CN101879161A - N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物在制备治疗青光眼的药物中的用途 - Google Patents

N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物在制备治疗青光眼的药物中的用途 Download PDF

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张康
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Abstract

本发明属于有机合成及医药领域，特别涉及N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物在制备治疗青光眼的药物中的用途。本发明通过实验证明式I所示N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物具有较好的降眼压、保护神经节细胞的作用，可以在降眼压的同时又起到保护视神经和RGC的双重作用，为制备治疗青光眼的药物提供一种新的选择。

Description

N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物在制备治疗青光眼的药物中的用途
技术领域
本发明属于有机合成及医药领域，特别涉及N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物在制备治疗青光眼的药物中的用途。
背景技术
青光眼是中国乃至世界最常见的致盲眼病之一。目前，中国人口的1-1.5％的人群患有青光眼，其中60岁以上人群患病几率占4％。2003年第四届国际青光眼大会的统计资料显示，全球青光眼的致盲率已居致盲眼病的第二位。中国现有约1200万青光眼患者，美国约300万青光眼患者，在国际医学界，青光眼的致病机理尚不清楚，但眼压增高是青光眼患病的重要因素。眼压增高后，会导致视网膜节细胞(RGC)死亡，从而致盲。目前用药物或手术降眼压是临床唯一治疗青光眼病的缓解方法，现无可治愈药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物(式I所示)在制备治疗青光眼药物中的用途。
Figure BDA0000023355820000011
R1为-H或-CmH(2m+1)，R2为-H或-CmH(2m+1)，X为CmH2m，m＝1～8。
式I所示一类衍生物为已知化合物，可购买得到或通过现有制备方法制得。
优选的，本发明式I所示的化合物中R1为-H或-CmH(2m+1)，R2为-H或-CmH(2m+1)，X为CmH2m，m＝1～4。
最优的，本发明式I所示的化合物中R1为-CH3，R2为-CH3，X为C2H4。
本发明通过实验证明N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物具有较好的降眼压、保护神经节细胞的作用，可以在降眼压的同时又起到保护视神经和RGC的双重作用，为制备治疗青光眼的药物提供一种新的选择。
附图说明
图1是给药后眼压变化图，a、ROCK001给药组，b、PBS阴性对照组。
图2是降眼压效果图，a、ROCK001，b、ROCK002。
图3是NeμN染色结果图，a是NMDA+ROCK001，b是NMDA+PBS，c是染色结果数据分析图，2是NMDA+ROCK001，1是NMDA+PBS，P＜0.01。
图4是Tμj-1染色结果图，a是NMDA+PBS，b是NMDA+ROCK001，c是染色结果数据分析，2是NMDA+ROCK001，1是NMDA+PBS，P＜0.001。
图5是TMNEL染色结果图，a是NMDA+PBS，b是NMDA+ROCK001，c是染色结果数据分析，2是NMDA+ROCK001，1是NMDA+PBS，P＜0.001。
图6是C57小黑鼠用ROCK001治疗效果图，1：NMDA+ROCK001；2：NMDA+PBS，P＝0.009。
图7是有视神经损伤的C57小黑鼠用ROCK001治疗效果图，1：ROCK001；2：PBS，P＜0.05。
具体实施方式
