CN1332651C - 一种治疗肝胃疾病的戊己滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗肝胃不和,口苦嘈杂,呕吐吞酸,腹痛泻痢的药物组合物,特别涉及一种以传统中药成方为主制备而成的口服滴丸制剂。本发明的目的,在于弥补戊己丸传统制备技术的不足,提供一种载药量大,快速释药,快速显效,生物利用度高,且方便服用的戊己滴丸。本发明所涉及的戊己滴丸,以盐酸小檗碱、含有吴茱萸和白芍活性药物成分的提取物为原料,与作为基质的可药用载体一起制备而成。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肝胃不和,口苦嘈杂,呕吐吞酸,腹痛泻痢的药物组合物,特别涉及一种以传统中药成方为主制备而成的口服滴丸制剂。
背景技术
中国药典2000年版一部P.429页戊己丸项记载如下标准:
[处方]黄连300g,吴茱萸(制)50g,白芍(炒)300g;
[功能与主治]泻肝火,和脾胃。用于肝胃不和,口苦嘈杂,呕吐吞酸,腹痛泻痢。
[用法与用量]口服,一次3~6g,一日2次。
由谢鸣先生主编的中医类教材《方剂学》127页左金丸项下,对于戊己丸引用了吴谦等所作方论“此泻肝火之正剂。肝之治有数种:水衰而木无以生,地黄丸乙葵同源是也;土衰而木无以植,参苓甘草剂缓肝培土是也;本经血虚有火,用逍遥散清火;血虚无水,用四物汤养阴。至于补火之法,亦下同乎肾;而泻火之治,则上类乎心。左金丸独用黄连为君,从实则泻其子之法,以直折其上炎之势。吴茱萸从类相求,引热下行,并以辛燥开其肝郁,惩其扦格,故以为佐。然必本气实而土不虚者,庶可相宜。木从左,而制从金也。”
还有一歌诀:左金黄连与吴萸,肋痛吞酸悉能除;再加芍药名戊己,专治泻痢痛在脐。
可见戊己丸以治疗肝胃不和、腹痛泻痢为主,当无疑义。
然而,利用传统技术得到的常规中药制剂,因其制备工艺的特点,服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度低等问题,从而影响药效的发挥,也直接影响着治疗的效果。况且传统的中药口服制剂载药量低,服用量大,制备过程中粉尘大,卫生条件难以控制,不仅不方便患者服用,同时更容易对环境造成污染,不利于药品的卫生管理,也不利于生产工人的身体健康。现代临床上已有使用戊己饮、戊己胶囊以及加味戊己胶囊等有关戊己新型制剂的报道,现引录如下:
1.李雄亮.藿香正气散合戊己丸加减治疗慢性浅表性胃炎.实用中西医结合杂志1997年VOL.10,NO.13-P.1291;
2.宋华如,张文华.加味戊己丸治疗慢性泄泻35例.实用中医杂志1995,2-P.7;
3.刘亚娴,李瑞足,李文起.戊己饮治疗食管癌贲门癌术后腹泻43例.陕西中医1995,16(1)P.11;
4.丘根全,乔晋,孙喜才.戊己胶囊治疗慢性萎缩性胃炎93例.陕西中医1994,15(7)P.291。2002.8.28.公开的申请号为01100867.9的中国专利技术“纳米戊己制剂药物及其制备方法”还公开了一种以戊己丸成方为基础制备而成的具有纳米特点的一组制剂,其中也包含了滴丸剂。但由其权利要求书和说明书所公开的技术方案可知,该专利除给出了胶囊剂、粉针注射剂和膜剂(贴剂)等三个剂型的实施例之外,未公开任何关于制备戊己滴丸的技术方案,而按照滴丸的技术特点,其发明的关键正在于具体基质的选择、配比的确定以及具体制备过程工艺条件的确定等内容。根据该专利申请技术文件所公开的内容,根本无法在不通过创造性劳动的条件下得到本发明所涉及的戊己滴丸,因此该专利技术的公开不应当对本发明的新颖性造成破坏。
发明内容
本发明的目的,在于弥补戊己丸传统制备技术的不足,提供一种载药量大,快速释药,快速显效,生物利用度高,且方便服用的戊己滴丸。本发明所涉及的戊己滴丸,在制备过程中无粉尘发生,不会造成任何污染。采用下述的制备方法即可得到本发明所涉及的戊己滴丸。
1.盐酸小檗碱(中国药典2000版二部548页)
1.1英文名-Berberine Hydrochloride
1.2别名——黄连素(umbellatine)
1.3化学名称——5,6-二氢-9,10-二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯
[5,6-α]喹嗪氯化二水合物
1.4化学结构式
1.5分子式-C20H18CINO4·2H2O
1.6分子量——407.85
1.7类别——抗菌药
盐酸小檗碱化学结构式
1.8性状——本品为黄色结晶性粉末;无嗅,味极苦。本品在热水中溶解,在水或乙醇中微溶,在氯仿中极微溶解,在乙醚中不溶;
2.含有吴茱萸总生物碱的提取物——该提取物来源于芸香科植物吴茱萸,可以使用纯度较高提取物,也可以是含有吴茱萸总生物碱的稠膏、干膏或干粉,其主要活性药物成分是含有吴茱萸鹼(evodiamine)、吴茱萸次鹼(rutaeearpine)以及羥基吴茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吴茱萸总生物碱;
3.含有白芍总苷的提取物——可以是含较高白芍总苷成分的提取物,也可以是含有白芍总苷的稠膏、干膏或干粉,其主要活性药物成分有以下五种:芍药甙、白芍甙、乙酰芍药甙、芍药甙R1和苯甲酰芍药甙,统称为白芍总造甙;
4.基质—聚乙二醇1500~20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠等药用辅料中的任意一种或两种以上的混合物:
5.以g或kg为单位,按照重量份计,吴茱萸提取物以其总生物碱计算,白芍提取物以其总苷计算,取1份吴茱萸总生物碱,20份白芍总苷和60份的盐酸小檗碱,预先混合均匀作为含有活性药物成分的混合药物原料,混合药物原料∶基质=1∶1~1∶9;
