CN1651034A - 一种用于治疗肝病的参柴肝康滴丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗肝病的纯中药口服制剂，特别是以人参茎叶总皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物为原料制备而成的药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗肝病药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，生产无污染，且生产成本较低的用于治疗肝病的口服制剂参柴肝康滴丸。本发明所涉及的参柴肝康滴丸，以人参茎叶总皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物为原料，和一定比例的等可药用载体一起制备而成。

Description

一种用于治疗肝病的参柴肝康滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗肝病的纯中药口服制剂，特别涉及以人参茎叶总皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物为原料，和一定比例的可药用载体一起制备而成的药物组合物口服制剂。
背景技术
据国家卫生部疾病控制司齐小秋在2004年4月27日的“全国病毒性肝炎防治研讨会”上的发言指出：
*1992年——1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示：
甲型肝病病毒感染率80.9％，推算全国约有9.7亿人感染过甲型肝病毒。
乙肝病毒感染率为57.6％，乙肝病毒携带率为9.8％，推算全国有6.9亿人曾感染过乙肝病毒，其中1.2亿人长期携带乙肝病毒。
……
*1995年——2003年，每年报告肝炎新发病约70——90万人之间，据当年各种法定报告甲乙类传染病报告数首位。
*2003年，全国报告病毒性肝炎92.4万例，占传染病报告总发病数的35.7％；乙肝病历为71万人，占全国法定报告传染病总人数的28％。
……
从以上这些官方的权威数字不难看出，我国肝病的存在可以说是极其普遍的，其给人们的生活所带来得危害自不容忽视。
而中药的人参和柴胡由于具有诸多的优良特性，在我国传统的中药领域中占有十分重要的地位，并具有广泛的应用，尤其是近年来的研究发现，柴胡和人参中的有效成分，对于治疗肝病有着独到的作用，因此越来越受到肝病的防御和治疗专家重视。
1.柴胡为伞形科植物柴胡BupleurumchinenesBC.的根，味苦、微辛，性平，具有解表退热、疏肝解郁、升举阳气的功效。主治风热感冒、百日咳、肝郁肋痛、风疹、疮毒节肿等。主要化学成分柴胡根含挥发油，柴胡皂苷(saikosaponins，SS)a、c、d、s及多糖，茎叶含黄酮类。20世纪80～90年代起我国医学界就开始了小柴胡汤抗肝纤维化的研究，并发现SS为其主要有效成分之一。
综上所述，SS通过其自身抗炎和免疫调节的生物特性，实现其对肝纤维化机制的干预，首先通过抗炎作用减少肝星状细胞、柯否氏细胞和肝窦内皮细胞释放的炎性介质，阻止其在肝纤维化过程的启动和加剧作用；其次抑制星状细胞激活，起到抗纤维化关键作用。此外，SS可调节细胞因子使网络处于一种平衡，阻止肝纤维化中细胞因子瀑布效应，导致ECM过度沉积，而形成肝纤维化。
(摘引自——朱兰香，刘世增，顾振纶.柴胡皂苷的药理作用及抗肝纤维化的应用.中草药ChineseTraditionalandHerbalDrugs2002年第33卷第10期)
2.柴胡是我国传统中药和常用中药，具有疏肝解忧、升举阳气之功效。我国药典规定北柴胡(Bulperum Chinese DC)和狭叶柴胡(又称南柴胡，B.Scorzone ri folium Wild.)为中药正品的原植物。柴胡的主要有效成分是柴胡皂苷。到目前为止，已被医药界广泛接受的是柴胡皂苷具有抗炎、保肝、降低血中胆固醇和血脂等生理活性。近几年的研究和应用表明，柴胡皂苷治疗慢性肾病有很好的功效，作用原理和机制也逐步揭示。
(摘引自——张相年，张相波.柴胡皂苷的生理活性及在治疗肾病中的应用.广东药学院学报2000年6月第16卷第2期)
3.人参具有多种化学成分，每种成分在药理方面又有其各自的特点。人参皂苷按苷元的结构可分为3类；齐墩果酸型如人参皂苷Ro，主要有抗炎、抗血小板释放作用。原人参二醇型如人参皂苷Rb1和Rb2表现为中枢神经抑制、降低细胞内钙、抗氧化、清除自由基和改善心肌缺血再灌注损伤等作用，原人参二醇组皂苷无溶血活性。原人参三醇组皂苷有溶血活性。原人参三醇型皂苷如Rg1则表现为中枢神经兴奋，促智，促进蛋白质、DNA和RNA的合成等作用；Re是抗心律失常有效成分，可抑制吗啡诱发小鼠产生的耐药性等作用。Rg2可抑制兔血小板释放反应等作用。非皂苷类成分中，炔醇类化合物有抗癌、止痛、消炎作用；酚类化合物如香草酸、麦芽酚等具有抗氧化作用；多糖类成分的生物活性主要在4方面：(1)能增强机体免疫能力；(2)可用于防治肿瘤的辅助药剂；(3)可明显抑制四氯化碳所致肝损伤；(4)降血糖作用。低聚肽类有抗脂肪分解的活性。此外，人参中含有糖蛋白具有抗病毒作用，人参蛋白具有促进轴突生成增加脑细胞数量作用。
(摘引自——窦德强，靳玲，陈英杰.人参的化学成分及药理活性的研究进展与展望.沈阳药科大学学报1999年4月第16卷第2期)
人参和柴胡虽然具有诸多的优良特性，在我国传统的中药领域有着十分重要和广泛的应用，但是只以此二味药组成治疗肝病的药物却不多见。
国家药品试行标准WS-10722(ZD-0722)-2002号收载的参柴肝康片如下：
处方：人参茎叶皂苷33.4g，柴胡834g，淀粉102.65g，制成1000片。
功能主治：益气舒肝。用于急、慢性肝炎属气虚肝郁证者。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在片剂的50％以下，从而使得患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
可见滴丸作为一种新的药物制剂，可以在很大程度上克服常规口服制剂所具有的以上种种缺陷。至今未发现在肝病治疗领域，有关于本发明所涉及的利用人参、柴胡的有效成分制备而成的滴丸之任何有关报道。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗肝病药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，生产无污染，且生产成本较低的用于治疗肝病的口服制剂参柴肝康滴丸。本发明所涉及的参柴肝康滴丸，以人参茎叶总皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物为原料，和一定比例的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的参柴肝康滴丸：
[制备方法]
1.含有柴胡皂苷的柴胡提取物——由柴胡中提取而得，为含有柴胡皂苷的提取物，提取方法如下：将柴胡加水煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液过D101大孔树脂柱，用水洗至无糖反应，用75％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇并浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎，得含有柴胡皂苷的柴胡提取物。
柴胡提取物也可采用其它的提取方法得到，这里只给出一个例子，并不限定于此一种提取方法，也可按照药物含量相等的原则，使用工厂生产的成品柴胡皂苷。
2.人参茎叶总皂苷——汉语拼音Renshen Jingye Zongzaogan
英文名：General Ginsenoside in extract of Ginseng stems and leaves
据国家药品标准2002年第七分册P7-4，WS-10001-(HD-0591)-2002记载，本品为人参茎叶的提取物，按干燥品计算，含人参皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于7.0％，含人参皂苷Re(C48H82O18)不得少于23.0％。
性状：本品为淡黄色或棕黄色无定形粉末，微臭；味苦；具吸湿性。
