CN1546027A - 一种用于治疗过敏性疾病的滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是涉及治疗过敏性鼻炎，急性、慢性荨麻疹及其它过敏性皮肤病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的氯雷他定(包括其盐类)滴丸或者脱羧氯雷他定滴丸及其制备方法。以氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇、吐温等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝剂中而成。

Description

一种用于治疗过敏性疾病的滴丸及其制备方法

[技术领域]    本发明是涉及治疗过敏性鼻炎，急性、慢性荨麻疹及其它过敏性皮肤病的一种治疗药物及其制备方法。

[背景技术]    过敏反应又称超敏反应或变态反应，表现的病症主要为过敏性鼻炎、过敏性哮喘、过敏性肠胃炎以及湿疹、荨麻疹、斑疹、丘疹、划痕症、异位性皮炎、风团皮疹、皮肤搔痒等过敏性皮肤病。本发明所涉及的滴丸主要用于治疗过敏性鼻炎、过敏性哮喘和多种过敏性疾病。

H₁受体拮抗药(也称抗组胺药)是一类广泛用于治疗过敏性疾病的药物，尤其对过敏性鼻炎和荨麻疹疗效显著。此类药物的作用机制是阻断了平滑肌突触后膜上组胺对H₁受体的作用，因而可降低血管通透性，减少渗出和消除水肿；同时也能阻止组胺对C类痛觉神经纤维上H₁受体的作用，因而可减轻痒感和打喷嚏症状。第一代抗组胺药于20世纪60年前问世。然而，这些早期的药物可产生明显的中枢反应(如嗜睡和精神运动性协调障碍)，这主要是由于它们易透过血脑屏障所致。

氯雷他定是一种长效、无镇静作用、无抗胆碱能作用的新一代抗组胺药物。具有选择性抗外周组胺H₁受体的作用，在治疗剂量范围内，无嗜睡作用，适用于流泪、打喷嚏、过敏性鼻炎、急性或慢性荨麻疹症及其它过敏性皮肤病。氯雷他定对过敏性鼻炎的疗效高于安慰剂，与氯马斯汀、特非那定用药组疗效相似。治疗慢性荨麻疹比特非那定效果好。在这些研究中，嗜睡症的发生率氯雷他定低于氯马斯汀，几乎与特非那定和安慰剂相似。特非那定前几年由于影响心率等不良反应而撤出市场后，氯雷他定实际上已成为市场上唯一无镇静作用的抗组胺药。

脱羧氯雷他定作为第二代氯雷他定药物，实为氯雷他定的体内主要活性代谢产物。口服脱羧氯雷他定约是氯雷他定药效的10至20倍，动物体内约是氯雷他定的2.5至4倍。脱羧氯雷他定同氯雷他定药理作用相似，且具有强极性，不易通过血脑屏障，因而没有早期强亲脂性抗组胺药的明显嗜睡作用。在中国仓鼠卵巢细胞系和人支气管平滑肌体外试验中，脱羧氯雷他定的H₁受体拮抗作用远大于特非那定、阿司米唑、非索非那定、西替利嗪和氯雷他定。

实用中也有使用其盐类(如盐酸氯雷他定)制成用于临床的不同剂型的。

一.药理研究

氯雷他定首过代谢明显并产生活性代谢产物去羧氯雷他定。大鼠单剂量口服或静脉注射氯雷他定，24h后仅在尿液和胆汁中检测到一定量残留的母本药物。

对分离的大鼠嗜碱性白血病细胞(RBL-2H3)，氯雷他定可拮抗IgE引起的组胺释放。另外，氯雷他定可抑制二硝基苯-小牛血清抗原(DNP-BSA)引起的细胞内钙的增加。因此，这种拮抗药可能是通过减少细胞外钙的流入和细胞内钙的释放来抑制细胞内钙水平的升高，从而激活细胞起作用。

