CN104926839A - 具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物及其制备方法 - Google Patents

具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物，具有如下结构：

Description

具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物及其制备方法。
背景技术
含氮杂环化合物因其具有良好的生物活性而在医药和农药等人类健康和农业生产中发挥着重要的作用。近年来，这类物质在医药和农药发展中的作用日益明显，大多数杂环类的新农药对温血动物毒性很小，对鸟类、鱼类的毒性也很低，这为新型农药医药的研发提供了极其广阔的应用前景。吡啶并噻吩并嘧啶类化合物具有很好的杀菌、抗滤过性病原体、抗惊厥及除草等生物活性。噻吩并吡啶的另一种经典药物-普拉格雷，化学名为2-[2-乙酰氧基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，是由日本Sankyo公司和美国Eli Lilly公司共同开发的口服抗血小板药物，并与2009年7月10被美国食品药品管理局（FDA）批准上市。该药物主要用于接受血管成形术治疗的患者，以降低术后血栓形成导致心脏病发作的风险，抗血小板治疗大大降低了急性冠状动脉综合征患者心肌梗死的发生率。普拉格雷和介入操作联合应用治疗心血管疾病也将成为一种医学趋势。咪唑并噻吩类化合物如d,l-2,3,4,6-四氢-2-氧-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸是合成生物素重要的中间体。因此，对噻吩并吡啶类化合物和咪唑并噻吩类化合物研究很具有重要意义。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种操作简单易行、原料廉价易得、反应效率较高且重复性好的具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物及其制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物，其特征在于具有如下结构：                                                ，其中R为对甲腈苯基、叔丁基、苯基、三氟甲基、对氯苯基或间甲氧基苯基。
本发明所述的具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）在氮气保护下，4-羰基吡啶与二碳酸二叔丁酯在三乙醇胺催化下，以甲醇作为溶剂得到1-Boc-4-羰基吡啶；（2）将1-Boc-4-羰基吡啶和吡咯烷加入到环己烷中，以一水合对甲基苯磺酸或吡啶氢溴酸盐作为催化剂，在Dean-Stark蒸馏器中回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，滤液蒸发出溶剂环己烷后依次加入无水甲醇和单质硫，然后于0℃加入溶有氰胺的甲醇溶液，加完后升至室温，反应5h后蒸出甲醇，再经柱层析分离提纯得到；（3）将化合物加入到溶剂中，再加入溴乙酰类化合物，加热至回流，TLC监控原料反应完全制得Boc-四氢咪唑并噻吩并吡啶类化合物，其中溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇或二甲基亚砜，溴乙酰类化合物为对溴乙酰基苯甲腈、1-溴-3,3-二甲基-2-羰基-丁烷、溴乙酰基苯、溴乙酰基三氟甲烷、对氯苯乙酰基溴或间甲氧基苯乙酰基溴；（4）将所得的Boc-四氢咪唑并噻吩并吡啶类化合物在含有盐酸的甲醇溶液中脱去Boc基团得到四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物。
本发明所述的具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物在制备具有抗血小板聚集作用药物中的应用。
本发明通过新的方法合成了一系列具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物，反应过程操作简单易行，原料廉价易得，反应效率较高且重复性较好，生物活性效果明显。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
把50g 4-羰基吡啶（化合物1）（0.5mol）溶于200mL甲醇中，在氮气保护条件下，缓慢加220g三乙醇胺和120g二碳酸二叔丁酯，加完后于70℃回流反应12h，旋蒸除去甲醇，加入一定量的水后用乙酸乙酯萃取，蒸出有机相溶剂得到1-Boc-4-羰基吡啶82g。
实施例2
在Dean-Stark蒸馏器中，把1-Boc-4-羰基吡啶50g（0.25mol）加入环己烷300mL中，再加入吡咯烷20g（0.275mol）和一水合对甲基苯磺酸0.5g（2.63mmol），升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇500mL中，再加入单质硫8g（0.25mol），反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氰胺10.5g（0.25mol）的甲醇溶液，滴加完后升至室温，反应5h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=1:2）得到化合物3 38g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.26 (s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz,2 H), 2.44-2.40 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+)。
实施例3
在Dean-Stark蒸馏器中，把1-Boc-4-羰基吡啶50g（0.25mol）加入环己烷300mL中，再加入吡咯烷20g（0.275mol）和吡啶氢溴酸盐0.42g（2.63mmol），升温回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，蒸出滤液中的溶剂环己烷，把所得到的蒸馏后的产物加入无水甲醇500mL中，再加入单质硫8g（0.25mol），反应温度设定为0℃，缓慢滴加溶有氰胺10.5g（0.25mol）的甲醇溶液，滴加完后升至室温，反应5h后蒸出溶剂，再经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=1:2）得到化合物3 35g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 4.26 (s, 2 H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz,2 H), 2.44-2.40 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+)。