本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶。
3.基质——聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
4.配比——以g或kg为单位，按重量份计，人参茎叶总皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；药物混合物∶基质＝1∶1～1∶5；
其中：使用柴胡造苷或者含有柴胡造苷的提取物时，应根据药物含量相等的原则，计算出所应该使用的重量。
5.按照配方所给出的比例，准确称取人参茎叶总皂苷、柴胡提取物和基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，再放入人参茎叶总皂苷、柴胡提取物，继续搅拌直至得到含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
6.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(60～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
7.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或者任意两种以上的混合物；
8.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
据国家卫生部疾病控制司齐小秋在2004年4月27日的“全国病毒性肝炎防治研讨会”上的发言指出：
*1992年——1995年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示：
甲型肝病病毒感染率80.9％，推算全国约有9.7亿人感染过甲型肝病毒。
乙肝病毒感染率为57.6％，乙肝病毒携带率为9.8％，推算全国有6.9亿人曾感染过乙肝
病毒，其中1.2亿人长期携带乙肝病毒。
……
*1995年——2003年，每年报告肝炎新发病约70——90万人之间，据当年各种法定报告甲乙类传染病报告数首位。
*2003年，全国报告病毒性肝炎92.4万例，占传染病报告总发病数的35.7％；乙肝病历为71万人，占全国法定报告传染病总人数的28％。
……
从以上这些官方的权威数字不难看出，我国肝病的存在可以说是极其普遍的，其给人们的生活所带来得危害自不容忽视。
而中药的人参和柴胡由于具有诸多的优良特性，在我国传统的中药领域中占有十分重要的地位，并具有广泛的应用，尤其是近年来的研究发现，柴胡和人参中的有效成分，对于治疗肝病有着独到的作用，因此越来越受到肝病的防御和治疗专家重视。
现有的用于治疗肝病的人参柴胡口服制剂只有参柴肝康片剂，其产品在国内已经问世。但国内至今还未有任何关于参柴肝康滴丸的生产商，也未见过任何有关的报道。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的片剂、胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在片剂的50％以下，从而使得患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也有利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的参柴肝康滴丸与其片剂相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的参柴肝康滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与人参茎叶总造苷和含有柴胡造苷的柴胡提取物一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的参柴肝康滴丸，体积小，重量轻，便于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前、饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。制备滴丸需要采用高科技手段和设备，药物活性成分在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，通常生产成本大约在同品种片剂的50％以下。
4.本发明所涉及的参柴肝康滴丸由固体药物活性成分与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中精制而成，因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，本发明所涉及的参柴肝康滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
现以几组具体实施例，就本发明所述参柴肝康滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组：单一基质的试验
1.含有柴胡皂苷的柴胡提取物——通过[制备方法]1得到的含有柴胡皂苷的柴胡提取物；
2.人参茎叶总皂苷——市售的成品；
3.基质——聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体；
4.配比——以g或kg为单位，按重量份计，人参茎叶总皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；药物混合物∶基质＝1∶1～1∶5。
5.按照[制备方法]5～8给出的过程进行制备，即可得到不同规格的参柴肝康滴丸。
[试验结果]
试验1：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与不同基质在1∶1的配比时所制得的参柴肝康滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到11个含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到11组不同的实验结果见表1。
试验2：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与不同基质在1∶2的配比时所制得的参柴肝康滴丸在质量上的差异，按照1∶2的比例，将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到11个含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到11组不同的实验结果见表2。
试验3：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与不同基质在1∶5的配比时所制得的参柴肝康滴丸在质量上的差异，按照1∶5的比例，将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体相配合，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到11个含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与不同基质的药物组合物实验，并得到11组不同的实验结果见表3。
第二组：混合基质的试验
1.含有柴胡皂苷的柴胡提取物——通过[制备方法]1得到的含有柴胡皂苷的柴胡提取物；
2.人参茎叶总皂苷——市售的成品；
3.基质：
3.1聚乙二醇1500——英文名Macrogol1500
3.2聚乙二醇2000——英文名Macrogol2000
3.3聚乙二醇4000——英文名Macrogol4000
3.4聚乙二醇6000——英文名Macrogol6000
3.5硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40
3.6倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖
4.配比——以g或kg为单位，按重量份计，人参茎叶总皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；药物混合物∶基质＝1∶1～1∶5；
5.再按照[制备方法]4～7进行制备，即可以制得各种不同规格的参柴肝康滴丸。
[试验结果]
