JP7052043B2 - 不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用 - Google Patents
不飽和脂肪族オレフィン性結合を含有するチエノピリジン誘導体、その調製方法および使用 Download PDFInfo
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Description
I-1:メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート;および
I-2:メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート
から選択される。
式(II)の構造を有する化合物を塩基の存在下で対応する酸、塩化アシルまたは酸無水物と反応させて、式(I)の構造を有する化合物を調製するステップ:
を含み、
好ましくは、本発明の式(I)の構造を有する化合物を調製する方法において、塩基が、トリエチルアミンもしくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、および/または反応が、ジクロロメタンなどの溶媒の存在下で行われる、方法を提供する。
化合物メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)の結晶形Aを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される1種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形Aを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、酢酸エチル、アセトニトリルおよびメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される1種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)を酢酸に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形Bを得るステップとを含む、方法も提供する。
化合物メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2,4-ペンタジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-3)をメタノールに溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2,4-ペンタジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-3)の結晶形Aを得るステップとを含む、方法も提供する。
化合物メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ペンテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-4)を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ペンテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-4)の結晶形Aを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリルおよびメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される1種または複数である、方法も提供する。
化合物メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘキセノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-5)を有機溶媒に溶解するステップと、加熱して、透明な溶液を得るステップと、撹拌および冷却によって結晶を沈殿させるステップと、濾過によって結晶を回収するステップと、乾燥して、メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘキセノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-5)の結晶形Aを得るステップとを含み、有機溶媒が、メタノール、エタノール、アセトン、アセトニトリルおよびメチルtert-ブチルエーテルからなる群から選択される1種または複数である、方法も提供する。
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.92-1.94 (m, 3H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.08-6.12 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 406.0863.
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.84(d, 3H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.02-6.06 (d, 1H), 6.35-6.42 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 4H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 432.1024.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2,4-ペンタジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-3)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.66-2.85 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.63 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.55-6.65 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H), 7.55-7.57 (m, 1H); [M + H]+: 418.0865.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ペンテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-4)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.03 (t, 3H), 2.24-2.29 (m, 2H), 2.68-2.87 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.03 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 1H), 7.58-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1027.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘキセノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-5)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.89 (t, 3H), 1.43-1.50 (m, 2H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.68-2.86 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.07 (d, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m,1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 434.1182.
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-アクリロイルオキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-1)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.85 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.17 (d, 1H), 6.34-6.40 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 392.0711.
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(3-メチル-2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-2)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.95 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.68-2.84 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 7.46- 7.49 (m, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H); [M + H]+: 420.1024.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘプテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-3)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 0.80-0.89 (m, 3H), 1.22-1.35 (m, 2H), 1.38-1.46 (m, 2H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.68-2.85 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.48 (d,1H), 7.57 (d, 1H); [M + H]+:448.1348.
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-メチルアクリロイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-4)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.96 (s, 3H), 2.69-2.86 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 406.0866.
メチル(S,Z)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-メチル-2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-5)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.94 (t, 3H), 1.99 (t, 3H), 2.69-2.86 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1007.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-メチル-2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-6)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 1.81-1.85 (m, 6H), 2.68-2.85 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 420.1008.
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-フェニルアクリロイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-7)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.70-2.84 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 7.36-7.42 (m, 5H), 7.46-7.50 (m, 3H), 7.57-7.59 (m, 1H); [M + H]+: 468.1008.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(3-(4-メトキシフェニル)アクリロイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(D-8)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.69-2.86 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.85 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.82 (d, 1H); [M + H]+: 498.1132.
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-アセトキシ-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート塩酸塩(D-9、Bはメチルである)
1H-NMR(DMSO-d6), δ(ppm): 2.25 (s, 3H), 2.67-2.85 (m, 4H), 3.52 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.84 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H); [M + H]+:380.0710.