实施例4
在反应瓶中，加入化合物3 50g（0.2mol）、对溴乙酰基苯乙腈48g（0.22mol）和1,4-二氧六环500mL，氮气保护下，加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，缓慢加入一定量的碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为7-8，再用乙酸乙酯800mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相再经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到化合物4 32g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.66-7.64 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H+)。
实施例5
在反应瓶中，加入化合物3 50g（0.2mol）、对溴乙酰基苯乙腈48g（0.22mol）和甲苯500mL，氮气保护下，加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，缓慢加入一定量的碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为7-8，再用乙酸乙酯800mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相再经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=5:1）得到化合物4 27g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.66-7.64 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H+)。
实施例6
在反应瓶中，加入化合物3 50g（0.2mol）、对溴乙酰基苯乙腈48g（0.22mol）和二甲基亚砜500mL，氮气保护下，加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，缓慢加入一定量的碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为7-8，再用乙酸乙酯800mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相再经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=5:1）得到化合物4 24g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.66-7.64 (m, 3 H), 4.54 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.79 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 380.9 (M+H+)。
实施例7
在反应瓶中，把化合物4 32g（0.085mol）加入甲醇500mL中，在0℃条件下，缓慢滴加含有4M盐酸的甲醇溶液，滴加完后升至室温反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出一部分甲醇，冷却析晶，抽滤反应液得到晶体，滤饼烘干后得到化合物5 27g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD ): δ 8.52 (s, 1 H ), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.52 (s, 2 H ), 3.78 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.29-3.26 (m, 2 H).  MS ( ESI ) m/z: 281.2 (M+H+ )。
实施例8
在反应瓶中，加入化合物3 50g（0.2mol）、1-溴-3,3-二甲基-2-羰基-丁烷40g（0.22mol）和1,4-二氧六环500mL，氮气保护下，加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，缓慢加入一定量的碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为7-8，再用乙酸乙酯800mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相再经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到化合物6 34g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.02 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 3.81 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.71 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.33 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 335.8 (M+H+)。
实施例9
在反应瓶中，把化合物6 34g（0.1mol）加入二氯甲烷200mL中，在0℃条件下，缓慢滴加含有4M盐酸的甲醇溶液，滴加完后升至室温反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出一部分甲醇，冷却析晶，抽滤反应液得到晶体，滤饼烘干后得到化合物7 25g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.12 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.58 (s, 9 H).  MS (ESI) m/z: 236.1 (M+H+)。
实施例10
