CN102746286A - 苯并二噁唑及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种苯并二噁唑及其制备方法,属于生物制药领域,其特征在于具有如下结构式:
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并二噁唑及其制备方法,属于生物制药领域。
背景技术
癌症是世界上最严重威胁人类健康的疾病之一。目前在肿瘤的药物治疗上,有效并且副作用小的临床药物极为缺乏。因此寻找理想的抗癌药物是如今治疗肿瘤的当务之急。
1,3,4-噁二唑衍生物具有广泛的生物活性,如:杀菌、杀虫、抗炎、抗癌等,广泛应用于医药、农药等领域。由于1,3,4-噁二唑便于人体代谢,且其结构有利于氢键的形成,故其常被用做为有效的药效基团。下面三种上市药均含1,3,4-噁二唑结构。其中,奈沙地尔(Nesapidil)和Furamizole是抗高血压药物,硫达唑嗪(Tiodazosin)是一种抗生素。
肉桂酸是从天然植物中提取的芬香族脂肪酸,长期被用作肉类食品的调味剂,自1995年发现其对人胶质细胞瘤,黑色素瘤具有抑制作用以来,相关研究已经逐步深入。
由于1,3,4-噁二唑结构具有良好的抗癌活性,因此可以推测其一系列衍生物也具有类似的抗癌活性。1,4-苯并二噁烷结构的衍生物也具有成为良好的抗癌药物的潜力。
发明内容
根据现有技术的不足,本发明要解决的技术问题是:提供一种苯并二噁唑及其制备方法,能够有良好的抗癌性,并无副作用。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是:提供一种苯并二噁唑,其特征在于具有如下结构式:
R为邻间对位:氟、氯、溴、甲基、甲氧基或硝基无取代基的肉桂酸。
主要有以下化合物:
所述的苯并二噁唑作为抗菌药物使用。
一种苯并二噁唑的制备方法,其特征在于以下步骤:
(1)肉桂酸的合成:等摩尔质量的苯甲醛与丙二酸,在乙醇溶液中回流反应12个小时,冷却后抽滤得到固体,将固体放于盛有蒸馏水的烧杯中,滴加氢氧化钠水溶液,待再无固体溶解后抽滤得到滤液,在滤液中滴加稀盐酸至再无固体析出,抽滤得到肉桂酸;
(2)1,4-二噁烷-6羧酸溶于二甲亚砜,回流反应半个小时蒸干,加入甲醇回流反应四个小时后,减压蒸馏,得到固体,然后用水和乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯;
(3)将步骤(2)中得到的1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯溶于乙醇,加入20倍的水合肼,回流反应四个小时,减压蒸馏,得到固体,用水和氯仿萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的酰肼;
(4)将步骤3得到的固体与步骤(1)中制得的肉桂酸溶于三氯氧磷中,110度回流反应五个小时,冷却至室温后倒入冰水中,过滤析出的固体,乙醇重结晶,得到目标产物。
步骤(1)中所述的苯甲醛与丙二酸与乙醇溶液的摩尔比为1:1。
乙醇只要在加热条件下溶解他们即可。
步骤(2)中所述的二甲亚砜的加入量能够溶解1,4-二噁烷-6羧酸即可。
步骤(3)中所述的加入的水合肼指是加入1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯质量的20倍。
步骤(4)中所述的步骤3得到的固体与步骤(1)中制得的肉桂酸的摩尔比为1:1。
本发明的有益效果是:通过本方法合成制得了苯并二噁唑,具有良好的抗癌效果,并且无副作用,能够有效用于癌症的治疗。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步描述:
实施例1
(E)-2-(4-溴乙烯)-5-(2,3-二氢苯并[B][1,4]二噁英-6-基)-1,3,4–噁二唑的制备:
(1)肉桂酸的合成:将1mmol的对溴苯甲醛与1mmol丙二酸溶于25mL无水乙醇溶液中,回流反应12个小时,冷却后抽滤得到固体,将固体放于盛有蒸馏水的烧杯中,滴加氢氧化钠水溶液,待再无固体溶解后抽滤得到滤液,在滤液中滴加稀盐酸至再无固体析出,抽滤得到肉桂酸;
(2)将10mmol的1,4-苯并二噁烷-6羧酸溶于10mL二甲亚砜,75℃回流反应半个小时蒸干,加入50mL甲醇回流反应四个小时后,减压蒸馏,得到固体,然后用水和乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干得到1,4-苯并二噁烷-6羧酸的甲酯;