粉末X線回折条件:
装置:Rigaku SmartLab 3kW粉末X線回折装置
光線:Cu-Kα線、λ=1.5419Å、2θ=3°~40°
電圧:40kV
電流:40mA
走査速度:10°/分
DS/SS=1/2°
RS:20mm
DSC-TGA条件:
装置:METTLER TOLEDO TGA/DSC1 同時熱分析機
加熱速度:10℃/分
温度範囲:30℃~170℃
参照化合物:Al2O3
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-1(5.00g)を添加し、無水エタノール(100mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得、次いで撹拌下で15~25℃に冷却し、撹拌しながら2時間維持した。得られた混合物を濾過し、40~45℃で5時間真空下で乾燥して、白色固体(4.30g、収率:86.00%)を得た。
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-1(2.00g)を添加し、メタノール(60mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得、次いで撹拌下で20~25℃に冷却し、撹拌しながら2時間維持した。得られた混合物を濾過し、40~45℃で5時間真空下で乾燥して、白色固体(1.60g、収率:80.00%)を得た。
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-2(3.00g)を添加し、無水エタノール(10mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を20~25℃に放冷し、この温度を2時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、40~45℃で10時間真空下で乾燥して、淡黄色固体(2.20g、収率:73.33%)を得た。
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-2(3.00g)を添加し、無水エタノール(10mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を20~25℃まで放冷し、この温度を2時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、40~45℃で10時間真空下で乾燥して、淡黄色固体(2.18g、収率:72.67%)を得た。
メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形B
反応フラスコに、化合物I-2(4.00g)を添加し、酢酸(6mL)を添加した。反応混合物を80~100℃に加熱して、透明な溶液を得た。得られた溶液を20~25℃に放冷し、この温度を2時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、得られた固体を無水エタノールで洗浄し、次いでn-ヘキサンで洗浄し、40~45℃で10時間真空下で乾燥して、淡黄色固体(2.85g、収率:71.25%)を得た。
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2,4-ペンタジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-3)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-3(3.00g)を添加し、メタノール(40mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を20~25℃に放冷し、この温度を3時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、35~40℃で8時間風乾して、淡黄色固体(1.50g、収率:50.00%)を得た。
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ペンテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-4)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-4(3.00g)を添加し、メタノール(10mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を20~25℃に放冷し、この温度を4時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、40~45℃で6時間真空下で乾燥して、オフホワイト固体(2.50g、収率:83.33%)を得た。
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘキセノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-5)の結晶形A
反応フラスコに、化合物I-5(4.00g)を添加し、無水エタノール(20mL)を添加した。反応混合物を加熱還流して、透明な溶液を得た。得られた溶液を20~25℃に放冷し、この温度を4時間維持し、結晶化した。得られた混合物を濾過し、40~45℃で6時間真空下で乾燥して、オフホワイト固体(3.20g、収率:80.00%)を得た。
ラットにおける血小板凝集に対する化合物の阻害効果の試験
健常雄性SDラットを選択し、溶媒対照群、陽性薬物対照群および被験化合物群に無作為に分けた。胃内投与を投与体積10ml/kg・bwで実施した。溶媒対照群には、等体積の0.5%CMC-Naを投与した。投与2時間後に、ラットに腹腔内注射により4.0%抱水クロラール(8.5ml/kg)で麻酔をかけ、腹部大動脈から血液を回収し、抗凝固のために3.8%クエン酸ナトリウムを使用した。多血小板血漿(PRP、1100rpm、15分間遠心分離)および乏血小板血漿(PPP、3500rpm、10分間遠心分離)を通常通り調製した。血小板数をPPPで細胞5×108個/mlに調整した。磁気回転子を備えた血小板キュベットの壁面に沿って、十分に混合したPRP(300μL)を添加し、これを37℃で5分間インキュベートし、次いでADP(20μM)によって誘導される血小板凝集の最大百分率を測定した。被験化合物および薬物の血小板凝集の阻害百分率は、対照群のラットの凝集率を100%として算出した。血液回収後2時間以内にすべての試験を完了し、結果を表7に示す。
ラットにおける動静脈バイパス血栓症に対する化合物の効果の試験