脱羧氯雷他定(又称：去羧氯雷他定、脱脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定)拮抗组胺引起豚鼠回肠平滑肌的收缩能力比氯雷他定要强20倍，但是其抑制心脏钾通道的能力比特非拉定(terfenadine)和阿司咪唑(astemizole)要弱，提示它对心脏的副作用减轻。

在体外，脱羧氯雷他定拮抗仓鼠卵巢细胞和人的支气管平滑肌细胞上的H₁受体的活性比特非拉定、阿司咪唑、西替利嗪(cetirizine)和氯雷他定要强。

在另一项体外研究中，人们发现脱羧氯雷他定和氯雷他定可抑制暴露于组胺中非过敏患者鼻上皮细胞上的细胞粘附分子-I(ICAM-I)膜标记和人II型白细胞相关抗原(HCA-DR)的表达。

人们利用健康志愿者提供分离出的免疫监视细胞(PMNC)进行了研究，观察了氯雷他定和脱羧氯雷他定对T细胞的细胞毒性作用和CD54细胞的表达作用以及人组织相容性抗原I类分子(HLA-class1)对人T淋巴细胞的作用，研究结果证明，氯雷他定和脱羧氯雷他定对人不产生免疫抑制作用[1～5]。

二.临床效果

1.异位性皮炎    氯雷他定是非镇静性抗组胺药，体外实验表明，其具有抑制组胺和白三烯C4从受损的肥大细胞中释放，抑制嗜酸细胞迁移等作用。口服氯雷他定可明显减轻皮下注射组胺后的风团和潮红反应；在治疗AD瘙痒和减轻皮疹严重性方面，与安慰剂相比有统计学意义。本研究结果提示氯雷他定在改善AD患者临床症状方面是有效的[5]。

2.接触性皮炎    汞蒸气所致接触性皮炎是冶炼行业较常见皮肤病之一，发病率约为11.6％。因大部分工人仅在皮疹急性期休息几天后又回原岗位工作，故易反复出现皮疹，病程较长，以往多种抗过敏药都因起效慢、维持作用时间短而疗效不佳。氯雷他定是近年来新合成的具有抗过敏作用的新型组织胺H₁受体拮抗剂，其特点是选择性作用于外周H₁受体，极少通过血脑屏障，故基本无中枢抑制作用，不影响患者正常工作、生活。本药治疗汞蒸气所致接触性皮炎有效率达91.8％，且起效快，维持作用时间长，服用方便，不良反应少，值得推广应用[6]。

3.荨麻疹    慢性荨麻疹是一种比较顽固的皮肤病，临床上所见的病例大多数具体病因难以查明，治疗效果不佳。本文应用氯雷他定与西米替丁(四氯米胍)合用治疗慢性荨麻疹，取得良好的效果。

氯雷他定是强力、长效、无镇静作用的抗组胺药，是一种具有选择性外周H₁受体拮抗剂。本药口服后吸收迅速，其主要代谢产物去甲基乙氧基氯雷他定(DCL)也具有抗组胺活性。本药起效快，30min内开始缓解症状，一次给药后，半衰期为8～11h，DCL达17～24h，总作用时间可达24h。因此，每天只需服药1次，每次1片。氯雷他定对中枢神经系统的H₁受体亲和力低，不易通过血脑屏障，故极少有中枢抑制作用。本药不仅克服第一代传统抗组胺药的嗜睡作用，又克服了第二代非镇静抗组胺药的心脏毒性，体重增加等副作用[7]。

