DK165788B - Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne - Google Patents
Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne Download PDFInfo
- Publication number
- DK165788B DK165788B DK386288A DK386288A DK165788B DK 165788 B DK165788 B DK 165788B DK 386288 A DK386288 A DK 386288A DK 386288 A DK386288 A DK 386288A DK 165788 B DK165788 B DK 165788B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- enantiomer
- medetomidine
- preparation
- derivative
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Optical Record Carriers And Manufacture Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 165788B
Den foreliggende opfindelsen angår en optisk isomer af imidazolderivatet medetomidin,en fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse af isomeren til fremstilling af et lægemiddel til brug som selektiv 5 c^-receptor-agonist samt et farmaceutisk præparat indeholdende isomeren sammen med et farmaceutisk bærestof.
Medetomidin som har formlen CH, Å CH3 CH3 er kendt som en selektiv og kraftigt virkende o^-recep-toragonist. Det er beskrevet i fx europæisk patentpubli-15 kation nr. 72615 som antihypertensivt middel og i europæisk patentpublikation nr. 187.471 som et veterinært medicinsk sedativt og analgetisk middel.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer som ny forbindelse, den optisk aktive d-enantiomer af mede-20 tomidin og ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, d- og 1-enantiomerer af medetomidin kan gengives ved formlerne CH, Η H CHo
»i .C. N
“ < x Y) Q L> V c"vr ' CH3 3
II III
30 Opfindelsen angår som nævnt også en fremgangsmåde til fremstilling af d-enantiomeren, og ifølge opfindelsen sker dette ved, at man omdanner racemisk medetomidin til en diastereoisomer saltblanding ved omsætning med en optisk aktiv syre og derefter isolerer d-enantiomeren fra 35 blandingen af diastereoisomere salte ved fraktioneret krystallisation.
Eftersom medetomidin er en base, kan den omdannes til en diastereoisomersaltblan-ding ved omsætning med en optisk aktiv syre som fx (+)-
DK 165788 B
2 vinsyre. Andre egnede optisk aktive syrer er fx (-)-æble-syre, (-)-mandelsyre og (+)-kåmfer-1O-sulfonsyre. (+)-vinsyre er særlig velegnet til resolveringsprocessen. Adskillelsen af diastereoisomererne udføres ved gentagen 5 krystallisation fra en alkohol såsom metanol eller ætanol eller en blanding af disse.
Når diastereoisomererne først er blevet adskilt, kan syreadditionssaltene omdannes til de frie baser ved at man gør de vandige opløsninger alkaliske med natrium-10 hydroxid eller ved ekstraktion af den frigivne base i et passende organisk opløsningsmiddel som fx metylenklorid.
d-enantiomeren af medetomidin reagerer med organiske og uorganiske syrer til dannelse af de tilsvarende syreadditionssalte, der har de samme tera-15 peutiske virkninger som basen.Den kan således danne mange farmaceutisk nyttige syreadditionssalte som fx klorid, bromid, sulfat, nitrat, fosfat, sul- fonat, formiat, tartrat, maleat, citrat, ben- zoat, salicylat og askorbat.
20 Medetomidinets d-enantiomer er en selektiv og kraftigt virkende a^-receptoragonist.
Adrenerge receptorer er fysiologisk betydningsfulde bindesteder som er specifikke for noradrenalin og adrenalin og er lokaliseret på overfladen af cellemem-25 branen. Adrenoceptorerne i det sympatiske nervesystem er klassificeret i to forskellige undertyper, a- og ø-re-ceptorer, som kan opdeles yderligere i to undergrupper, henholdsvis og og ø^ og Blandt disse receptortyper er 02 og cc.| hovedsagelig lokaliseret post-syn-30 aptisk på overfladen af fx glatte muskler og formidler således fx kontraktion eller relaxation af glatte muskler; mens c^-receptorerne hovedsageligt er lokaliseret præsynaptisk på de noradrenerge nervers terminaler. Hvis c^-receptorer stimuleres af noradrenalin under fysiolo-35 giske betingelser, blokeres frigivelse af noradrenalin, dvs. der er et negativt tilbagekoblingsfænomen (modkobling). Det negative tilbagekoblingsfænomen kan også induceres af visse syntetiske o^-agonister såsom medetomidin og nogle af dets nære derivater.
