CN1546141A - 艾叶油滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公布了一种具有平喘、镇咳、祛痰、消炎等作用的治疗药物艾叶油滴丸及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的艾叶油滴丸。以艾叶油为原料，按照一定的比例，加入非离子表面活性剂聚乙二醇等基质及适量辅料并混合均匀，将混合物料边搅拌边加热直至形成熔融液、混悬液或乳浊液，再置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝剂中而成。

Description

艾叶油滴丸及其制备方法

[技术领域]  本发明涉及一种具有平喘、镇咳、祛痰、消炎等作用的治疗药物及其制备方法，该药物多用于慢性支气管炎，肺气肿，支气管哮喘等疾病的治疗。

[背景技术]  艾叶为菊科植物的干燥叶，性温，味苦辛。理气血，逐寒湿。含有挥发油，成分主要是水芹烯、毕澄茄烯、侧柏烯、豆甾醇、β-谷甾醇、α-香树脂醇及乙酸脂、α-和β-蒎烯、羊齿烯醇等。大量药理实验表明：艾叶油具有抗菌作用，对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌、大肠杆菌、变形杆菌、白喉杆菌、伤寒副伤寒杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌、产碱杆菌以及结核杆菌等均有杀灭和抑制作用。

据谢强敏等人的研究文章介绍，本世纪60年代有艾叶煎剂治疗慢性气管炎或肺结核喘息症状的报道。70年代用蒸馏法提取艾叶油，制成胶丸或糖衣片治疗慢性气管炎或哮喘。

本实验对艾叶油的药理作用作了比较详细的研究和整理，证明了艾叶油在支气管扩张、镇咳和祛痰方面的药理作用。此外，我们还证明了艾叶油能抑制致敏豚鼠气管Schultz-Dale反应，降低组胺或氨甲酰胆碱引起的豚鼠气管收缩pD2值，抑制大鼠被动皮肤过敏反应以及5羟色胺引起的大鼠皮肤毛细血管通透性增强反应，抑制豚鼠肺组织释放过敏性慢反应物质(SRS-A)，拮抗SRS-A对豚鼠回肠的收缩(待发表资料)。

80年代本实验室曾经对艾叶油中分离的几个主要单体α萜品烯醇、葛缕醇、β丁香烯醇等进行了平喘作用及机制的研究，结果表明它们均有较强的平喘和抗过敏作用，其作用机制与升高气道平滑肌cAMP水平和降低cGMP水平，抑制过敏介质释放，拮抗过敏介质作用，抑制肥大细胞释放介质，抑制气管平滑肌细胞Ca²⁺内流等有关。

艾叶油及其主要成份均不引起豚鼠离体心脏收缩幅度增大和频率加快，在离体气管平滑肌试验中，用艾叶油或其主要成份反复处理，不会产生耐受性反应。由于不通过β肾上腺素能激动产生支气管平滑肌扩张作用，因此没有β肾上腺素能激动剂样心率加快及骨骼肌震颤等不良反应。经长期临床应用，不良反应报道甚少，是一个安全有效的哮喘和慢性气管炎治疗药物[1]。

近年来又有报道说，艾叶油还具有抗过敏的作用。

利用现有技术得到的艾叶油制剂，目前用于临床治疗的有胶囊和气雾剂，还有一种中药的统剂型艾叶油丸，临床上应用不多。现有剂型的不足使得临床治疗的选择范围很小，不能适应患者不同情况的需要。再者，由于制备技术等原因，使得大多数传统口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。因此，有必要寻求更多、更好的艾叶油剂型以满足临床治疗和家庭使用的需要。

[发明内容]  本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便的艾叶油滴丸及其制备方法。

以艾叶油为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚乙二醇等基质和辅料，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。可以通过以下的工艺过程得到本发明所涉及的艾叶油滴丸：

一.处方

艾叶油——汉语拼音[Aiyeyou]，主要成分为萜品烯醇-4，β-石竹烯、蒿醇、芳樟醇、樟脑、龙脑和桉油素。

基质——聚乙二醇_1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、吐温、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成；

艾叶油与基质的比例按照重量份计为1∶(1～8)；

辅料——淀粉、糊精、β-环糊精一类的辅料适量。

二.制备工艺

第一步  按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将艾叶油与基质混合均匀，并加入适量辅料，置于加热容器内边搅拌边加热，直至形成熔融液、混悬液或乳浊液；