RhoA是小分子GTP酶家族的一员，其功能像分子开关，调节肌动蛋白细胞骨架的组织、细胞黏合、细胞运动、基因表达等多种细胞生理过程，Rho激酶(Rho-kinase，ROCK)是一种丝氨酸、络氨酸激酶，是目前研究最清楚的RhoA下游效应分子，具有ROCK1和ROCK2两种亚型，每种亚型自N端依次含有激酶催化结构域(kinase domain)、Rho蛋白结合结构(Rho binding domain，RBD)、PH结构(pleckstrin homology domain)和半胱氨酸富集结构域(cysteine rich repeat domain，CRD)，其中催化结构域的同源性高达92％。然而，两种亚型PH结构的同源性仅为65～70％，可能解释了他们细胞内定位和功能的差异，ROCK002、ROCK001分别阻断ROCK1、ROCK2。
本发明通过实验验证N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺(ROCK001，如下式所示)作为通式I这类化合物的典型化合物具有降眼压、保护神经节细胞的作用。从药学上课推断此类通式I化合物均具备相应新用途。
Figure BDA0000023355820000031
实验例1N-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(1H-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺(ROCK001)的降眼压作用
1、实验动物饲养管理
屏障系统Spragμe-Dawley大鼠15只(雌10只、雄5只)，体重180～220克，年龄6～7周龄，查体无明显歪颈，角膜透明，虹膜血管清晰，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。
入室大鼠试验前先适应环境并检疫一周，选择健康(雌性须未孕)动物作为受试动物，检疫内容：是否与订购时要求的质量指标一致；体温、摄食量、血生化、电解质；动物一般状态；动物体重是否达到试验要求体重的范围。
室温空调保持22～24℃(日温差≤4℃)，相对湿度60～70％(55±15％)。每5只同一性别于不锈钢金属笼具中分笼饲养。12小时明暗交替，换气次数8～10次/小时。大鼠喂饲全价颗粒配合饲料，反渗透水自由饮用，饲养条件符合国标GB14925-2001。
每天清洗粪盘一次，保持大鼠的生活环境干燥干净，每周更换并清洗食斗、每月消毒笼具一次。全价颗料鼠料、饮水自由采食。每天观察一般情况，重点观察眼部，适应性饲养1周后用于实验。
按体重、性别随机分为3组，每组5只。用苦味酸分别标记大鼠，见表1。
表1实验动物标记
  笼一   1   2   3   4   5
  rock001vs  xalatan   头  ♀   左前肢♀   右前肢♀   左后肢♀   左后肢♀
  笼二   6   7   8   9   10
[0029]
  rock001vs  PBS   头+尾  ♀   左前肢+  尾  ♀   右前肢+  尾  ♀   左后肢+  尾  ♀   左后肢+  尾  ♀
  笼三   1   2   3   4   5
  rock001vs  Rock I.   左耳  ♂   左前肢♂   右前肢♂   左后肢♂   尾  ♂
2、实验仪器及试剂见表2、3：
表2
  仪器名称及型号   厂商
  TONOLAB眼压计   芬兰Tiolat公司
  手术显微镜SOM2000C   66vision-tech CO.，LTD，Sμzhoμ，China  Hamilton company
  Hamilton-10μl微量注射器
  裂隙灯SOM2000C   66vision-tech CO.，LTD，Sμzhoμ，China.
表3
Figure BDA0000023355820000041
3实验药物
表面点眼药物标号见表4：
表4
Figure BDA0000023355820000051
4、实验方法
实验分组，左右眼分别为实验组和对照组。
表5点药表
Figure BDA0000023355820000052
基准眼压测定
选取实验地昼夜长短较为相似的秋冬季10～12月进行本实验。为减小眼压测定次数过频对实验动物正常生理节律的影响，本实验分两天测定9:00、12:00、15:00眼压做出日间眼压变化曲线，确定眼压最高时间点给药。
测定清醒状态下各动物眼压，测眼压时，实验温度保持室温，相对湿度70％左右，光照强度日间保持200LX左右，夜间保持10LX左右。
为避免感染，眼压测定后滴0.3％左氧氟沙星滴眼液抗菌。
给药前/后观察与检查
4.1.一般观察、眼科肉眼观察内容
一般状态观察内容
A、中枢神经系统：表情呆滞或不安，对刺激反应迟缓、减弱、消失、或对刺激反应过敏，兴奋，强直。行动姿态有无改变或异常，叫声异常，震颤、共济失调等。
B、自主神经系统：瞳孔缩小、放大，分泌增多，流涎，流泪。
C、呼吸系统：鼻孔流鼻涕，呼吸频数减慢，呼吸困难，潮式呼吸，或呼吸速率加快等。
