JP2001181186A - ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体を有効成分として含有する肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な肝疾患治療剤を提供すること。 【解決手段】１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−イ
ソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフ
チリジン等のピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリ
ジン誘導体を肝疾患治療剤の有効成分として使用する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はピリド［４，３−
ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体を有効成分として含
有する肝疾患治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、本邦で市販されている肝疾患治療
剤としては、インターフェロン（ＩＦＮ）、ウルソデオ
キシコール酸、グリチルリチン酸・ＤＬ−メチオニン、
グリチルリチンなどが知られている。このうちインター
フェロンはＣ型肝炎に有効であるが、間質性肺炎、重篤
なうつ状態、自殺企図などの重大な副作用が問題となっ
ている。また、グリチルリチンは経口剤では効果は弱
く、服用に不便な注射剤が主として使用されている。

【０００３】ところで、特開昭６２−２３０７８３号公
報には、下記一般式（Ａ）、一般式（Ｂ）及び一般式
（Ｃ）、

【化４】 （式中、Ｒ¹は、無置換または置換の芳香族またはヘテ
ロ芳香族環、または縮合芳香族またはヘテロ芳香族環系
であり、Ｒ²およびＲ³は、同一であっても異なっていて
もよく、これらは水素原子、または４までの炭素原子を
含有する直鎖状または分枝状アルキル基である。）

【０００４】で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン誘導体、その合成方法、並びにこれら
の化合物がカルシウム拮抗剤であり、血管鎮痙作用のた
めに、大脳、心臓あるいは末梢血管疾患の治療剤として
使用される旨の記載がなされている。

【０００５】しかしながら、前記公報には、上記一般式
（Ａ）、一般式（Ｂ）及び一般式（Ｃ）で表されるピリ
ド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体が肝疾
患治療剤に使用できる旨の記載はない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な肝疾患治療剤を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（III）で表さ
れるピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導
体を有効成分として含有する肝疾患治療剤に関する。

【化５】

【化６】

【化７】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ
基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、カルボキシル基、
ハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数１〜６のアルキ
ル基、又はハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数１〜
６のアルコキシ基を表し、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なり
水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、そして
Ｒ⁴は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表
す。）

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明を更に詳細に説明する。上
記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（III）で
表されるピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン
誘導体において、Ｒ¹としては水素原子、塩素原子若し
くはフッ素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基若しくはブチル基等の
炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基若しくはブトキシ基等
の炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ基、メチルチオ
基等の炭素数１〜６のアルキルチオ基、カルボキシル
基、トリフルオロメチル基等のハロゲン原子（塩素原
子、フッ素原子等）が１〜３個置換した炭素数１〜６の
アルキル基、又はジフルオロメトキシ基等のハロゲン原
子（塩素原子、フッ素原子等）が１〜３個置換した炭素
数１〜６のアルコキシ基等が挙げられ、好ましくは、ト
リフルオロメチル基が挙げられる。

【０００９】上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一
般式（III）で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン誘導体のフェニル基は無置換でもよ
く、また置換基を有する場合は同一又は異なるＲ¹を１
〜５個有していても良く、好ましくは１個有し、またフ
ェニル基におけるＲ¹の置換位置は２位又は３位が好ま
しく、更に好ましくは２位である。

【００１０】上記一般式（Ｉ）で表されるピリド［４，
３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体におけるＲ²及
びＲ³としては同一又は異なり水素原子、又はメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基若しくはブ
チル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、好ま
しくはＲ²及びＲ³が共にイソプロピル基である。

【００１１】また上記一般式（III）で表されるピリド
［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体における
Ｒ⁴としては水素原子、又はメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、若しくはブチル基等の炭素数
１〜６のアルキル基が挙げられ、好ましくはイソプロピ
ル基である。

【００１２】本発明の有効成分である一般式（Ｉ）、一
般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表されるピリド［４，３
−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体は特開昭６２−２
３０７８３号公報記載の方法等により得ることができ
る。例えば、１，２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロ
−１，９−ジオキソ−１０−（２−トリフルオロメチル
フェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジ
ン（式（Ｆ））、１，２，５，１０−テトラヒドロ−９
−イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］
ナフチリジン（式（Ｇ））及び５，１０−ジヒドロ−
１，９−ジイソプロポキシ−１０−（２−トリフルオロ
メチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフ
チリジン（式（Ｈ））は下記の合成ルートにより得るこ
とができる。

【化８】

【００１３】上記合成ルートで、式（Ｄ）及び式（Ｅ）
で表される１，６−ナフチリジン誘導体は、例えば特開
昭６０−５４３８５号公報，特開昭６１−１４３３８２
号公報，特開平２−２７５８７９号公報、特開平４−１
８２４８３号公報及び特開平４−１８２４８４号公報記
載の方法等により得ることができる。