第二步  采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW 35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(60～130)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；

第三步  待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第三步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；

第四步  由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。

[有益效果]  利用现有技术得到的艾叶油常用制剂有胶囊、气雾剂等。还有一种中药的统剂型艾叶油丸，临床上应用不多。

由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。

本发明所涉及的艾叶油滴丸与目前已有的剂型相比，具有如下有益效果：

1.本发明所涉及的艾叶油滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇等为基质，与艾叶油制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。

与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。

2.本发明所涉及的艾叶油滴丸，体积小，重量轻，适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。

3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。

4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。

制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以上。

5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。

综上所述，使本发明所涉及的艾叶油滴丸具有三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。

[具体实施方式]  本发明所涉及的艾叶油滴丸，一个具体实施的实例如下：

一.处方

本实例中的的艾叶油由黑龙江药业股份有限公司提供，基质选用聚乙二醇₂₀₀₀₀，为北京海淀会友精细化工厂的产品，辅料选用β-环糊精；

艾叶油、基质和辅料之间的比例为1∶2.2∶0.3。

二.制备工艺

第一步  按照处方给出的比例，取艾叶油、聚乙二醇₂₀₀₀₀及β-环糊精混合均匀，置于加热容器内，边搅拌边加热直至形成熔融液、混悬液或乳浊液；

第二步  采用自制的滴丸机，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(90～100)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(30～20)℃→(5～-5)℃，即冷凝柱上部温度为(30～20)℃，底部温度为(5～-5)℃；

第三步  待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝液的温度已经分别稳定处于第三步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入甲基硅油中(本例中冷凝剂选用甲基硅油)；

第四步  由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，干燥即得。

三.试验结果

实验一  选择不同基质进行组方的实验

实验设计：为了观察艾叶油与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇₂₀₀₀₀、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠为基质，按照处方给出的比例将艾叶油分别与各基质、β-环糊精混合均匀，其它均按照[具体实施方式]中规定的步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到9个艾叶油与不同基质的组方实验，并得到9组不同的实验结果见附表一。

实验二  艾叶油与基质不同配比的实验

实验设计：为了观察艾叶油和基质以不同的比例进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例，将艾叶油与基质混合均匀，并加入适量β-环糊精，基质选用聚乙二醇₂₀₀₀₀，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，采用电加热的方式将各组配制好的物料分别加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，按照[具体实施方式]所给出的工艺过程进行制备，可以得到8个艾叶油与不同基质的组方实验，并得到8组不同的实验结果见附表二。

实验三  制备过程中选择不同滴头温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统，使滴头温度分别保持在60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃、120℃、130℃，温度误差＜2％，并使冷凝液温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，其它均按照[具体实施方式]中规定的条件与步骤，基质选用聚乙二醇₂₀₀₀₀，按照处方给出的比例将艾叶油、基质及β-环糊精混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，以甲基硅油为冷凝剂，按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到8个不同滴头温度的实验，并得到8组不同的实验数据见附表三。

实验四  制备过程中选择不同冷凝剂的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇₂₀₀₀₀，按照处方给出的比例将艾叶油、基质及β-环糊精混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个选用不同冷凝剂的实验，并得到3组不同的实验数据见附表四。

实验五  制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验

实验设计：为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度分别保持在(20～10)℃→(15～5)℃，(30～20)℃→(5～-5)℃，(40～30)℃→(-5～-15)℃，温度误差＜5％，其它均按照[具体实施方案]中规定的条件和步骤，基质选用聚乙二醇₂₀₀₀₀，按照处方给出的比例将艾叶油、基质及β-环糊精混合均匀，采用电加热的方式将配置好的物料加热至熔融，利用自制的滴丸机，调节其温度控制系统使滴丸机滴头的温度满足[具体实施方式]中制备工艺第二步的要求，以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同冷凝剂温度的实验，并得到3组不同的实验数据见附表五。

                         表一    艾叶油与不同基质相混合的实验

基质名称	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						聚乙二醇20000	28.6	95	＜30	＜10	+++
硬脂酸	28.6	58	＜30	＞10	+
						硬脂酸钠	28.6	83	＞30	＜10	+
甘油明胶	28.6	40	＞30	＞10	+
						单硬脂酸甘油脂	28.6	46	＜30	＞10	+
虫胶	28.6	16	＜30	＞10	+
						聚氧乙烯单硬脂酸脂	28.6	88	＜30	＜10	++
聚醚	28.6	82	＜30	＜10	++
						羧甲基淀粉钠	28.6	75	＜30	＜10	++