脱羧氯雷他定(desloratadine，DL)为非镇静性的长效三环类抗组胺药，为氯雷他定的活性代谢物，分子式为C19H19CIN2，化学结构式为8-氯-6、11-二氢-11(-4哌啶叉)-5氢-苯丙[5，6]环庚烷[1，2]哌啶。可选择性地拮抗组胺外周H₁受体，同时具有抗炎作用，药物间相互作用少，能有效地缓解或清除过敏性鼻炎或慢性荨麻疹的相关症状，据文献报导，对H₁受体的竞争力，脱羧氯雷他定比氯雷他定高15倍，在被分离地大鼠脑组织中检测，脱羧氯雷他定竞争性取代3H-吡拉明与H₁受体结合的能力，分离常数与扑尔敏相似，但比氯雷他定低18倍，对心血管系统、中枢神经系统，肾脏及消化系统均无明显的副作用，与抑制细胞色素P450系统的药物如酮康唑、红霉素等共同使用对脱羧氯雷他定的药代动力学及药效学无明显影响。相反，脱羧氯雷他定的血液药物浓度明显增加。该药口服吸收好，剂量小(每日每次只需服用5mg)，吸收不受食物影响，酒精亦不影响其作用，起效快，副作用少，作用时间长，使用脱羧氯雷他定治疗荨麻疹47例在7天以内的显效率51.0％，总有效率87.2％，14天以内的显效率80.9％，总有效率91.5％，从而可看出，随着用药时间的延长，其临床疗效明显提高，与氯雷他定比较，经统计学处理，两组差别无显著性意义。但从总体来说，无论从有效率，还是从药物起效时间及患者对药物的印象程度，脱羧氯雷他定略优于氯雷他定。

整个试验过程中，两组均未见严重不良反应，从而表明脱羧氯雷他定治疗慢性荨麻疹疗效可靠，安全性佳，前景良好，值得临床上进一步推广[8]。

4.常年性鼻炎    氯雷他定直接从杂氮类氮他定衍化而来，抗组胺作用强，其代谢产物之一去羧甲基乙氧基氯雷他定也具有很强抗组胺活性，具有高度选择性地对抗外周H₁受体作用，对中枢神经系统H₁受体亲和力较低，不易通过血脑屏障。而西替利嗪是第一代抗组胺药羟嗪(安泰乐)的活性代谢产物，它不存在有显著活性代谢物。比较氯雷他定和西替利嗪治疗PAR的效果，发现氯雷他定口服后1小时，60.0％以上病例症状有不同程度改善，而西替利嗪在口服2小时后才有症状改善，可见氯雷他定治疗PAR疗效显著，起效迅速。氯雷他定在停药7天后仍有62.0％病例存在良好效果，而西替利嗪组仅有40.0％病例存在良好效果。在副作用发生率上，氯雷他定较西替利嗪低。中枢抑制作用前组仅6.0％，而后组达20.0％；抗胆碱作用前组为4.0％，后组为16.0％。综上，氯雷他定同西替利嗪相比治疗PAR疗效显著，起效迅速，药效持久，副作用低，是治疗PAR的一种有前途的新型抗组胺药[9]。

5.喘息性支气管炎    喘息性支气管炎(以下简称喘支)是婴幼儿时期的一种特殊类型的支气管炎，常表现为呼气性呼吸困难，伴喘息，有显著的三凹征及鼻扇动、发绀，目前缺乏特效治疗方法。1996年1月至1999年7月笔者在常规治疗基础上联合应用氯雷他定与博利康尼治疗婴幼儿喘支，效果满意[10]。

三.存在的问题

利用现有技术得到的氯雷他定及其活性代谢物脱羧氯雷他定，或其盐类盐酸氯雷他定的实用剂型，主要是口服剂型，如：片剂(包括缓释片)、胶囊、颗粒剂、糖浆等，然而由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。尤其氯雷他定是一种首过效应明显的药物，虽然其过敏反应很少，但也有个别例证出现了药物反应。

据屠叔丹等人介绍是所发生的一例氯雷他定的过敏反应说：氯雷他定在肝脏代谢，但因老年人肝血流量减少，对药物的代谢效能减低，血液中的药物浓度增加；氯雷他定的代谢产物大部分自尿排出，因老年人肾血流亦明显减少，亦使药物血浓度增加。老年人因机体衰老，器官功能衰退，药物动力学与年轻人有显著差异，用药后易发生毒副作用。

