CN102746286B

CN102746286B - 苯并二噁唑及其制备方法

Info

Publication number: CN102746286B
Application number: CN201210260338.1A
Authority: CN
Inventors: 朱海亮; 孙娟; 党小芳; 郭凤娇; 盛桂华
Original assignee: Shandong University of Technology
Current assignee: Shandong University of Technology
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2032-07-25
Also published as: CN102746286A

Abstract

本发明涉及一种苯并二噁唑及其制备方法，属于生物制药领域，其特征在于具有如下结构式：

Description

苯并二噁唑及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种苯并二噁唑及其制备方法，属于生物制药领域。

背景技术

癌症是世界上最严重威胁人类健康的疾病之一。目前在肿瘤的药物治疗上，有效并且副作用小的临床药物极为缺乏。因此寻找理想的抗癌药物是如今治疗肿瘤的当务之急。

1,3,4-噁二唑衍生物具有广泛的生物活性，如：杀菌、杀虫、抗炎、抗癌等，广泛应用于医药、农药等领域。由于1,3,4-噁二唑便于人体代谢，且其结构有利于氢键的形成，故其常被用做为有效的药效基团。下面三种上市药均含1,3,4-噁二唑结构。其中，奈沙地尔（Nesapidil）和Furamizole是抗高血压药物，硫达唑嗪（Tiodazosin）是一种抗生素。

肉桂酸是从天然植物中提取的芬香族脂肪酸，长期被用作肉类食品的调味剂，自1995年发现其对人胶质细胞瘤，黑色素瘤具有抑制作用以来，相关研究已经逐步深入。

由于1,3,4-噁二唑结构具有良好的抗癌活性，因此可以推测其一系列衍生物也具有类似的抗癌活性。1,4-苯并二噁烷结构的衍生物也具有成为良好的抗癌药物的潜力。

发明内容

根据现有技术的不足，本发明要解决的技术问题是：提供一种苯并二噁唑及其制备方法，能够有良好的抗癌性，并无副作用。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种苯并二噁唑，其特征在于具有如下结构式：

R为邻间对位：氟、氯、溴、甲基、甲氧基或硝基无取代基的肉桂酸。

主要有以下化合物：

所述的苯并二噁唑作为抗菌药物使用。

一种苯并二噁唑的制备方法，其特征在于以下步骤：

（1）肉桂酸的合成：等摩尔质量的苯甲醛与丙二酸，在乙醇溶液中回流反应12个小时，冷却后抽滤得到固体，将固体放于盛有蒸馏水的烧杯中，滴加氢氧化钠水溶液，待再无固体溶解后抽滤得到滤液，在滤液中滴加稀盐酸至再无固体析出，抽滤得到肉桂酸；

（2）1,4-二噁烷-6羧酸溶于二甲亚砜，回流反应半个小时蒸干，加入甲醇回流反应四个小时后，减压蒸馏，得到固体，然后用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯；

（3）将步骤（2）中得到的1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯溶于乙醇，加入20倍的水合肼，回流反应四个小时，减压蒸馏，得到固体，用水和氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的酰肼；

（4）将步骤3得到的固体与步骤（1）中制得的肉桂酸溶于三氯氧磷中，110度回流反应五个小时，冷却至室温后倒入冰水中，过滤析出的固体，乙醇重结晶，得到目标产物。

步骤（1）中所述的苯甲醛与丙二酸与乙醇溶液的摩尔比为1:1。

乙醇只要在加热条件下溶解他们即可。

步骤（2）中所述的二甲亚砜的加入量能够溶解1,4-二噁烷-6羧酸即可。

步骤（3）中所述的加入的水合肼指是加入1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯质量的20倍。

步骤（4）中所述的步骤3得到的固体与步骤（1）中制得的肉桂酸的摩尔比为1:1。

本发明的有益效果是：通过本方法合成制得了苯并二噁唑，具有良好的抗癌效果，并且无副作用，能够有效用于癌症的治疗。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述：

实施例1

（E）-2-（4-溴乙烯）-5-（2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-6-基）-1,3,4–噁二唑的制备：

（1）肉桂酸的合成：将1mmol的对溴苯甲醛与1mmol丙二酸溶于25mL无水乙醇溶液中，回流反应12个小时，冷却后抽滤得到固体，将固体放于盛有蒸馏水的烧杯中，滴加氢氧化钠水溶液，待再无固体溶解后抽滤得到滤液，在滤液中滴加稀盐酸至再无固体析出，抽滤得到肉桂酸；

