CH)，109.02(11-CH)，119.32(12-CH)，121.30(8a-CH)，127.93(4a-CH)，128.10(12a-CH)，131.02(14a-CH)，141.57(9-C)，144.07(10-C)，145.93(3-C)，146.15(2-C).

下面是部分药理试验及结果：

1实验材料：

1.1实验动物：ICR雄性小鼠，动物随机分组，入组时体重18-20g。室温22℃±1℃，光照时间：8:00-20:00，食水不限。适应新饲养5天。

1.2药物：四氢小檗红碱用蒸馏水完全溶解后稀释至所需浓度。

1.3实验方法：

1.3.1四氢小檗红碱对苯丙胺诱发高自发活动性的影响：将64只雄性小鼠随机分为8组，每组8只，小鼠皮下注射苯丙胺6mg/kg，15分钟后，置于红外自发活动仪中，记录小鼠10分钟的活动次数，阳性药氟哌啶醇、四氢小檗红碱(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)和SPD40mg/kg，腹腔注射给药后15分钟，皮下注射苯丙胺6mg/kg，15分钟后置于红外自发活动仪中，记录小鼠10分钟的活动次数。作为抗精神分裂症药物的评定指标。

1.3.2四氢小檗红碱对阿朴吗啡攀爬行为的拮抗作用：将56只雄性小鼠随机分为7组，每组8只，小鼠皮下注射多巴胺激动剂阿朴吗啡2mg/kg后，置于金属丝网笼中，5分钟时动物出现明显的攀爬行为，以持续20秒以上者为模型动物，皮下注射阿朴吗啡15-30分钟后模型动物达到作用高峰。阳性药氟哌啶醇、四氢小檗红碱(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)和SPD40mg/kg，腹腔注射给药30分钟以后，皮下注射阿朴吗啡，阿朴吗啡注射后15分钟和30分钟观察记录模型动物的攀爬率，取二个时间段的最高值为观测指标。作为抗精神分裂症药物的评定指标。

1.3.3四氢小檗红碱致木僵和拮抗作用：将15只雄性小鼠随机分为3组进行四氢小檗红碱致木僵实验，将48只雄性小鼠随机分为6组进行拮抗实验。木僵行为为提尾、前肢触及3厘米高的标本木盒顶边，再将小鼠后肢轻放于桌面，以不动时间超过30秒者为阳性动物。致木僵试验为将小鼠腹腔注射大剂量四氢小檗红碱(40mg/kg、60mg/kg)，观察与空白组相比是否出现木僵现象。拮抗实验为小鼠腹腔注射0.6mg/kg氟哌啶醇15分钟后再腹腔注射四氢小檗红碱(20mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、)、或阳性药氯氮平5mg/kg、或SPD40mg/kg后，45分钟和60分钟各测试一次，取二个时间段的木僵动物数最多1次为该组动物的木僵发生率。以木僵率作为作为抗精神分裂症药物的评定指标。

2.统计学分析

实验采用prism5.0统计软件进行统计学处理，实验数据均以

表示，统计方法采用单因素方差分析，P＜0.05为有统计学差异。

实验结果见图1和表1-3。

表1四氢小檗红碱对小鼠阿朴吗啡攀爬行为的拮抗作用

表2小鼠腹腔注射四氢小檗红碱的木僵反应

表3：四氢小檗红碱对氟哌啶醇致小鼠木僵的拮抗作用

由图1可见四氢小檗红碱对苯丙胺诱发高自发活动性的影响，阳性药物氟哌啶醇和四氢小檗红碱不同剂量组分别为给予6mg/kg苯丙胺后再给予氟哌啶醇和四氢小檗红碱，从结果中可以看出四氢小檗红碱在30mg/kg和40mg/kg剂量组可以显著降低苯丙胺对小鼠所引起的高自发活动性。而SPD在较高剂量40mg/kg剂量下与四氢小檗红碱在低剂量20mg/kg剂量下的作用效果相同，未能表现出明显的抵抗苯丙胺所引起的高自发活动作用。说明四氢小檗红碱具有优异的抗精神分裂活性。

表1显示四氢小檗红碱对小鼠阿朴吗啡攀爬行为的拮抗作用的影响，阳性药物氟哌啶醇0.1mg/kg和0.2mg/kg剂量组显著降低小鼠的攀爬率，在四氢小檗红碱各剂量组中40mg/kg剂量组与阿朴吗啡组相比较可以显著降低小鼠攀爬率。说明四氢小檗红碱在40mg/kg剂量组下显示出抗精明分裂活性。SPD在40mg/kg剂量下，与空白组相比较，无显著性差异。

表2、表3显示小鼠腹腔注射四氢小檗红碱的木僵反应的影响，阳性药物氯氮平和四氢小檗红碱不同剂量组分别为给予0.6mg/kg氟哌啶醇后再给予氯氮平和四氢小檗红碱。结果显示，阳性药物氯氮平在5mg/kg剂量下与模型组相比较，显著降低小鼠的木僵率。四氢小檗红碱的各剂量组中30mg/kg和40mg/kg剂量组也可以显著降低小鼠的木僵率，而SPD在40mg/kg剂量下不能有效的拮抗氟哌啶醇所引起木僵行为，以上结果表明，四氢小檗红碱在较高剂量下不会引起小鼠的木僵行为，并且可以拮抗氟哌啶醇所引起的木僵行为，在同等剂量下优于SPD

上述试验可见，四氢小檗红碱具有优异的治疗精神分裂症的作用。

附图说明

图1是四氢小檗红碱对苯丙胺诱发高自发活动性的影响(

n＝8^*p＜0.05^#P＜0.01)

Claims (1)

1.四氢小檗红碱或其溶剂化物用于制备治疗精神分裂症的药物的用途。

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