试验4：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表4。
试验5：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶2的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶2的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表5。
试验6：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶5的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶5的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表6。
试验7：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表7。
试验8：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶2的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶2的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表8。
试验9：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶5的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶5的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表9。
试验10：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表10。
试验11：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶2的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶2的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表11。
试验12：为了观察人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质在1∶5的配比时所制得的复方满山红滴丸的质量差异，将聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精等5种载体分别和聚乙二醇1500以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶5的比例将人参茎叶总皂苷、柴胡提取物分别与5种不同混合基质相混合并使均匀，采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到5个药物提取物与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到5组不同的实验结果见表12。
表1  人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与单一基质的组合实验
         (人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶基质＝1∶1)
  基质名称 药物含量(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500     50.0     82     ＜30     ＞10 ++
聚乙二醇2000     50.0     80     ＜30     ＞10 ++
聚乙二醇4000     50.0     78     ＜30     ＞10 ++
聚乙二醇6000     50.0     78     ＜30     ＞10 ++
硬脂酸聚烃氧40酯     50.0     73     ＜30     ＞10 ++
倍他环糊精     50.0     70     ＜30     ＞10 ++
泊洛沙姆     50.0     80     ＜30     ＞10 ++
羧甲基淀粉钠     50.0     75     ＜30     ＞10 ++
十二烷基硫酸钠     50.0     72     ＜30     ＞10 ++
硬脂酸     50.0     68     ＞30     ＞10 +++
硬脂酸钠     50.0     65     ＞30     ＞10 +++
表2人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与单一基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶基质＝1∶2)
  基质名称 药物含量(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500     33.3     93     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇2000     33.3     92     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇4000     33.3     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇6000     33.3     91     ＜30     ＜10 +++
硬脂酸聚烃氧40酯     33.3     89     ＜30     ＜10 +++
倍他环糊精     33.3     87     ＜30     ＜10 ++
泊洛沙姆     33.3     90     ＜30     ＜10 +++
羧甲基淀粉钠     33.3     82     ＜30     ＞10 ++
十二烷基硫酸钠     33.3     82     ＜30     ＞10 ++
硬脂酸     33.3     78     ＞30     ＞10 +++
硬脂酸钠     33.3     80     ＞30     ＞10 +++
表3人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与单一基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶基质＝1∶5)
    基质名称 药物含量(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500     16.7     94     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇2000     16.7     92     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇4000     16.7     91     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇6000     16.7     92     ＜30     ＜10 +++
硬脂酸聚烃氧40酯     16.7     90     ＜30     ＜10 +++
倍他环糊精     16.7     89     ＜30     ＜10 +++
泊洛沙姆     16.7     91     ＜30     ＜10 +++
羧甲基淀粉钠     16.7     85     ＜30     ＞10 +++
十二烷基硫酸钠     16.7     86     ＜30     ＞10 +++
硬脂酸     16.7     82     ＜30     ＞10 +++
硬脂酸钠     16.7     85     ＜30     ＞10 +++