6.按照配方所给出的比例,准确称取药物提取物和基质,将其置于加热容器内边搅拌边加热,直至得到含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用;
7.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机),并调整滴丸机的温度控制系统,使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50~90)℃,冷凝剂的温度冷却并保持在(40~-5)℃;
8.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时,将含有药物提取物和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液,置于滴丸机的滴头罐内,滴入冷凝剂中,冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种;
9.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出,去掉表面冷凝剂,干燥即得。
[附录1:含有吴茱萸总碱提取物的制备]
方法1:称取吴茱萸原料药,用10倍量一定浓度为70%的乙醇溶液回流提取两次,回收提取液中的乙醇至残余物无乙醇味,得醇提部分,然后用足量的1%盐酸溶液提取,提取液过滤,滤液用浓氨水调节pH值为9左右,离心得到沉淀,用氯仿提取,合并氯仿提取液,过滤得上清液,以无水硫酸钠脱水,过滤除去硫酸钠,回收氯仿,残余物干燥即得含有吴茱萸总生物碱的吴茱萸提取物。
方法2:称取吴茱萸原料药,用70%乙醇回流提取2次,第1次用8倍量乙醇回流2h,第2次用7倍量乙醇回流1.5h。回收提取液中的乙醇,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏;或者在减压(0.1MPa)、低温(60℃)条件下干燥、粉碎,得提取物干粉。
方法3:称取吴茱萸原料药,用70%的乙醇浸泡3h,索氏提取4h,回收提取液中的乙醇至残余物无乙醇味,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏;或者在减压(0.1MPa)、低温(60℃)条件下干燥、粉碎,得提取物干粉。
[附录2:含有白芍总苷提取物的制备方法]
方法1:以g或kg为单位,取适量白芍,用7倍80%乙醇回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇至无醇味,在减压(0.1MPa)、低温(60℃)条件下浓缩成相对密度为1.3~1.35的稠膏,或在相同条件下继续使干燥,粉碎成干粉即得。
方法2:以g或kg为单位,取适量白芍,用10倍水煎煮提取2次,每次1小时,合并水煎液,离心过滤,在减压(0.1MPa)、低温(60℃)条件下浓缩成相对密度为1.3~1.35的稠膏,或在相同条件下继续使干燥,粉碎成干粉即得。
方法3:以g或kg为单位,取适量白芍,7倍80%乙醇回流提取两次,每次两小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇至无醇味,浓缩液用0.1mol/LNaHCO3调至PH6~6.5,以正丁醇萃取三次,合并萃取液,减压浓缩,干燥,得白芍总苷粉末。
方法4:以g或kg为单位,取适量白芍,7倍80%乙醇回流提取两次,每次两小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇至无醇味,加入适量水稀释,过滤,滤液加入20倍量大孔树脂柱,先用水洗脱至Molish反映呈阴性,再以20%乙醇充分洗脱,收集洗脱液,减压浓缩,干燥,得赤芍总苷粉末。
上面给出的是几种常见的吴茱萸和白芍提取物的制备方法,在提取物的主要活性药物成分相同或相似的前提下,并不限于此几种方法。
有益效果
中国药典2000年版一部P.429页戊己丸项记载如下标准:
[处方]黄连300g,吴茱萸(制)50g,白芍(炒)300g;
[功能与主治]:泻肝火,和脾胃。用于肝胃不和,口苦嘈杂,呕吐吞酸,腹痛泻痢。
[用法与用量]口服,一次3~6g,一日2次。
由谢鸣先生主编的中医类教材《方剂学》127页左金丸项下,对于戊己丸引用了吴谦等所.作方论“此泻肝火之正剂。肝之治有数种:水衰而木无以生,地黄丸乙葵同源是也;土衰而木无以植,参苓甘草剂缓肝培土是也;本经血虚有火,用逍遥散清火;血虚无水,用四物汤养阴。至于补火之法,亦下同乎肾;而泻火之治,则上类乎心。左金丸独用黄连为君,从实则泻其子之法,以直折其上炎之势。吴茱萸从类相求,引热下行,并以辛燥开其肝郁,惩其扦格,故以为佐。然必本气实而土不虚者,庶可相宜。木从左,而制从金也。”可见戊己丸以治疗肝胃不和、腹痛泻痢为主,当无疑义。
然而,利用传统技术得到的常规中药制剂,因其制备工艺的特点,服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度低等问题,从而影响药效的发挥,也直接影响着治疗的效果。况且传统的中药口服制剂载药量低,服用量大,制备过程中粉尘大,卫生条件难以控制,不仅不方便患者服用,同时更容易对环境造成污染,不利于药品的卫生管理,也不利于生产工人的身体健康。
本发明所涉及的戊己滴丸,利用表面活性剂聚乙二醇等基质与已经过提纯的黄连素和吴茱萸的提取物一起制成固体分散剂,使药物呈分子、胶体或微晶状态均匀分散于基质中,使药物的总表面积增大。且基质为亲水性,对药物具有润湿作用,能使药物迅速溶散成微粒或溶液,因而使药物的溶解和吸收加快,从而提高了生物利用度,发挥了高效、速效作用。