雄性SDラットを、溶媒対照群、陽性薬物対照群および被験化合物群に無作為に分けた。溶媒対照群には、対応する体積の溶媒を投与した。被験化合物群には、被験化合物をそれぞれ1.0、3.0、10.0および30.0mg/kgの用量で胃内投与した。陽性薬物対照群には、プラスグレル(0.1、0.3、1.0および3.0mg/kg)またはクロピドグレル(3、10および30mg/kg)を胃内投与した。ラットに4%抱水クロラール(0.32g/kg)で麻酔をかけ、手術台に仰臥位で固定した。右総頚動脈および左外頚静脈を分離し、それぞれに、ヘパリン含有生理食塩液(50U/mL)で満たされているTeflonチューブを挿入し、これを別のTeflonチューブによって連結した。長さ6cmの綿糸を2本のチューブの継ぎ目に配置した。投与2.5時間後に、各群において動静脈ループを開放し、15分間循環した。血流を中断し、血栓で覆われた綿糸を迅速に取り外し、秤量した。綿糸の重量を差し引いて、血栓の湿重量を得、次いでそれをオーブン中で恒量になるまで焼き、秤量した。綿糸の重量を差し引いて、血栓の乾燥重量を得た。
化合物の薬物動態に関する研究:クロピドグレルは、活性代謝物に変換されるのに2ステップの生体内代謝を必要とするプロドラッグである。ステップは以下の通りである。
安全性試験:
単回投与における化合物I-1およびI-2の安全性評価:
試験は、生理対照群、溶媒対照群、および2つの投与群からなり、各群動物4匹であり、その半分は雄性であり、残りの半分は雌性であった。動物に、被験化合物を2g/kgの単回用量で胃内投与した。溶媒対照群には、等体積のブランク溶媒を投与した。試験中、動物の様々な状態について毎日観察した。投与前、投与1時間後、ならびに投与7日後および14日後に、ECG検査を行った。投与前、ならびに投与1日後、7日後および12日後に、血液および血液生化学検査を行った。
試験は、生理対照群、溶媒対照群、および2つの投与群からなり、各群動物4匹であり、その半分は雄性であり、残りの半分は雌性であった。被験化合物について、100mg/kg群および300mg/kg群の2つの用量群を設定し、それらの群に、被験化合物をそれぞれ100mg/kgおよび300mg/kgの用量で14日間にわたって胃内投与した。溶媒対照群には、等体積のブランク溶媒を投与した。試験中、動物の様々な状態について毎日観察した。投与前、ならびに投与7日後および14日後に、ECG検査を行った。投与前、ならびに投与7日後および15日後に、血液および血液生化学検査を行った。
出血性副作用の試験:
健常雄性SDラットを選択し、モデル対照群、プラスグレル群、および被験化合物群に無作為に分け、胃内投与を実施した。投与1時間後に、ラットに20%ウレタン(1g/kg)の腹腔内注射により麻酔をかけ、尾部を尾部の先端から5mm切除し、次いでこれを37℃の生理食塩水5mlを含有する試験管に入れた。尾部切断から出血が終わるまでの時間を出血時間として記録した。対照群におけるラットの出血時間を100%として、各用量群における出血時間の増加率を算出した。一次方程式をフィッティングさせて、出血時間を2倍にする、プラスグレルおよび本発明の化合物の用量(ED200)を算出した。
化合物の安定性に関する研究:
化合物の安定性を、高温、高湿度および光条件下で調査する。高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の試験条件は以下の通りである。
装置:高速液体クロマトグラフィー;
カラム:Inertsil C8-3、150mm×4.6mm、5μm;
移動相A:アセトニトリル;移動相B:5mM リン酸二水素アンモニウム;
流速:1.0mL/分;
検出波長:220nm;
実行時間:60分;
注入量:20μL;
カラム温度:35℃;
試料チャンバ温度:25℃;
勾配溶離表:
カラム:Agilent Poroshell 120 EC-C18、100mm×4.6mm、2.7μm;
カラム温度:30℃;
他の条件は、方法1における条件と同じである。
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)の結晶形Aの安定性に関する研究
メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)の結晶形Aの安定性を、高温、高湿度および光条件下で5日間、10日間および30日間調査した。結果は、0時点と比較して、化合物が良好な安定性を有することを示している。同時に、調査後の試料の粉末X線回折分析は、結晶形が変化せず、結晶形Aのままであることを示し、結果は、結晶形が安定であることを示している。
Claims (24)
- 以下の化合物:
I-1:メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート;
I-2:メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート;
I-3:メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2,4-ペンタジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート;
I-4:メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ペンテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート;および
I-5:メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘキセノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ブテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-1)の結晶形Aであって、前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.31、16.13、20.24および21.58に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、結晶形A。
- 前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.31、10.70、12.43、16.13、17.47、20.24、21.58、25.83および27.09に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、請求項3に記載の結晶形A。
- メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E、4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形Aであって、前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.52、16.73、19.43および22.38に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、結晶形A。