表4人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶1)
    基质名称  药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶1     50     85     ＜30     ＞10 ++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶1     50     82     ＜30     ＞10 +
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶1     50     82     ＜30     ＞10 ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶1     50     86     ＜30     ＞10 ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶1     50     85     ＜30     ＞10 ++
表5人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
  (人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶2)
    基质名称   药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶1     33.3     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶1     33.3     88     ＜30     ＜10 ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶1     33.3     89     ＜30     ＜10 ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶1     33.3     94     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶1     33.3     93     ＜30     ＜10 +++
表6人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶5)
    基质名称   药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶1     16.7     93     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶1     16.7     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶1     16.7     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶1     16.7     94     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶1     16.7     93     ＜30     ＜10 +++
表7人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶1)
    基质名称  药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)  硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶5     50     84     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶5     50     80     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶5     50     82     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶5     50     85     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶5     50     85     ＜30     ＞10  ++
表8人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶2)
    基质名称   药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％)  硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶5     33.3     91     ＜30     ＜10  +++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶5     33.3     88     ＜30     ＜10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶5     33.3     90     ＜30     ＜10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶5     33.3     95     ＜30     ＜10  +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶5     33.3     92     ＜30     ＜10  +++
表9人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶5)
    基质名称   药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶5     16.7     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶5     16.7     89     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶5     16.7     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶5     16.7     94     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶5     16.7     93     ＜30     ＜10 +++
表10人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶1)
    基质名称  药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶10     50     85     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶10     50     82     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶10     50     83     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶10     50     85     ＜30     ＞10  ++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶10     50     86     ＜30     ＞10 ++
表11  人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶2)