与传统的戊己丸相比,本发明所涉及的戊己滴丸具有如下有益效果:
1.利用固体分散技术制备而得的滴丸,具有溶解时间短,溶出度高的优点,可采用舌下给药,能使药物有效成分与粘膜表面充分接触,通过粘膜上皮细胞吸收,直接进入循环系统。尤其舌下含化给药,与唾液接触即迅速溶化,由口腔黏膜吸收,不经胃肠道和肝脏直接进入循环系统,不仅避免了肝肠首过效应,而且发挥了起效迅速,生物利用度高,副作用小的优点。
采用本发明所提供的实施例得到的戊己滴丸,与市售的戊己丸在同样的室温条件下置于清水中作溶散时限比较所得结果,市售的戊己丸全部溶解时间约为45分钟,且有明显沉淀物产生;而本发明所涉及的戊己滴丸的全部溶解时间仅为14分钟,基本无沉淀物存在。
2.本发明所涉及的戊己滴丸生产工艺、设备简单,周期短,自动化程度高,生产效率也高。另外本左金滴丸,药物含量高,服用量小且方便(可舌下含服),尤其有利于吞咽有困难的患者服用。按照我国药典规定,戊己丸的服用量为一次3g~6g,一日2次。而本发明所涉及的戊己滴丸,每日的服药量仅为2g。
3.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后,滴入不相混溶的冷凝液中制成,药物的稳定性高,不易水解、氧化,不易受晶型的影响,从而保证了药品质量,增加了稳定性。
4.本发明所涉及的戊己滴丸,主要的生产过程均在液态下进行,无粉尘污染,有利于劳动保护和环保。
具体实施方式
现以几组具体实施例,就本发明所述左金滴丸的制备方法作进一步说明。
第一组:单一基质的试验
1.盐酸小檗碱(由张家港市制药厂生产)
1.1别名——黄连素(umbellatine)
1.2化学名称——5,6-二氢-9,10-二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯
[5,6-α]喹嗪氯化二水合物
2.含有吴茱萸总生物碱的吴茱萸提取物——采用附录1提供的方法制备而得的含有吴茱萸总生物碱的提取物干粉;
3.基质——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种;
4.以g或kg为单位,按重量份计:
4.1盐酸小檗碱∶吴茱萸的提取物(以吴茱萸总生物碱计算)=60∶1
4.2(盐酸小檗碱+吴茱萸的提取物)∶基质=1∶1~1∶9
5.按照[制备方法]5~8给出的过程进行制备,即可得到不同规格的左金滴丸。
[试验结果]
试验1:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与不同基质在1∶1的配比时所制得的左金丸在质量上的差异,按照1∶1的比例,将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到15个含有盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与不同基质的药物组合物实验,并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与不同基质在1∶3的配比时所制得的左金丸在质量上的差异,按照1∶3的比例,将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到15个含有盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与不同基质的药物组合物实验,并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与不同基质在1∶9的配比时所制得的左金丸在质量上的差异,按照1∶9的比例,将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚7二醇20000、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到15个含有盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与不同基质的药物组合物实验,并得到15组不同的实验结果见表3。
第二组:混合基质的试验
1.盐酸小檗碱(由张家港市制药厂生产)
1.1别名——黄连素(umbellatine)
1.2化学名称——5,6-二氢-9,10-二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯[5,6-α]喹嗪氯化二水合物
2.含有吴茱萸总生物碱的吴茱萸提取物——采用附录1提供的方法制备而得的含有吴茱萸总生物碱的提取物干粉;
3.基质:
3.1聚乙二醇——英文名Macrogol,
3.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate,分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示,n约为40,
3.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer,聚氧乙烯聚氧丙烯醚,分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2xH4O)cH,
3.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium,淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐,