DK 165788B
3 I dyreforsøg har d-enantioneren ifølge den foreliggende opfindelse vist sig at have i høj grad forøget c^-selektivitet og styrke i sammenligning med den racemiske blanding (dvs.
5 medetomidin). d-enantiomeren kan forventes at være værdifuld fx som sedativt og analgetisk middel, anxiolytisk eller antihypertensivt lægemiddel. Det kan desuden bruges som farmakologisk værktøj ved undersøgelser over c^-adrenoceptorernes fysiologi og farmakologi.
10 Den farmakologiske aktivitet af forbindelsen i- følge opfindelsen blev bestemt på følgende måde: 1♦ a^-agonisme in vitro c^-Agonisme blev bestemt ved hjælp af et elek-15 trisk stimuleret vas deferens-præparat fra mus (Marshall et al., British J. Pharmac., 62, 147-151, 1978). I denne model er en o^-agonist i stand til at blokere elektrisk inducerede muskelkontraktioner ved aktivering af de præsynaptiske c^-adrenoceptorer og derved nedsæt-20 te sekretionen på den motoriske transmitter. Kendte c^-agonister såsom detomidin, medetomidin og klonidin blev anvendt som referencestof. Resultaterne fremgår af tabel 1, hvor c^-agonistvirkningen er angivet som pD2-vær-dien (den negative logaritme til den molære koncentra-25 tion af forbindelsen, som frembringer 50% af den maksimale inhibering).
Tabel 1
Forbindelse c^-agonisme in vitro (muse- 30 vasdeferens), PD2 d-enantiomer - · 9,3 1-enantiomer 6,0 (partiel agonist) medetomidin 9,0 detomidin 8,5 35 klonidin 8,5
DK 165788B
4
Disse resultater viser at o^-agonist-aktiviteten af medetomidin er begrænset til d-enantiomeren. d-enan-tiomeren har forøget i^-agonist-aktivitet i sammenligning med de andre undersøgte forbindelser.
5 2. α^/α^-selektivitet in vitro
Selektiviteten af d-enantiomeren som c^-agonist blev undersøgt i receptorbindingsforsøg under anvendelse af rottehjernemembraner. Evnen hos d-isomeren og refe- 3 10 renceforbindelserne til at konkurrere med H-klonidm 3 (for (^-receptorer) og H-prazosin (for -receptorer) blev undersøgt i det væsentlige som beskrevet af Virta-nen og Nyman i Eur.J.Pharmac. 108, 163-169, 1985. Resultaterne af forsøgene er vist i tabel 2, hvor de under- 3 15 søgte forbindelsers evne til at konkurrere med H-klo-nidin og H-prazosin er udtrykt som IC5Q-værdien (molær koncentration af den konkurrerende ligand, der behøves til at udskifte 50% af den radioaktive ligand).
20 ??bl!l i 3 3
Forbindelse H-klonidin- H-prazosin- a2/a.j-selek-udskiftning udskiftning tivitet IC5Q, nM IC5Q, nM
d-enantiomer 1,2 55019 45849 1-enantiomer 46 189975 4129 2d medetomidin 3,3 16700 5060 detomidin 3,7 242 · 65 klonidin 6,4 6200 969 1
Resultaterne viser at d-enantiomeren er en yderst selektiv «^-agonist i sammenligning med medetomidin og de andre referenceforbindelser.
DK 165788B
5 3. Sedative og analgetiske virkninger
De sedative og analgetiske egenskaber af forbindelserne blev undersøgt ved den. spontane motilitets-og vridningsprøve hos mus. Den spontane motilitet af mus 5 og rotter blev målt ved hjælp af et "Animex"^-aktivitets måleapparat. Testforbindelserne blev indgivet in-traperitonealt 30 minutter før måleperioderne på 2 minutter.