(3)将步骤(2)中得到的1,4-苯并二噁烷-6羧酸的甲酯(8mmol)溶于50mL乙醇,加入20倍的水合肼,回流反应四个小时,减压蒸馏,得到固体,用水和氯仿萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干得到1,4-苯并二噁烷-6羧酸的酰肼;
(4)将步骤3得到的固体(1mmol)与步骤(1)中制得的肉桂酸(0.1mmol)溶于5mL三氯氧磷中,110度回流反应五个小时,冷却至室温后倒入30mL冰水中,过滤析出的固体,乙醇重结晶,得到目标产物。
对制得产品进行活性测试,其中HepG:27.13±1.1;SGC-7901:27.38±2.1;MCF-7:15.20±10.5。
白色粉末,产率:80%,熔点:202°C.1H NMR (300MHz,CDCl3)δ:4.32-4.35(m,4H),6.98-7.00(d,J =6.0Hz,1H),7.03-7.08(m,1H),7.42-7.44(m,2H),7.51-7.56(m,3H),7.61-7.62(m,2H).MS (ESI):385(C18H14BrN2O3,[M+H]+).Anal.Calcd for C18H13BrN2O3:C,56.12;H,3.40;N,7.27;Found:C,56.01;H,3.55;N,7.40.
实施例2
(E)-2-(2,3-二氢苯并[B][1,4]二恶英-6-基)-5-(4-甲基乙烯)-1,3,4-恶二唑的制备:
制备方法同实施例1。以对甲基苯甲酸代替对氯苯甲酸,得目标化合物。
对制得产品进行活性测试,其中HepG:11.96±0.3;SGC-7901:40.12±2.8;MCF-7:17.13±0.8。
白色固体,产率:85%,熔点:172°C.1H NMR (300MHz,CDCl3)δ:1.53(s,3H),4.33-4.34(m,4H),6.99-7.01(d,J =6.0Hz,1H),7.09-7.12(d,J =9.0Hz,1H),7.32-7.33(m,2H),7.44(s,1H),7.64-7.65(m,2H),7.71(s,1H).7.97-8.00(d,J =9.0Hz,1H).MS (ESI):321(C19H17N2O3,[M+H]+).Anal.Calcd for C19H16N2O3:C,71.24;H,5.03;N,8.74;Found:C,71.42;H,4.96;N,8.55。
Claims (7)
2.根据权利要求1所述的苯并二噁唑,其特征在于所述的苯并二噁唑作为抗菌药物使用。
3.一种苯并二噁唑的制备方法,其特征在于以下步骤:
(1)肉桂酸的合成:等摩尔质量的苯甲醛与丙二酸,在乙醇溶液中回流反应12个小时,冷却后抽滤得到固体,将固体放于盛有蒸馏水的烧杯中,滴加氢氧化钠水溶液,待再无固体溶解后抽滤得到滤液,在滤液中滴加稀盐酸至再无固体析出,抽滤得到肉桂酸;
(2)1,4-二噁烷-6羧酸溶于二甲亚砜,回流反应半个小时蒸干,加入甲醇回流反应四个小时后,减压蒸馏,得到固体,然后用水和乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯;
(3)将步骤(2)中得到的1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯溶于乙醇,加入20倍的水合肼,回流反应四个小时,减压蒸馏,得到固体,用水和氯仿萃取,无水硫酸钠干燥,蒸干得到1,4-二噁烷-6羧酸的酰肼;
(4)将步骤3得到的固体与步骤(1)中制得的肉桂酸溶于三氯氧磷中,110度回流反应五个小时,冷却至室温后倒入冰水中,过滤析出的固体,乙醇重结晶,得到目标产物。
4.根据权利要求2所述的苯并二噁唑的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述的苯甲醛和丙二酸的混合物与乙醇溶液的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求2所述的苯并二噁唑的制备方法,其特征在于步骤(2)中所述的二甲亚砜的加入量能够溶解1,4-二噁烷-6羧酸即可。
6.根据权利要求2所述的苯并二噁唑的制备方法,其特征在于步骤(3)中所述的加入的水合肼指是加入1,4-二噁烷-6羧酸的甲酯质量的20倍。
7.根据权利要求2所述的苯并二噁唑的制备方法,其特征在于步骤(4)中所述的步骤3得到的固体与步骤(1)中制得的肉桂酸的摩尔比为1:1。
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