3.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin,分子式C6H10O5,本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1,4-糖苷键结合的环状低聚糖;
4.以g或kg为单位,按重量份计:
4.1盐酸小檗碱∶吴茱萸的提取物(以吴茱萸总生物碱计算)=60∶1
4.2(盐酸小檗碱+吴茱萸的提取物)∶基质=1∶1~1∶9
5.按照[制备方法]5~8给出的过程进行制备,即可得到不同规格的左金滴丸。
[试验结果]
试验4:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶1的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶3的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶3的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶9的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶9的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶1的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶3的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶3的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶9的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶9的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶1的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶1的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶3的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶3的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12:为了观察盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质在1∶9的配比时所制得的左金滴丸的质量差异,将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶12的比例混合均匀作为混合基质,再按照1∶9的比例将盐酸小檗碱、吴茱萸提取物分别与4种不同混合基质相混合并使均匀,采用自制的滴丸机,按照制备方法中规定的步骤进行制备,可得到4个盐酸小檗碱、吴茱萸提取物与混合基质所构成的药物组合物实验,并得到4组不同的实验结果见表12。
表1药物提取物与单一基质的组合实验
(药物提取物∶基质=1∶1)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
聚乙二醇2000 | 50.0 | 60 | <30 | >10 | + |
聚乙二醇4000 | 50.0 | 76 | <30 | >10 | + |
聚乙二醇6000 | 50.0 | 76 | <30 | >10 | ++ |
聚乙二醇8000 | 50.0 | 75 | <30 | >10 | ++ |
聚乙二醇10000 | 50.0 | 78 | <30 | >10 | ++ |
聚乙二醇20000 | 50.0 | 80 | <30 | >10 | ++ |
硬脂酸聚烃氧40酯 | 50.0 | 75 | <30 | >10 | ++ |
倍他环糊精 | 50.0 | 68 | <30 | >10 | + |
泊洛沙姆 | 50.0 | 75 | <30 | >10 | ++ |
羧甲基淀粉钠 | 50.0 | 73 | <30 | >10 | + |
十二烷基硫酸钠 | 50.0 | 66 | >30 | >10 | ++ |
硬脂酸 | 50.0 | 54 | >30 | >10 | ++ |
硬脂酸钠 | 50.0 | 54 | >30 | >10 | ++ |
甘油明胶 | 50.0 | 53 | >30 | >10 | + |
虫胶 | 50.0 | 52 | >30 | >10 | + |
表2药物提取物与单一基质的组合实验
(药物提取物∶基质=1∶3)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
聚乙二醇2000 | 25.0 | 79 | <30 | >10 | ++ |
聚乙二醇4000 | 25.0 | 86 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇6000 | 25.0 | 91 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇8000 | 25.0 | 91 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇10000 | 25.0 | 92 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇20000 | 25.0 | 92 | <30 | <10 | +++ |