由表一的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响较小。

                       表二  艾叶油与基质不同配比的实验

艾叶油∶基质	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						1∶1	50.0	51	＞30	＞10	+
1∶2	33.3	92	＜30	＜10	++
						1∶3	25.0	96	＜30	＜10	+++
1∶4	20.0	95	＜30	＜10	+++
						1∶5	16.7	96	＜30	＜10	+++
1∶6	14.3	96	＜30	＜10	+++
						1∶7	12.5	95	＜30	＜10	+++
1∶8	11.1	97	＜30	＜10	+++

由表二的结果可以看到：在实施例中，当原料与基质的混合比例＞1∶2时，各项指标均进入一个较佳的范围。

                            表三  选择不同滴头温度的实验

滴头温度	有效成分(％)	圆整率	溶散时限	丸重差异	硬度
						60℃	28.6	54	＜30	＞10	+
70℃	28.6	70	＜30	＞10	++
						80℃	28.6	82	＜30	＜10	++
90℃	28.6	96	＜30	＜10	+++
						100℃	28.6	90	＜30	＜10	+++
110℃	28.6	77	＜30	＞10	++
						120℃	28.6	66	＜30	＞10	+
130℃	28.6	41	＜30	＞10	+

由表三的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。

                           表四  选择不同冷凝剂的实验

冷凝剂	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						液体石蜡	28.6	92	＜30	＜10	+++
甲基硅油	28.6	96	＜30	＜10	+++
						植物油	28.6	86	＜30	＜10	+++

由表四的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标有一定影响，对其它指标无明显影响。

                             表五  选择不同冷凝剂温度的实验

冷凝剂温度	有效成分(％)	圆整率(％)	溶散时限(分钟)	丸重差异(％)	硬度
						20→-5℃	28.6	93	＜30	＜10	+++
30→-10℃	28.6	96	＜30	＜10	+++
						40→-15℃	28.6	90	＜30	＜10	+++

由表五的结果可以看到：在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，除对圆整率指标略有影响外，对溶散时限、丸重差异和硬度等指标均无明显影响。

(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)

本说明书所引参考资料如下：

谢强敏，卞如濂，杨秋火，唐法娣，王砚.艾叶油的呼吸系统药理研究I，支气管扩张、镇咳和祛痰作用.中国现代应用药学杂志1999，8-16(4)P.16-19

Claims (5)

1.一种具有平喘、镇咳、祛痰、消炎等作用的治疗药物艾叶油滴丸，由艾叶油与作为基质的非离子表面活性剂相混合，并加入适量辅料，再通过特定的制备方法制备而成，其特征在于：基质可以选用聚乙二醇_1500～2000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等非离子表面活性剂中的任意一种或两种以上的混合物，辅料选择淀粉、糊精、β-环糊精一类的物质，艾叶油与基质的比例按重量份计为1∶(1～8)。

2.根据权利要求1所述的艾叶油滴丸，其特征在于：艾叶油与所述基质的比例更为优选的范围是1∶1～5。

3.根据权利要求1所述的艾叶油滴丸，其特征在于：在所述及的基质中，更为优选的是聚乙二醇_{10000～20000}。

4.用于权利要求1所述艾叶油滴丸的制备方法，其特征在于：该制备方法由以下几个步骤构成：

第一步  按照重量份计，以1∶(1～8)的比例，将艾叶油与基质混合均匀，并加入适量辅料，置于加热容器内边搅拌边加热直至形成熔融液、混悬液或乳浊液；

第二步    采用专用的滴丸机(如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度保持在(60～130)℃，并使冷凝柱内冷凝剂的温度梯度为(40～10)℃→(5～-15)℃-即冷凝柱上部温度为(40～10)℃，底部温度为(5～-15)℃；

第三步    待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度已经分别稳定处于第三步所要求的温度状态时，将已经熔融的物料通过滴丸机的滴头，以适当的速度滴入冷凝剂中。冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；

第四步    由滴丸机的出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝剂，干燥即得。

5.按照权利要求4所述制备方法的第二步，其特征在于：滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是(80～110)℃。