【００１４】上記一般式（Ｉ）（但し、Ｒ²とＲ³が同一
でない場合）又は一般式（III）で表されるピリド
［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体は不斉炭
素原子を有するので、ラセミ体またはエナンチオマーが
存在するが、これらも本発明の有効成分として使用でき
る。また、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般
式（III）で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，６］
ナフチリジン誘導体の薬学的に許容される塩も本発明の
有効成分として使用できる。薬学的に許容される塩は、
例えば上記一般式（III）で表されるピリド［４，３−
ｂ］［１，６］ナフチリジン誘導体に適当な無機酸又は
有機酸を作用させること等により得ることができる。適
当な酸の例としては塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン
酸等が挙げられる。

【００１５】本発明の肝疾患治療剤の有効成分である上
記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（III）で
表されるピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン
誘導体の代表化合物例を以下に示す。

【００１６】（１）（±）−１，２，５，１０−テトラ
ヒドロ−９−イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２
−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］
［１，６］ナフチリジン （２）（＋）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−
イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナ
フチリジン （３）（−）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−
イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナ
フチリジン （４）１，２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，
９−ジオキソ−１０−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン （５）（±）−５，１０−ジヒドロ−１−イソプロポキ
シ−９−メトキシ−１０−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン （６）５，１０−ジヒドロ−１，９−ジイソプロポキシ
−１０−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリド
［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン （７）（±）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−
イソプロポキシ−１−オキソ−１０−フェニルピリド
［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン （８）（±）−１０−（２−シアノフェニル）−１，
２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプロポキシ−１
−オキソピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン

【００１７】次に本発明の肝疾患治療剤について、抗Ｆ
ａｓ抗体により誘発されたマウス肝障害モデルを用いた
ＡＬＴ上昇抑制作用に関する薬理試験結果を示す。尚、
マウスＦａｓ抗原を発現する細胞を免疫化学的に認識し
得るハムスターモノクローナル抗体（抗Ｆａｓ抗体）が
劇症肝炎の動物モデルの開発に有用であることは特開平
６−３２７４９１号公報等に記載がある。後記実施例２
に記載のように本発明の有効成分である（±）−１，
２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプロポキシ−１
−オキソ−１０−（２−トリフルオロメチルフェニル）
ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジンは１００
ｍｇ／ｋｇの用量でマウス抗Ｆａｓ抗体により誘発され
た肝障害を７４％抑制した。また、同じく（+）−１，
２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプロポキシ−１
−オキソ−１０−（２−トリフルオロメチルフェニル）
ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン及び１，
２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１，９−ジオキ
ソ−１０−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリド
［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジンもマウス抗Ｆａ
ｓ抗体により誘発された肝障害を有意に抑制した。従っ
て、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一般式（II
I）で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチ
リジン誘導体を有効成分として含有する製剤は、肝疾患
治療剤として有用である。

【００１８】本発明の肝疾患治療剤はヒトに対して一般
的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法に
よって投与することができる。製剤化するためには、製
剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造
することができる。これらの調製には、通常の賦形剤、
崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられ
る。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトー
ル、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤として
は、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン
酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒド
ロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。

【００１９】投与量は通常成人においては、注射剤で有
効成分である上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は一
般式（III）で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン誘導体を１日約０．５ｍｇ〜１００ｍ
ｇ，経口投与で１日５ｍｇ〜１０００ｍｇであるが、年
齢、症状等により増減することができる。また、本発明
の肝疾患治療剤は、単独投与の他、インターフェロン、
グリチルリチンなどの他の肝疾患治療剤と併用して使用
することもできる。

【００２０】

【実施例】次に、参考例、実施例にて本発明を更に詳細
に説明するが本発明はこれらに限定されるものではな
い。 （参考例１）（±）−１，２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロ−
１，９−ジオキソ−１０−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン ６０％水素化ナトリウム ４５．４ｇ（１．１４ｍｏ
ｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（４５４ｍｌ）に懸濁
後、氷冷下、ジエチル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート １８０ｇ（０．４
５３ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド （２７０
ｍｌ）溶液を３０分以上かけて滴下し、室温で３０分間
撹拌した。次に、１，３，５−トリアジン １２９ｇ
（１．５９ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド （５
１６ｍｌ）溶液を４５分以上かけて滴下後、１００℃で
１８時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液を氷水に注ぎ
込み、３０分間撹拌した。析出した結晶を濾過後、水で
洗浄し、減圧下、乾燥（５０℃）することにより、標題
化合物 １４３ｇ（純度 ７４％）を褐色結晶として得
た。

【００２１】¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ） δ； ５．５７（１Ｈ，ｓ） ５．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．２０−７．４５（４Ｈ，ｍ） ９．３７（１Ｈ，ｂｓ） １０．６７（２Ｈ，ｂｓ）