硬脂酸聚烃氧40酯 | 25.0 | 93 | <30 | <10 | ++ |
倍他环糊精 | 25.0 | 83 | <30 | >10 | ++ |
泊洛沙姆 | 25.0 | 91 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠 | 25.0 | 86 | <30 | <10 | +++ |
十二烷基硫酸钠 | 25.0 | 77 | <30 | >10 | ++ |
硬脂酸 | 25.0 | 73 | >30 | >10 | +++ |
硬脂酸钠 | 25.0 | 71 | >30 | >10 | +++ |
甘油明胶 | 25.0 | 70 | >30 | >10 | +++ |
虫胶 | 25.0 | 70 | >30 | >10 | +++ |
表3药物提取物与单一基质的组合实验
(药物提取物∶基质=1∶9)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
聚乙二醇2000 | 10.0 | 80 | <30 | >10 | ++ |
聚乙二醇4000 | 10.0 | 86 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇6000 | 10.0 | 90 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇8000 | 10.0 | 90 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇10000 | 10.0 | 92 | <30 | <10 | +++ |
聚乙二醇20000 | 10.0 | 93 | <30 | <10 | +++ |
硬脂酸聚烃氧40酯 | 10.0 | 92 | <30 | <10 | ++ |
倍他环糊精 | 10.0 | 81 | <30 | >10 | ++ |
泊洛沙姆 | 10.0 | 90 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠 | 10.0 | 87 | <30 | <10 | +++ |
十二烷基硫酸钠 | 10.0 | 79 | <30 | >10 | +++ |
硬脂酸 | 10.0 | 76 | >30 | >10 | +++ |
硬脂酸钠 | 10.0 | 75 | >30 | >10 | +++ |
甘油明胶 | 10.0 | 72 | >30 | >10 | +++ |
虫胶 | 10.0 | 72 | >30 | >10 | +++ |
表4药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶1)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶1 | 50 | 84 | <30 | >10 | ++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶1 | 50 | 82 | <30 | >10 | ++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶1 | 50 | 79 | <30 | >10 | ++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶1 | 50 | 72 | <30 | >10 | + |
表5药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶3)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶1 | 25 | 88 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶1 | 25 | 89 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶1 | 25 | 86 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶1 | 25 | 82 | <30 | >10 | ++ |
表6药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶9)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶1 | 10 | 88 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶1 | 10 | 86 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶1 | 10 | 83 | <30 | >10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶1 | 10 | 80 | <30 | >10 | +++ |
表7药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶1)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶5 | 50 | 91 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶5 | 50 | 90 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶5 | 50 | 90 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶5 | 50 | 86 | <30 | <10 | ++ |