[发明内容]    本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种用于治疗过敏性鼻炎，急性、慢性荨麻疹及其它过敏性皮肤病的一种滴丸及其制备方法。该滴丸具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，使用携带方便等优点。

以氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定(又称：去羧氯雷他定、脱脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下统称为脱羧氯雷他定)为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。

可以通过以下的工艺过程得到本发明所涉及的滴丸：

一.配方

原料：

氯雷他定(包括其盐类)，英文名Loratadine，汉语拼音Lüleitading，

化学名4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶-11烯)-1-哌啶羧酸乙酯；

或者：

脱羧氯雷他定(又称：去羧氯雷他定、脱脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下统称为脱羧氯雷他定)，英文名Desloratadine，

汉语拼音Tuosuolüleitading，

化学名称8氯11(4亚哌啶基)6，11二氢5H苯并[5，6]环庚基[1，2b]吡啶；

基质：

聚乙二醇_1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温等材料中的任意一种(或者两种以上混合而成)；

氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定与所基质的比例，按重量份计为1∶(1～12)。

二.制备工艺

第一步    按重量份计，以1∶(1～12)的比例，将氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定与所确定的基质混合均匀备用；

第二步    将以上混合物置于加热容器内边搅拌边加热直至溶化；

第三步    采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃—即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；

第四步    待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第三步所要求的温度状态时，将已经溶化的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；

第五步    由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。

[有益效果]    利用现有技术得到的氯雷他定及其活性代谢物脱羧氯雷他定，或其盐类盐酸氯雷他定的实用剂型，主要是口服剂型，如：片剂(包括缓释片)、胶囊、颗粒剂、糖浆等，然而由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

尤其氯雷他定是一种首过效应明显的药物，虽然其过敏反应很少，但也有个别例证出现了药物反应。据屠叔丹等人介绍是所发生的一例氯雷他定的过敏反应说：氯雷他定在肝脏代谢，但因老年人肝血流量减少，对药物的代谢效能减低，血液中的药物浓度增加；氯雷他定的代谢产物大部分自尿排出，因老年人肾血流亦明显减少，亦使药物血浓度增加。老年人因机体衰老，器官功能衰退，药物动力学与年轻人有显著差异，用药后易发生毒副作用。

本发明所涉及的氯雷他定(包括其盐类)滴丸或者脱羧氯雷他定滴丸，与目前已有的口服剂型相比，具有如下有益效果：

1.本发明所涉及的滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、吐温等为基质，与氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定原料混合，精制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

2.本发明所涉及的滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

3.本发明所涉及的滴丸，药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。

5.本制剂是由固体药物与基质经加热使溶化成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

综上所述，使本发明所涉及的氯雷他定(包括其盐类)滴丸或者脱羧氯雷他定滴丸，具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。

[具体实施方式]    本发明所涉及的滴丸，一个具体实施的实例如下：

一.配方

本实施例中的原料采用氯雷他定，由三门峡赛诺维制药有限公司生产，简要标准如下：批号021001，取样日期2002.10.14.，含量99.4％；

本实施例中基质选用聚乙二醇₄₀₀₀和吐温混合使用，混合比例可在(1～6)∶1的范围内选择；

氯雷他定与基质的比例为1∶7。

二.制备工艺

第一步    按照预先设定的比例，将氯雷他定、聚乙二醇₄₀₀₀和吐温混合均匀备用；

第二步    将以上混合物置于加热容器内，边搅拌边加热直至溶化；

第三步    采用自制的滴丸机，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在65℃(误差＜2％)，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为20℃→0℃(即冷凝柱上部温度为20℃，底部温度为0℃，误差＜5％)；

第四步    待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝液的温度已经分别稳定处于第三步所要求的温度状态时，将已经溶化的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中；