【００２２】（参考例２）（±）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプ
ロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリ
ジン 参考例１で得られた化合物 １４０ｇ（０．２８８ｍｏ
ｌ）及び炭酸カルシウム １１６ｇ（１．１６ｍｏｌ）
を乾燥ジメチルホルムアミド （１０４０ｍｌ）に懸濁
後、２−ヨードプロパン １１６ｍｌ（１．１６ｍｏ
ｌ）を添加し、１００℃で１４時間加熱撹拌した。放冷
後、反応溶液を氷水に注ぎ込んだ。次に、酢酸エチルを
加え、２０分間攪拌後、セライト濾過した。酢酸エチル
層を分取後、水層を再度、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層を合わせて、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られ
た残渣を中圧液体クロマトグラフィー（メタノール／ク
ロロホルム＝１／５０〜１／１０）で精製することによ
り、標題化合物の粗体 ４０．２ｇ（純度 ８５％）を
淡褐色結晶として得た。この粗体 ３７．８ｇをアセト
ン（２００ｍｌ）に懸濁後、氷冷下、２Ｎ塩酸（２００
ｍｌ）を添加し、１５分間加熱還流した。放冷後、氷冷
下、２０分間攪拌し、結晶を濾過した。得られた結晶を
アセトンで洗浄後、減圧下、乾燥（５０℃）することで
標題化合物の塩酸塩の粗体を得た。この粗体を水（３４
０ｍｌ）に懸濁後、１５分間加熱還流した。放冷後、氷
冷下、２０分間撹拌し、結晶を濾過した。得られた結晶
を水で洗浄後、減圧下、乾燥（５５℃）乾燥することに
より、標題化合物の塩酸塩 ２７ｇを淡黄色化合物とし
て得た。この塩酸塩 ２３．５ｇをメタノール（２３５
０ｍｌ）に溶解後、２８％アンモニア水溶液（１０ｍ
ｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。次に、氷水（２
３５０ｍｌ）を加え、更に、２時間撹拌した。析出した
結晶を濾過後、水で洗浄し、減圧下、乾燥（５５℃）す
ることにより、標題化合物 ２１．３ｇを白色結晶とし
て得た。

【００２３】¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ） δ； ０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．１５−５．２２（１Ｈ，ｍ） ５．７２（１Ｈ，ｓ） ５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ７．１１−７．３９（４Ｈ，ｍ） ７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ９．５８（１Ｈ，ｂｓ） １０．６８（１Ｈ，ｂｓ）

【００２４】（参考例３）（±）−５，１０−ジヒドロ−１，９−ジイソプロポキ
シ−１０−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリド
［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン （±）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプ
ロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリ
ジン ５００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カルシ
ウム ６２６ｍｇ（６．２５ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド （１０ｍｌ）に懸濁後、２−ヨードプロ
パン ０．６３ｍｌ（６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、１
００℃で１６時間加熱撹拌した。放冷後、反応溶液を氷
水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を中圧液体クロ
マトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１０
０）で精製することにより、標題化合物 ４１０ｍｇを
白色アモルファスとして得た。このアモルファスをヘキ
サン（２０ｍｌ）中で３０分間撹拌後、濾過し、ヘキサ
ンで洗浄した。得られた結晶を減圧下、乾燥（室温）す
ることにより、標題化合物 ３１３ｍｇを白色結晶とし
て得た。

【００２５】ｍｐ １９８．６−１９９．４℃¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，４００ＭＨｚ） δ； ０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．２３−５．２９（２Ｈ，ｍ） ５．８７（１Ｈ，ｓ） ６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ７．２６−７．５２（４Ｈ，ｍ） ７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ９．７９（１Ｈ，ｂｓ）

【００２６】（参考例４）（＋）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプ
ロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリ
ジン 窒素雰囲気下、６０％水素化ナトリウム ４８０ｍｇ
（１２．０ｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（１２
ｍｌ）に懸濁後、氷冷下、エチル （＋）−１，４−ジ
ヒドロ−５−イソプロポキシ−２−メチル−４−（２−
トリフルオロメチルフェニル）−１，６−ナフチリジン
−３−カルボキシレート ４．２１ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド （６０ｍｌ）溶液を
５分間かけて滴下し、室温で２０分間撹拌した。次に、
１，３，５−トリアジン １．４６ｇ（１８．０ｍｏ
ｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド （１８ｍｌ）溶液を
５分間かけて滴下後、１００℃で１８時間加熱撹拌し
た。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を中圧液
体クロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１
／１０）で精製した。得られた粗体を再結晶［エタノー
ル（５０ｍｌ）］後、減圧下、乾燥（室温）することに
より、標題化合物（エタノールを５％含有） ９１０ｍ
ｇを淡褐色結晶として得た。この化合物 ４７０ｍｇを
水（２０ｍｌ）に懸濁後、３０分間加熱還流した。放冷
後、濾過し、水で洗浄した。減圧下、乾燥（５０℃）す
ることにより、標題化合物 ４１１ｍｇを淡褐色結晶と
して得た。