- 前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.52、11.10、12.30、16.73、18.86、19.43、22.38、23.40および23.80に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、請求項5に記載の結晶形A。
- メチル(S)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-((2E,4E)-2,4-ヘキサジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-2)の結晶形Bであって、前記結晶形Bが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して4.31、8.66、13.01、17.42および19.52に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、結晶形B。
- 前記結晶形Bが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して4.31、8.66、10.29、10.94、13.01、17.42、19.52、23.17、24.22および24.92に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、請求項7に記載の結晶形B。
- メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2,4-ペンタジエノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-3)の結晶形Aであって、前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.71、11.49、17.28、19.57および23.14に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、結晶形A。
- 前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.71、11.49、12.43、15.95、16.56、17.28、19.57、23.14、23.66、24.98および26.09に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、請求項9に記載の結晶形A。
- メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ペンテノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-4)の結晶形Aであって、前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.32、16.09、18.28、20.68および21.51に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、結晶形A。
- 前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.32、10.68、12.98、14.57、16.09、17.64、18.28、19.83、20.68および21.51に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、請求項11に記載の結晶形A。
- メチル(S,E)-2-(2-クロロフェニル)-2-(2-(2-ヘキセノイルオキシ)-6,7-ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5(4H)-イル)-アセテート(I-5)の結晶形Aであって、前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.58、16.84、19.46、22.50および23.47に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、結晶形A。
- 前記結晶形Aが、Cu-Kα線を使用して2θ°で表して5.58、11.19、12.21、15.64、16.84、19.00、19.46、20.09、22.50、23.47、23.99および25.81に回折ピークを有する粉末X線回折パターンを有し、2θの角度測定誤差が±0.2であることを特徴とする、請求項13に記載の結晶形A。
- 請求項1~2に記載の式(I)の構造を有する化合物、請求項3~6に記載の結晶形A、請求項7~8に記載の結晶形Bおよび請求項9~14に記載の結晶形Aからなる群から選択されるいずれかと、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、固体経口剤、液体経口剤、または注射剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、経口液剤、液体注射剤、粉末注射剤および小容量輸液剤からなる群から選択される1以上である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 血小板凝集によって引き起こされる心血管および脳血管疾患を予防および/または処置するための医薬の製造における、請求項1~2に記載の式(I)の構造を有する化合物、請求項3~6に記載の結晶形A、請求項7~8に記載の結晶形Bおよび請求項9~14に記載の結晶形Aからなる群から選択されるいずれかの使用。
- 上記のステップにおいて、下記(条件1-1)および/または(条件1-2)で前記反応が行われる、請求項19に記載の方法。
(条件1-1)前記塩基が、トリエチルアミンもしくはN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
(条件1-2)前記反応が、溶媒の存在下で行われる。 - 前記(条件1-2)の前記溶媒が、ジクロロメタンである請求項20に記載の方法。
- 前記式(III)の構造を有する化合物および前記式(IV)の構造を有する化合物から前記式(II)の構造を有する化合物を調製する反応において、下記(条件2-1)~(条件2-3)のうち1以上を満たす条件で行われる、請求項22に記載の方法。
(条件2-1)前記塩基が炭酸カリウムである。
(条件2-2)前記反応が、溶媒の存在下で行われる。
(条件2-3)前記反応が、20~40℃の温度で行われる。 - 前記(条件2-2)の前記溶媒が、アセトニトリルである請求項23に記載の方法。
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