第五步    由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，干燥即得。

三.试验过程和结果

实验一    选择不同基质进行组方的实验

实验设计：为了观察氯雷他定与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇₄₀₀₀、聚乙二醇₄₀₀₀+硬脂酸钠、聚乙二醇₄₀₀₀+单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇₄₀₀₀+聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚乙二醇₄₀₀₀+吐温、聚乙二醇₄₀₀₀+聚醚等为基质，将氯雷他定与不同的基质以1∶7的比例混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至溶化，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第三步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到6个氯雷他定与不同基质的组方实验，并得到6组不同的实验结果见附表一。

实验二    氯雷他定与基质不同配比的实验

实验设计：为了观察氯雷他定和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9/1∶10/1∶11/1∶12的比例，将氯雷他定与基质混合均匀，基质采用聚乙二醇4000和吐温混合而成，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至溶化，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第三步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到12个氯雷他定与不同基质的组方实验，并得到16组不同的实验结果见附表二。

实验三    制备过程中选择不同滴头温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在50℃，60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式]中制备工艺第三步的要求，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，基质采用聚乙二醇₄₀₀₀和吐温混合而成，将氯雷他定与基质以1∶7的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至溶化，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到6个不同滴头温度的实验，并得到6组不同的实验数据见附表三。

实验四    制备过程中选择不同冷凝剂的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中规定的条件和步骤，基质采用聚乙二醇₄₀₀₀和吐温混合而成，将氯雷他定与基质以1∶7的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至溶化，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第三步的要求，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。

实验五    制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在20℃→-5℃，30℃→-10℃，40℃→-15℃，温度误差＜5％，其它均按照[最佳实施方案]中规定的条件和步骤，基质采用聚乙二醇₄₀₀₀和吐温混合而成，将氯雷他定与基质以1∶7的比例混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至溶化，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式]中制备工艺第三步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。

                    表一  氯雷他定与不同基质相混合的实验

基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						聚乙二醇4000	12.5	90	＜30	＜10	+++
聚乙二醇4000+硬脂酸钠	12.5	72	＜30	＞10	+
						聚乙二醇4000+单硬脂酸甘油脂	12.5	69	＜30	＞10	+
聚乙二醇4000+聚氧乙烯单硬脂酸脂	12.5	68	＜30	＞10	+
						聚乙二醇4000+吐温	12.5	94	＜30	＜10	+++
聚乙二醇4000+聚醚	12.5	86	＜30	＜10	++

由表一的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质或基质组合时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不明显。

                     表二  氯雷他定与基质不同配比的实验

氯雷他定∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						1∶1	50.0	51	＞30	＞10	+
1∶2	33.3	63	＞30	＞10	+
						1∶3	25.0	70	＜30	＜10	+
1∶4	20.0	81	＜30	＜10	++
						1∶5	16.7	82	＜30	＜10	++
1∶6	14.3	90	＜30	＜10	+++
						1∶7	12.5	96	＜30	＜10	+++
1∶8	11.1	94	＜30	＜10	+++
						1∶9	10.0	94	＜30	＜10	+++
1∶10	9.1	92	＞30	＜10	+++
						1∶11	8.3	95	＞30	＜10	+++
1∶12	7.7	96	＞30	＜10	+++

由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶4以上时，圆整率和丸重差异达到了较好的水平，比例过高时，溶散时限略有下降。

                     表三  选择不同滴头温度的实验

滴头温度	有效成分(％)	圆整率	溶散时限	丸重差异	硬度
						50℃	12.5	50	＜30	＞10	+
60℃	12.5	92	＜30	＜10	+++
						70℃	12.5	94	＜30	＜10	+++
80℃	12.5	85	＜30	＜10	++
						90℃	12.5	77	＜30	＞10	+
100℃	12.5	57	＜30	＞10	+

由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。

                            表四  选择不同冷凝剂的实验

冷凝剂	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						液体石蜡	12.5	79	＜30	＞10	+++
甲基硅油	12.5	96	＜30	＜10	+++
						植物油	12.5	71	＜30	＞10	++