（2）将10mmol的1,4-苯并二噁烷-6羧酸溶于10mL二甲亚砜，75℃回流反应半个小时蒸干，加入50mL甲醇回流反应四个小时后，减压蒸馏，得到固体，然后用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1,4-苯并二噁烷-6羧酸的甲酯；

（3）将步骤（2）中得到的1,4-苯并二噁烷-6羧酸的甲酯(8mmol)溶于50mL乙醇，加入20倍的水合肼，回流反应四个小时，减压蒸馏，得到固体，用水和氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1,4-苯并二噁烷-6羧酸的酰肼；

（4）将步骤3得到的固体（1mmol）与步骤（1）中制得的肉桂酸(0.1mmol)溶于5mL三氯氧磷中，110度回流反应五个小时，冷却至室温后倒入30mL冰水中，过滤析出的固体，乙醇重结晶，得到目标产物。

对制得产品进行活性测试，其中HepG：27.13±1.1；SGC-7901：27.38±2.1；MCF-7：15.20±10.5。

白色粉末,产率:80%,熔点:202°C.¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ:4.32-4.35(m,4H),6.98-7.00(d,J =6.0Hz,1H),7.03-7.08(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.51-7.56(m,3H),7.61-7.62(m,2H).MS (ESI):385(C₁₈H₁₄BrN₂O₃,[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₈H₁₃BrN₂O₃:C,56.12;H,3.40;N,7.27;Found:C,56.01;H,3.55;N,7.40.

实施例2

（E）-2-（2,3-二氢苯并[B][1,4]二恶英-6-基）-5-（4-甲基乙烯）-1,3,4-恶二唑的制备：

制备方法同实施例1。以对甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸，得目标化合物。

对制得产品进行活性测试，其中HepG：11.96±0.3；SGC-7901：40.12±2.8；MCF-7：17.13±0.8。

白色固体,产率:85%,熔点:172°C.¹H NMR (300MHz,CDCl₃)δ:1.53(s,3H),4.33-4.34(m,4H),6.99-7.01(d,J =6.0Hz,1H),7.09-7.12(d,J =9.0Hz,1H),7.32-7.33(m,2H),7.44(s,1H),7.64-7.65(m,2H),7.71(s,1H).7.97-8.00(d,J =9.0Hz,1H).MS (ESI):321(C₁₉H₁₇N₂O₃,[M+H]⁺).Anal.Calcd for C₁₉H₁₆N₂O₃:C,71.24;H,5.03;N,8.74;Found:C,71.42;H,4.96;N,8.55。

Claims

1.一种苯并二噁唑，其特征在于具有如下结构式中的任意一种：

R₁、R₂和R₃为：氟、氯、溴、甲基、甲氧基或硝基。

2.根据权利要求1所述的苯并二噁唑，其特征在于所述的苯并二噁唑作为抗癌药物使用。

3.根据权利要求1所述的苯并二噁唑，其特征在于所述的苯并二噁唑的制备方法包括以下步骤：

(1)肉桂酸的合成：等摩尔质量的苯甲醛与丙二酸，在乙醇溶液中回流反应12个小时，冷却后抽滤得到固体，将固体放于盛有蒸馏水的烧杯中，滴加氢氧化钠水溶液，待再无固体溶解后抽滤得到滤液，在滤液中滴加稀盐酸至再无固体析出，抽滤得到肉桂酸；

(2)1,4-二噁烷-6羧酸溶于二甲亚砜，回流反应半个小时蒸干，加入甲醇回流反应四个小时后，减压蒸馏，得到固体，然后用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯；

(3)将步骤(2)中得到的1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯溶于乙醇，加入20倍的水合肼，回流反应四个小时，减压蒸馏，得到固体，用水和氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的酰肼；

(4)将步骤3得到的固体与步骤(1)中制得的肉桂酸溶于三氯氧磷中，110度回流反应五个小时，冷却至室温后倒入冰水中，过滤析出的固体，乙醇重结晶，得到目标产物；

步骤(1)中所述的苯甲醛和丙二酸的混合物与乙醇溶液的摩尔比为1:1；

步骤(2)中所述的二甲亚砜的加入量能够溶解1,4-二噁烷-6羧酸即可；

步骤(3)中所述的加入的水合肼指是加入1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯质量的20倍；

步骤(4)中所述的步骤3得到的固体与步骤(1)中制得的肉桂酸的摩尔比为1:1。