Ved vridningstesten blev de undersøgte forbindel-10 ser og fysiologiske saltopløsning indgivet subkutant i rotter, og 45 minutter senere blev der intraperitonealt indgivet 1 ml 1%s eddikesyre. Antallet af vridninger blev opnoteret i den følgende periode på 25 minutter (Koster et al., Fred. Proc. J_8:412, 1959).
15 Resultaterne er vist i tabellerne 3 og 4.
Tabel 3 EDj-Q-værdier for de forbindelser der blev undersøgt med hensyn til at nedsætte den spontane motilitet hos mus 20 Forbindelse ED50f mg/k9' s‘c* d-enantiomer 0,02 1-enantiomer > 10 medetomidin 0,05 detomidin 0,3 ^ klonidin 0,3
Tabel 4 ED^Q-værdier for de undersøgte forbindelser med hensyn til af eddikesyre fremkaldt vridning hos mus
Forbindelse EE50f s.c.
d-enantiomer 0,01 1-enantiomer > 10 medetomidin 0,02 detomidin 0,02 35 klonidin 0,03
DK 165788 B
6
Disse resultater viser at d-enantiomeren har forøgede sedative/analgetiske egenskaber i sammenligning med den racemiske blanding (medetomidin) og andre referenceforbindelser. De sedative/analgetiske virkninger af 5 medetomidin er begrænset til d-enantiomeren.
4. Anxiolytiske virkninger
De anxiolytiske virkninger af forbindelserne blev undersøgt ved en metode der er beskrevet af Handley & 10 Mithoni: Naunym-Schmiedeb, Arch. Pharmacol. 327, 1-5, 1984. Ved denne prøve undersøges rotters udforskning af åbne og lukkede (enclosed) arme i en forhøjet t-labyrint (elevated t-maze). Det er påvist at anxiolytiske lægemidler forøger den forholdsmæssige udforskning af åbne 15 arme. En rotte anbringes i midten af t-labyrinten, og antallet af åbne og lukkede indgange opnoteres i løbet af 5 minutter. De fundne resulter er vist i tabel 5.
Tabel 5 20 Stofdosis, Gennemsnitligt antal indgange (n=6) mg/kg__åben lukket total åben/total
NaCl__3,4 8,6 12,0_0,28_ d-enantiomer 0,0003 4,8 10,6 14,0 0,20 25 0,001 3,2 10,6 13,8 0,23 0,003 4,0 9,5 13,5 0,29 0,01 5,8 8,8 14,6 0,39 0,03__2,5 3,0_5_£_5_0,45_ diazepam 30 1_ 5,2 10,5 15,7_0,33_
Disse resultater viser at d-enantiomeren har an-xiolytisk profil i den forhøjede' t-labyrintprøve.
Det er velkendt at ængstelsestilstanden 35 forbundet med tilbagetrækningssymptomer skyldes norad-renergisk hyperaktivitet. Sådanne symptomer kan derfor behandles med held med lægemidler som nedsætter mængden
DK 165788B
7 af noradrenalin, fx klonidin. Forsøg med rotter viser at d-enantiomeren er i stand til at nedsætte frigivelsen af noradrenalin og dermed den sympatiske tonus både i det centrale og det perifere nervesystem. Dette er 5 påvist klart ved måling af CSF-koncentrationer af MHPG-SO^ (hovedmetabolitten af centralt noradrenalin) hos rotter efter indgift af d-enantiomeren. Resultaterne fremgår af tabel 6.
1 o Tabel 6 dosis af d-enantiomer CSF MHPG-SO^ (% af kontrol) pg/kg (4 timer efter indgift af d- _enantiomeren_ 0 100 15 3 -10 10 -20 30 -30 100_^65_ 20 5. Antihypertensiv virkning
De antihypertensive virkninger af forbindelsen ifølge opfindelsen blev undersøgt på følgende måde:
Rotter af stammen Sprague-Dawley og med normal vægt blev først anæstetiseret med uretan. Derefter blev lår-25 arterien forbundet med en polyætylenslange til en blodtrykstransducer. Testforbindelsen blev injiceret i lårvenen og blodtrykket og pulsfrekvensen blev registreret med et registreringsapparat. Resultaterne fremgår af tabel 7.