由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，对丸重差异和硬度有一定影响，而对溶散时限无明显影响。

                          表五  选择不同冷凝剂温度的实验

冷凝剂温度	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						20→-5℃	12.5	96	＜30	＜10	+++
30→-10℃	12.5	90	＜30	＜10	++
						40→-15℃	12.5	81	＞30	＞10	++

由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标有一定影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标影响较小。

(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)

部分参考资料如下：

1.董六一，施宁，周兰兰，明亮.新型抗组胺药去脂氯雷他定的药理与临床。中国药房2001，12-11P.695

2.李遇梅，陈志强.一种新的抗组胺药——地氯雷他定。国外医学皮肤性病学分册2002，28(5)P.277-280

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4.朱运贵，原海燕.去羧氯雷他定。中国新药杂志2002，11-9P.731-732

5.倪文琼，刘玲玲，秦俭，马圣清.氯雷他定治疗异位性皮炎前后血清IL4和总IgE的临床研究。中国皮肤性病学杂志2000，1-14(1)P.19-20

6.曾小莉.氯雷他定治疗汞蒸气所致接触性皮炎的临床分析。Chinese J Ind MedOct 1999，Vol.12No.5P.284

7.高佃民，赵亚飞.氯雷他定与西米替丁合用治疗慢性荨麻疹。China J LeprSkin Dis.Oct2003，Vol.19，No.5P.516

8.王刚，李志武，古新扬.地氯雷他定治疗荨麻疹的疗效观察。岭南皮肤性病科杂志  2003，9-10(3)P.199-200

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11.屠叔丹，陈菊仙，黄明灿.氯雷他定致视神经炎一例。眼科2002，11-2P.108

Claims (6)

1.一种用于治疗过敏性鼻炎，急性、慢性荨麻疹及其它过敏性皮肤病的滴丸，其特征在于：以氯雷他定(包括其盐类)或者其活性代谢物脱羧氯雷他定为原料，与作为辅料的基质以一定比例相混合，再经过特定的工艺制备而成。

配方：

氯雷他定(包括其盐类)，英文名Loratadine，汉语拼音Lüleitading，

化学名4-(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶-11烯)-1-哌啶羧酸乙酯；

或者：

脱羧氯雷他定(又称：去羧氯雷他定、脱脂氯雷他定、去脂氯雷他定、地氯雷他定、地洛他定等，以下统称为脱羧氯雷他定)，

英文名Desloratadine，汉语拼音Tuosuolüleitading，

化学名8氯11(4亚哌啶基)6，11二氢5H苯并[5，6]环庚基[1，2b]吡啶；

基质：

聚乙二醇_1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温等材料中的任意一种(或者两种以上混合使用)；

氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定与所基质的比例，按重量份计为1∶(1～12)。

2.根据权利要求1所述及的滴丸，其特征在于：氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定与所述基质的配比更为优选的范围是1∶5～9。

3.根据权利要求1所述及的滴丸，其特征在于：在所述及的基质中，更为优选的是用聚乙二醇_4000-10000与吐温等其它基质混合使用，混合比例可在(1～6)∶1的范围内确定。

4.用于权利要求1所述滴丸的制备方法，其特征在于该制备方法由以下几个步骤构成：

第一步    按重量份计，以1∶(1～12)的比例，将氯雷他定(包括其盐类)或者脱羧氯雷他定与所确定的基质混合均匀备用；

第二步    将以上混合物置于加热容器内边搅拌边加热直至熔融；

第三步    采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(50～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；

第四步    待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第三步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；

第五步    由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。

5.按照权利要求4所述制备方法的步骤三，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是(55～75)℃。

6.按照权利要求4所述制备方法的步骤四，其特征在于：滴制过程中冷凝剂的最佳温度梯度是(20→-5)℃。