表8药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶3)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶5 | 25 | 93 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶5 | 25 | 93 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶5 | 25 | 91 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶5 | 25 | 88 | <30 | <10 | +++ |
表9药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶9)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶5 | 10 | 93 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶5 | 10 | 92 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶5 | 10 | 92 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶5 | 10 | 89 | <30 | <10 | +++ |
表10药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶1)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶10 | 50 | 92 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶10 | 50 | 91 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶10 | 50 | 87 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶10 | 50 | 84 | <30 | >10 | +++ |
表11药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶3)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶10 | 25 | 92 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶10 | 25 | 92 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶10 | 25 | 89 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶10 | 25 | 87 | <30 | <10 | +++ |
表12药物提取物与混合基质的组合实验
(药物提取物∶混合基质=1∶9)
基质名称 | 有效成分(%) | 圆整率(%) | 溶散时限(分钟) | 丸重差异(%) | 硬度 |
硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇=1∶10 | 10 | 91 | <30 | <10 | +++ |
泊洛沙姆∶聚乙二醇=1∶10 | 10 | 92 | <30 | <10 | +++ |
羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇=1∶10 | 10 | 91 | <30 | <10 | +++ |
倍他环糊精∶聚乙二醇=1∶10 | 10 | 91 | <30 | <10 | +++ |
1.由表中的结果可以看到:当药物提取物与基质的比例为1∶1时,其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想,而溶散时限所受影响不明显。
2.当药物提取物与基质的比例为1∶3时,圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当药物提取物与基质的比例为1∶9时,圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法,采用将滴丸置于玻璃板上,用手指按之,观察其形态变化。“+”表示轻按即变形,“++”表示用力按之变形,“+++”表示按之不变形。
附:部分参考资料题录
1.魏万林.螺内酯治疗充血性心力衰竭新机制探讨.实用老年医学2001,15-1P44-45
2.郭江宏,沈建宏.卡托普利联合小剂量螺内酯治疗原发性轻、中度高血压疗效观察.中国综合临床2002,6-18(6)P.515-516
Claims (9)
1.一种用于治疗肝胃不和的戊己滴丸,以盐酸小檗碱、含有吴茱萸总碱的吴茱萸提取物、含有白芍总苷的白芍提取物为原料,与作为基质的可药用载体一起制备而成,其特征在于:
(1)盐酸小檗碱——英文名Berberine Hydrochloride,别名黄连素umbellatine,化学名5,6-二氢-9,10-二甲氧苯基[g]-1,3-苯并间二氧杂环戊烯[5,6-α]喹嗪氯化二水合物,分子式C20H18CINO4·2H2O;
(2)所述含有吴茱萸总生物碱的提取物,是含有吴茱萸总生物碱的稠膏、干膏或干粉,其主要活性药物成分是含有吳茱萸鹼(evodiamine)、吳茱萸次鹼(mtaecarpine)以及羥基吳茱萸鹼(hydroxy-evodiamine)的吴茱萸总生物碱;
(3)所述含有白芍总苷的提取物,是含有白芍总苷的稠膏、干膏或干粉,其主要活性药物成分有以下五种:芍药甙、白芍甙、乙酰芍药甙、芍药甙R1和苯甲酰芍药甙,统称为白芍总造甙;
(4)所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或羧甲基淀粉钠的混合物,按重量份计,硬脂酸聚烃氧40酯或羧甲基淀粉钠与聚乙二醇的比例为1∶1~1∶10;
(5)吴茱萸提取物以其总生物碱计算,白芍提取物以其总苷计算,按照重量份计,取1份吴茱萸总生物碱,20份白芍总苷和60份的盐酸小檗碱,混合均匀作为原料,所述原料与基质的比例为1∶3;
(6)按照上述比例,准确称取所述原料和基质,将其置于加热容器内边搅拌边加热,直至得到含有所述原料和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用;
(7)调整滴丸机的温度控制系统,使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃~90℃,冷凝剂的温度冷却并保持在40℃~-5℃;
(8)待滴丸机滴头和冷凝剂的温度分别稳定达到所述状态时,将含有所述原料和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液,置于滴丸机的滴头罐内,滴入冷凝剂中,收缩成型即得。
2.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有吴茱萸总生物碱的提取物由以下方法制得:称取吴茱萸适量,用10倍量一定浓度为70%的乙醇溶液回流提取两次,回收提取液中的乙醇至残余物无乙醇味,得醇提部分,然后用足量的1%盐酸溶液提取,提取液过滤,滤液用浓氨水调节pH值为9左右,离心得到沉淀,用氯仿提取,合并氯仿提取液,过滤得上清液,以无水硫酸钠脱水,过滤除去硫酸钠,回收氯仿,残余物干燥即得含有吴茱萸总生物碱的吴茱萸提取物。
3.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有吴茱萸总生物碱的提取物由以下方法制得:称取吴茱萸适量,用70%乙醇回流提取2次,第1次用8倍量乙醇回流2小时,第2次用7倍量乙醇回流1.5小时,回收提取液中的乙醇,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏;或者在0.1MPa、60℃条件下干燥、粉碎,得提取物干粉。
4.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有吴茱萸总生物碱的提取物由以下方法制得:称取吴茱萸原料药,用70%的乙醇浸泡3小时,索氏提取4小时,回收提取液中的乙醇至残余物无乙醇味,浓缩至相对密度为1.3~1.35的稠膏;或者在0.1MPa、60℃条件下干燥、粉碎,得提取物干粉。
5.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有白芍总苷的提取物由以下方法制得:以g或kg为单位,取适量白芍,用7倍80%乙醇回流提取2次,每次2小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇至无醇味,在0.1MPa、60℃条件下浓缩成相对密度为1.3~1.35的稠膏,或在相同条件下继续使干燥,粉碎成干粉即得。
6.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有白芍总苷的提取物由以下方法制得:以g或kg为单位,取适量白芍,用10倍水煎煮提取2次,每次1小时,合并水煎液,离心过滤,在0.1MPa、60℃条件下浓缩成相对密度为1.3~1.35的稠膏,或在相同条件下继续使干燥,粉碎成干粉即得。
7.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有白芍总苷的提取物由以下方法制得:以g或kg为单位,取适量白芍,7倍80%乙醇回流提取两次,每次两小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇至无醇味,浓缩液用0.1mol/LNaHCO3调至PH6~6.5,以正丁醇萃取三次,合并萃取液,减压浓缩,干燥,得白芍总苷粉末。
8.如权利要求1所述的戊己滴丸,其特征在于所述含有白芍总苷的提取物由以下方法制得:以g或kg为单位,取适量白芍,7倍80%乙醇回流提取两次,每次两小时,合并醇提液,过滤,回收乙醇至无醇味,加入适量水稀释,过滤,滤液加入20倍量大孔树脂柱,先用水洗脱至Molish反映呈阴性,再以20%乙醇充分洗脱,收集洗脱液,减压浓缩,干燥,得赤芍总苷粉末。
9.如权利要求1所述的一种戊己滴丸,其特征在于:所述的冷凝剂是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或两种以上的混合物。
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