D、心血管系统：心动加速、缓慢，心律不齐，心跳过强、过弱。
E、胃肠系统：食量变化，饮水变化，气胀，腹泻，便秘，粪便不成形，粪便黑色，呕吐，流涎等。
F、生殖系统：乳腺膨胀，外生殖器污浊，阴囊下垂等。
G、泌尿系统：尿频、尿急，小便颜色。
H、皮肤、被毛：皮肤发红、充血，出血性紫绀，被毛松乱等(皮疹)。
I、粘膜：口腔流粘液、充血、溃疡。
J、其它：体表温度升高、降低，消瘦，禁食。
眼科：眼部检查(检查眼睑、泪器、结膜、眼球位置及运动、眼眶)、眼球前段检查(检查角膜、巩膜、虹膜、瞳孔及晶状体)、检眼镜检查(检查视盘、视网膜血管)。眼睑是否水肿，上睑下垂，眼球突出，混浊等，睑缘是否有分泌物，晶体是否透明等。
体重：每7天称一次体重。
4.2.裂隙灯观察
给药后、24、48小时行裂隙灯检查，观察眼前节及后节有无炎症反应，药物表达情况，以及其它异常变化，并进行裂隙灯活体显微镜照相。
具体观察内容：
检查时间同上，按以下方式记录角膜和前房的炎症反应
角膜水肿：-正常；+角膜水肿厚度增加；++角膜浑浊水肿，仍可见虹膜；+++角膜浑浊水肿，中央虹膜窥不见；
角膜后沉着物KP：-正常；+极少KP；++散在的，细小KP；+++弥漫的，中等大小的KP；；++++簇状大块KP；
房水闪辉：-正常；+极少量；++中度；+++重度，但无纤维成分；++++重度，可见纤维成分或聚集成团块状；
结膜充血：-正常；+轻度；++中度；+++重度；++++混合充血；
4.3.眼压测量
眼压测定：给药后0h、0.5h、1h、2h、3h、6h每天同一时间用Tonolab眼压计测量眼压，并作图对比。
4.4实验数据处理
本实验所有计数计量数据均使用SPSS 17.0和Micsoft Office 2003Excel软件进行统计学分析。
1)动物的一侧眼作受试眼，对侧眼作对照眼或者一只眼作为其自身对照，在给予载体前后比较眼压的变化。用标准统计(Stμdent t-检验，配对t检验，回归分析，方差分析)分析。
2)形态观察结果分析则以照相，描述为主。
3)实验过程中及时书写实验记录，并阶段性的制作实验报告。
实验结果
没有观察到全身及局部、眼部的副作用。
ROCK001与PBS结果分析：
R-ROCK001给药组：用ROCK001 120μM，6μl点眼后，给药后0.5小时，眼压无明显变化。给药后1小时眼压值开始下降，给药后2、3小时眼压值继续下降，给药后6小时眼压逐渐上升，给药后24小时基本回到基线眼压。
PBS阴性对照组：眼压值无明显变化。
同一时间点给药组(R-ROCK001)与对照组(L-PBS)对比结果显示：给药后0.5小时，眼压无明显变化，与PBS对照组对比，无统计学意义，P＝0.654；给药后2小时眼压值下降明显，给药组和对照组相比，有统计学意义(P＝0.001，P＜0.05)；给药后3小时眼压继续下降，给药组和对照组相比P＜0.001；给药后6小时眼压继续下降，给药组和对照组相比P＜0.001。
同一组内给药前后对比结果显示：R-ROCK001给药组：用ROCK001，120μM，6μl点眼后，给药后0.5小时，眼压无明显变化；给药后1小时眼压值开始下降，给药后2、3小时眼压值继续下降，给药后6小时眼压逐渐上升，给药后24小时基本回到基线眼压.给药后0.5小时，眼压无明显变化，与给药前眼压值对比，无统计学意义，P＝0.756；给药后1小时眼压值开始下降，与给药前对比，有统计学意义(P＝0.007，P＜0.05)，给药后2小时眼压值继续下降，与给药前对比，有统计学意义(P＝0.001，P＜0.05)，给药后3小时眼压值继续下降，与给药前对比，有统计学意义(P＝0.001，P＜0.05)；给药后6小时眼压逐渐上升，与给药前对比，有统计学意义，(P＝0.006，P＜0.05)；给药后24小时与给药前对比，无统计学意义，(P＝1.167，P＞0.05)
L-PBS对照组：各个时间点给药前后对比P＞0.05，尚不能说明PBS对照组给药前后眼压值有变化。
ROCK001与ROCK002分析结果见图2，ROCK001降低眼压的作用比无选择性的ROCK002优越。
实验例2ROCK001的神经节细胞的保护作用
动物及麻醉
1.Spragμe-Dawley大鼠
屏障系统Spragμe-Dawley大鼠8只(雌4只、雄4只)，体重180～220克，年龄6～7周龄，查体无明显歪颈，角膜透明，虹膜血管清晰，瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。
全身麻醉：腹腔注射，10％水合氯醛(0.3ml/100g体重)麻醉。
眼部麻醉：0.4％盐酸奥布卡因滴眼液(倍诺喜)滴入结膜囊2～3次作角膜表面麻醉。术前准备：0.3％左氧氟沙星滴眼液(海伦)滴入结膜囊3次作术眼准备，用碘伏消毒术眼手术区。