在反应瓶中，加入化合物3 50g（0.2mol）、溴乙酰基苯43g（0.22mol）和正丁醇500mL，氮气保护下，加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，缓慢加入一定量的碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为7-8，再用乙酸乙酯800mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到化合物8 35g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.32-7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.85-2.82 (m, 2 H), 1.54 (s, 9 H). MS (ESI) m/z: 356.2 (M+H+)。
实施例11
在反应瓶中，把化合物8 35g（0.1mol）加入甲醇200mL中，在0℃条件下，缓慢滴加含有4M盐酸的甲醇溶液，滴加完后升至室温反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出一部分甲醇，冷却析晶，抽滤反应液得到晶体，滤饼烘干后得到化合物9 24g。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 8.19 (s, 1 H), 7.72-7.66 (m, 2 H), 7.60-7.48 (m, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 3.81-3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.29-3.22 (t, J = 6.0 Hz, 2 H).  MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H+)。
实施例12
在反应瓶中，加入化合物3 30g（0.12mol）、溴乙酰基三氟甲烷25g（0.13mol）和1,4-二氧六环600mL，氮气保护下，加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，缓慢加入一定量的碳酸氢钠溶液，调节反应液pH为7-8，再用乙酸乙酯800mL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后经柱层析分离提纯（洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=10:1）得到化合物10 18g。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (s, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 3.86 (t, J = 5.6 Hz, 2 H),  2.79-2.78 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H); MS (ESI) m/z: 347.8 (M+H+)。
实施例13
在反应瓶中，把化合物10 18g（0.05mol）加入甲醇200mL中，在0℃条件下，缓慢滴加含有4M盐酸的甲醇溶液，滴加完后升至室温反应2h，TLC监控原料反应完全，蒸出一部分甲醇，冷却析晶，抽滤反应液得到晶体，滤饼烘干后得到化合物11 10g。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.16 (s, 1 H), 3.95 (s, 2 H), 3.25 (t, J = 6.0 Hz, 2 H),  2.82-2.79 (m, 2 H).  MS (ESI) m/z: 248.2 (M+H+)。
实施例14
抗血小板聚集活性测试
选用健康雄性兔子，随机分组。设正常及噻氯匹定对照组，灌胃给药，剂量30mg/kg-1。正常对照组给予等量质量浓度为0.5%的CMC-Na。给药后2h，腹腔注射40mg/kg-1戊巴比妥钠（1mL/kg-1）麻醉，采集兔子心脏部位血液，用质量浓度为3.8%的枸橼酸钠抗凝，分别制备富血小板血浆（PRP）和贫血小板血浆（PPP），将二磷酸腺苷（终浓度：1.5μmol/L-1）加入以诱导血小板聚集，在37℃下检测相对透光率5分钟，观测期间的最大影响被用于计算诱导的血小板最大聚集率和抑制率。抑制率（%）=（对照组的聚集最大值-测试组的聚集最大值）/对照组的聚集最大值*100%。
。
以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (3)

1.具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物，其特征在于具有如下结构：                                               ，其中R为对甲腈苯基、叔丁基、苯基、三氟甲基、对氯苯基或间甲氧基苯基。
2.一种权利要求1所述的具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物的制备方法，其特征在于具体步骤为：（1）在氮气保护下，4-羰基吡啶与二碳酸二叔丁酯在三乙醇胺催化下，以甲醇作为溶剂得到1-Boc-4-羰基吡啶；（2）将1-Boc-4-羰基吡啶和吡咯烷加入到环己烷中，以一水合对甲基苯磺酸或吡啶氢溴酸盐作为催化剂，在Dean-Stark蒸馏器中回流反应5h后冷却至室温，过滤反应液，滤液蒸发出溶剂环己烷后依次加入无水甲醇和单质硫，然后于0℃加入溶有氰胺的甲醇溶液，加完后升至室温，反应5h后蒸出甲醇，再经柱层析分离提纯得到；（3）将化合物加入到溶剂中，再加入溴乙酰类化合物，加热至回流，TLC监控原料反应完全制得Boc-四氢咪唑并噻吩并吡啶类化合物，其中溶剂为1,4-二氧六环、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、正丁醇或二甲基亚砜，溴乙酰类化合物为对溴乙酰基苯甲腈、1-溴-3,3-二甲基-2-羰基-丁烷、溴乙酰基苯、溴乙酰基三氟甲烷、对氯苯乙酰基溴或间甲氧基苯乙酰基溴；（4）将所得的Boc-四氢咪唑并噻吩并吡啶类化合物在含有盐酸的甲醇溶液中脱去Boc基团得到四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物。
3. 权利要求1所述的具有生物活性的四氢咪唑并噻吩并吡啶盐酸盐类化合物在制备具有抗血小板聚集作用药物中的应用。
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