【００２７】 ［α］_D ²³＋５９．９^゜ （ｃ １．００， ＭｅＯＨ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ） δ； ０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ５．１６−５．２２（１Ｈ，ｍ） ５．７２（１Ｈ，ｓ） ５．８６（１Ｈ，ｄ） ６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ７．１０−７．３９（４Ｈ，ｍ） ７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ９．５７（１Ｈ，ｂｓ） １０．６９（１Ｈ，ｂｓ）

【００２８】 （実施例１） （製剤例） 錠 剤 （±）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−イソプロポキシ−１−オ キソ−１０−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］ ［１，６］ナフチリジン １０ ｍｇ 乳糖 ４５ でんぷん ２０ 結晶セルロース ２４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ これらを加えてよく混合し、打錠機で１錠１００ｍｇの
錠剤とする。

【００２９】（実施例２）抗Ｆａｓ抗体により誘発されたマウス肝障害モデルにお
けるＡＬＴ上昇抑制作用（１） （実験方法）マウス抗Ｆａｓ抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅ
ｎ社（ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ．ＵＳＡ）より入手）を
生理食塩水に溶解し、ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本チャー
ルス・リバー産の１７〜２２ｇ雌：日本生物材料センタ
ーから入手）に静脈内投与し（投与量：１５０μｇ／ｋ
ｇ、投与液量：１００μｌ）、４時間後に大動脈より採
血し、Ｋａｒｍｅｎ法により血清中のａｌａｎｉｎｅ
ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＬＴ）を測定し
た。被験薬物は１％メチルセルロースに懸濁し、抗Ｆａ
ｓ抗体投与１時間前に腹腔内投与（投与量：１００ｍｇ
／ｋｇ、投与液量：１０ｍｌ／ｋｇ）した。

【００３０】（結果）結果を表１及び表２に示す。

【表１】 ＊Ｐ＜０．０１、Ｄｕｎｎｅｔ ｔｅｓｔ 薬物１：（±）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９
−イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］
ナフチリジン

【表２】 ＊Ｐ＜０．０１、Ｄｕｎｎｅｔ ｔｅｓｔ 薬物２：（+）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９
−イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］
ナフチリジン 薬物３：１，２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロ−
１，９−ジオキソ−１０−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン 本発明の有効成分である上記の薬物１，２，及び３は１
００ｍｇ／ｋｇの用量で抗Ｆａｓ抗体により誘発された
ＡＬＴの上昇（肝障害）を有意に抑制した。

【００３１】（実施例３）抗Ｆａｓ抗体により誘発されたマウス肝障害モデルにお
けるＡＬＴ上昇抑制作用（２） 有効成分を経口投与したことを除き実施例２と同様な薬
理実験を行った。その結果を表３に示す。

【表３】 薬物４：（＋）−１，２，５，１０−テトラヒドロ−９
−イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフル
オロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］
ナフチリジン 本発明の有効成分である薬物４は経口投与でも用量依存
的に抗Ｆａｓ抗体により誘発されたＡＬＴの上昇（肝障
害）を抑制した。

【００３２】（実施例４）毒性試験 マウスに被験薬物（（±）−１，２，５，１０−テトラ
ヒドロ−９−イソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２
−トリフルオロメチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］
［１，６］ナフチリジン）を２０００ｍｇ／ｋｇ経口投
与したが、顕著な毒性作用は観察されなかった。さらに
投与後、７日迄観察したが変化がなかった。

【００３３】

【発明の効果】上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は
一般式（III）で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，
６］ナフチリジン誘導体を有効成分として含有する製剤
は、肝疾患治療剤として有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）又は
   一般式（III）で表されるピリド［４，３−ｂ］［１，
   ６］ナフチリジン誘導体を有効成分として含有する肝疾
   患治療剤。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｒ¹は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６
   のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、シアノ
   基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、カルボキシル基、
   ハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数１〜６のアルキ
   ル基、又はハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数１〜
   ６のアルコキシ基を表し、Ｒ²及びＲ³は同一又は異なり
   水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、そして
   Ｒ⁴は水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表
   す。）
2. 【請求項２】１，２，５，１０−テトラヒドロ−９−イ
   ソプロポキシ−１−オキソ−１０−（２−トリフルオロ
   メチルフェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフ
   チリジンを有効成分として含有する肝疾患治療剤。
3. 【請求項３】１，２，５，８，９，１０−ヘキサヒドロ
   −１，９−ジオキソ−１０−（２−トリフルオロメチル
   フェニル）ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジ
   ンを有効成分として含有する肝疾患治療剤。