玻璃体腔给药
Hamilton-10μl微量注射器2支按实验设计分别抽取NMDA+ROCK0015μl和对照NMDA(N-methyl-D-aspartic acid，天冬氨酸)5μl备用。
麻醉后的大鼠置于手术台上，在手术显微镜下，自颞上方，用Hamilton-10μl微量注射器于背侧角膜缘后1mm处经睫状体平坦部刺穿眼球壁后以50°左右的斜角进入眼内，针尖始终向后朝向视神经，在相当于赤道部处，经瞳孔区可见针尖，避免损伤晶状体和视网膜，缓慢注入药液或对照液，推注完毕针头至少停留3秒钟后缓慢抽出，术眼涂以红霉素眼膏。对照组给予NMDA(4mM)5μl，治疗组给予NMDA(8mM)2.5μl+ROCK001(40μM原液)2.5μl。最终眼内的ROCK001浓度是4μM。
组织病理形态学检查
大鼠玻璃体注射后5天，以腹腔注射过量水合氯醛的方式处死大鼠，对动物外观及眼组织进行肉眼观察，并记录，取出眼球进行形态学分析：
神经节细胞观察：5只大鼠行视网膜全层铺片，其中4只行Tμj1，1只行Ne μN染色计数正常视网膜神经节细胞RGC。处死大鼠后，标记12点方位结膜，摘除眼球；将眼球固定于4％多聚甲醛中1小时；PBS中漂洗两次；去除角膜、晶状体、玻璃体，0.2M PBS液中于显微镜下小心剥取视网膜；根据标记，分别于视网膜的上方、颞侧、鼻侧、下方做4个放射状切口，将同一大鼠双眼视网膜铺于一张0.1％明胶玻片上，玻璃体面朝上，用小毛笔尖小心清除视网膜上残存玻璃体；待视网膜铺片干后，分别行NeμN、TMJ1染色，染色结果见图3、图4。
统计结果NeμN显示，双眼NeμN染色结果的RGC数进行统计学分析，P＜0.05，实验组(NMDA+ROCK001)和造模组(NMDA)比较显示结果有统计学差异。即：对于NMDA引起的视网膜神经节细胞形态和数量的改变，ROCK001具有保护作用(图3)。统计结果Tμj-1显示：左右眼RGC数进行统计学分析，P＜0.05，实验组(NMDA+ROCK001)和造模组(NMDA)比较显示结果有统计学差异。即对于NMDA引起的视网膜神经节细胞形态和数量的改变，ROCK001具有保护作用(图4)。
神经节细胞凋亡检测：3只大鼠，TMNEL检测视网膜铺片的细胞凋亡，观察凋亡位置，分别计数距视乳头500μm到1.5mm间(或者1～1.5mm)GCL和INL层凋亡细胞数，铺片四个象限取平均值。
双眼TMNEL染色结果统计学分析，P＜0.05，实验组(NMDA+ROCK001)和造模组(NMDA)比较显示结果有统计学差异。ROCK001组凋亡明显减少(图5)。
2.C57小黑鼠
在这些小鼠实验中，我们通过将全视网膜组织铺片，TuJ1染色来分析视网膜神经节细胞存活情况，与前述在大鼠中的实验类似。对照组给予1μl NMDA(4mM)，治疗组给予0.5μ1NMDA(4mM)和0.5μl A(40μM原液)。最终的玻璃体腔ROCK001终浓度为4μM，NMDA4mM，实验结果见图6。
3.C57小鼠视神经损伤模型的建立
小鼠视神经压榨损伤模型的建立方法见以往文献(Park et al.，Science，2008).，简述为：在手术显微镜下剪开颞上方球结膜，轻轻向后分离至球后区，暴露视神经，分离周围肌肉，脂肪组织，为保持眼球血供，注意勿损伤其下面的眼动脉，用jeweler’s镊夹持球后1～2mm，视神经，时间10s，造成视神经损伤。对照组给予1μl PBS，治疗组给予1μl A(20μM原液)，玻璃体腔终浓度为A 4μM。
参照上述方法试验，对照组给予1μl PBS后，治疗组给予1μl ROCK001(20μM原液)，最终的玻璃体腔ROCK001终浓度为4μM。实验结果见图7。

Claims (3)

1.式I所示N-(4-(1氢-吡唑-4-)苯基)-2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷-2-酰胺衍生物在制备治疗青光眼药物中的用途，
R1为-H或-CmH(2m+1)，R2为-H或-CmH(2m+1)，X为CmH2m，m＝1～8。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：R1为-H或-CmH(2m+1)，R2为-H或-CmH(2m+1)，X为CmH2m，m＝1～4。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：R1为-CH3，R2为-CH3，X为C2H4。
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