    基质名称   药物含量(％)  圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶10     33.3     92     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶10     33.3     90     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶10     33.3     91     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶10     33.3     94     ＜30     ＜10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶10     33.3     93     ＜30     ＜10 +++
表12人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与混合基质的组合实验
(人参茎叶总皂苷、柴胡提取物∶混合基质＝1∶5)
    基质名称   药物含量(％)   圆整率(％)   溶散时限(分钟)   丸重差异(％) 硬度
聚乙二醇1500∶硬脂酸聚烃氧40酯＝1∶10     16.7     93     ＜30     ＞10 +++
聚乙二醇1500∶倍他环糊精＝1∶10     16.7     90     ＜30     ＞10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇2000＝1∶10     16.7     92     ＜30     ＞10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇4000＝1∶10     16.7     93     ＜30     ＞10 +++
聚乙二醇1500∶聚乙二醇6000＝1∶10     16.7     93     ＜30     ＞10 +++
1.由表中的结果可以看到：当人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均未达到理想状态，而溶散时限所受影响不明显。
2.当人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当人参茎叶总皂苷、柴胡提取物与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。

Claims (4)

1.一种治疗肝病的纯中药口服制剂参柴肝康滴丸，以人参茎叶总皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物为原料，和一定比例的可药用载体一起制备而成，其中：
1.1含有柴胡皂苷的柴胡提取物——由柴胡中提取而得，为含有柴胡皂苷的提取物，提取方法如下：将柴胡加水煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液过D101大孔树脂柱，用水洗至无糖反应，用75％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇并浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎，得含有柴胡皂苷的柴胡提取物；
1.2人参茎叶总皂苷——汉语拼音Renshen Jingye Zongzaogan
英文名：General Ginsenoside in extract of Ginseng stems and leaves
据国家药品标准2002年第七分册P7-4，WS-10001-(HD-0591)-2002记载，本品为人参茎叶的提取物，按干燥品计算，含人参皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于7.0％，含人参皂苷Re(C48H82O18)不得少于23.0％，
性状：本品为淡黄色或棕黄色无定形粉末，微臭；味苦；具吸湿性，
本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶；
1.3基质——聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
1.4配比——以g或kg为单位，按重量份计，人参茎叶总皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；药物混合物∶基质＝1∶1～1∶5。
2.如权利要求1所述的参柴肝康滴丸，其特征在于所述基质是如下可药用载体的混合物：
2.1聚乙二醇1500——英文名Macrogol1500
2.2聚乙二醇2000——英文名Macrogol2000
2.3聚乙二醇4000——英文名Macrogol4000
2.4聚乙二醇6000——英文名Macrogol6000
2.5硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40
2.6倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖
3.一种参柴肝康滴丸的制备方法，由下列步骤组成：
3.1含有柴胡皂苷的柴胡提取物——由柴胡中提取而得，为含有柴胡皂苷的提取物，提取方法如下：将柴胡加水煮三次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液过D101大孔树脂柱，用水洗至无糖反应，用75％乙醇洗脱，洗脱液回收乙醇并浓缩成稠膏，减压干燥，粉碎，得含有柴胡皂苷的柴胡提取物。
柴胡提取物也可采用其它的提取方法得到，这里只给出一个例子，并不限定于此一种提取方法，也可按照药物含量相等的原则，使用工厂生产的成品柴胡皂苷。
3.2人参茎叶总皂苷——汉语拼音Renshen Jingye Zongzaogan
英文名：General Ginsenoside in extract of Ginseng stems and leaves
据国家药品标准2002年第七分册P7-4，WS-10001-(HD-0591)-2002记载，本品为人参茎叶的提取物，按干燥品计算，含人参皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于7.0％，含人参皂苷Re(C48H82O18)不得少于23.0％。
性状：本品为淡黄色或棕黄色无定形粉末，微臭；味苦；具吸湿性。
本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚或石油醚中几乎不溶。
3.3基质：聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；
3.4配比：以g或kg为单位，按重量份计，人参茎叶总皂苷∶柴胡提取物＝1∶1～1∶5；药物混合物∶基质＝1∶1～1∶5；
其中：使用柴胡造苷或者含有柴胡造苷的提取物时，应根据药物含量相等的原则，计算出所应该使用的重量。
3.5按照配方所给出的比例，准确称取人参茎叶总皂苷、柴胡提取物和基质，将所称取的基质置于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，再放入人参茎叶总皂苷、柴胡提取物，继续搅拌直至得到含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；
3.6采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(60～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
3.7待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第二步所要求的温度状态时，将含有人参茎叶总皂苷、柴胡提取物和基质的药物组合物熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中，收缩成型，即得。
4.如权利要求3所述参柴肝康的制备方法，其特征在于：方法3.7所述的冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或任意两种以上的混合物。
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