DK 165788B
8
Tabel 7
Antihypertensive virkninger af d-enantiameren hos anæ- stetiserede rotter_
Dosis, mg/kg Blodtryks- Nedsættelse af hjer- 5 _nedsættelse, % teslagsfrekvensen, % 0,001 -8 -21 0,003 -23 -40 0,01 -43 -47 0,03 -45 -48 10 0J_I45_250_
Resultaterne viser at d-enantiomeren har klare antihypertensive virkninger og bradykardi-virkninger.
d-enantiomeren og ugiftige, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf eller blandinger af 15 disse kan indgives parenteralt, intravenøst eller oralt. Typisk kombineres en virksom mængde af forbindelsen med et passende farmaceutisk bærestof. Med betegnelsen "effektiv mængde" menes her sådanne mængder som giver den ønskede aktivitet uden at frembringe ugunstige bi-20 virkninger. Den præcise mængde som bruges i en given situation afhænger af talrige faktorer såsom indgiftsmetoden, pattedyreart, den tilstand mod hvilket derivatet indgår og lignende faktorer samt naturligvis af derivatets struktur.
25 De farmaceutiske bærestoffer som typisk anvendes til forbindelsen ifølge opfindelsen kan være faste eller flydende, og udvælges i almindelighed med henblik på den planlagte indgiftsmetode. Således er eksempler på faste bærestoffer laktose, sakkarose, gelatine og 30 agar mens eksempler på flydende bærestoffer er vand, saft, jordnøddeolie og olivenolie. Andre egnede bærestoffer er velkendte for dem der er fortrolig med farmaceutiske præparater. Kombinationen af derivatet og bærestoffet kan gennemføres til dannelse af mange accep-35 table indgiftsformer såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, emulsioner og pulvere.
Det følgende eksempel belyser fremstillingen af
DK 165788B
9 medetomidin-d-enantiomeren.
Eksempel 14 g medetomidin (base) opløstes i 50 ml metanol.
5 10,5 g (+)-vinsyre opløstes i 50 ml metanol. Opløsnin gerne blandedes og opløsningsmidlet inddampedes til et rumfang på 50 ml. Blandingen anbragtes i et isbad og der vandtes 9 g hvidt bundfald. Bundfaldet suspenderedes i 25 ml ætanol, blandingen holdtes under ultralydbehand-10 ling i 14 minutter og filtreredes. Bundfaldet opløstes i en blanding af 20 ml absolut ætanol og 60 ml metanol ved opvarmning på et dampbad. Efter afkøling vandtes der 5 g bundfald (optisk drejning +55°). Efter omkrystallisation fra 60 ml metanol vandtes der 4,1 g produkt med 15 en optisk drejning på +60°. Omkrystallisationen blev gentaget indtil den optiske drejning ikke længere blev forøget, d-enantiomertartratet opløstes i vand, opløsningen gjordes basisk og d-enantiomeren opløstes i et organisk opløsningsmiddel, fx diklormetan eller diætyl-20 æter. Den optiske drejning af d-enantiomeren som fri base var +75°.
Claims (5)
1. Optisk isomer af et imidazolderivat, k en te g n e t ved at den udgøres af d-enantiomeren af medetomidin eller ugiftige farmaceutisk acceptable syreadditionssalte heraf.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af d-enantio meren af medetomidin, kendetegnet ved at man omdanner racemisk medetomidin til en diastereo-isomer saltblanding ved omsætning med en optisk aktiv syre og derefter isolerer d-enantiomerén fra blandingen af de 10 diastereoiscmere.salte ved. fraktioneret krystallisation.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at man som optisk aktiv syre bruger ( + )- vinsyre.
4. Anvendelse af d-enantiomeren af medetomidin 15 til fremstilling af et lægemiddel til brug som selektiv o^-receptor-agonist.
5. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved at det indeholder d-enantiomeren af medetomidin eller et ugiftigt, farmaceutisk acceptabelt syreaddi- 20 tionssalt deraf sammen med et farmaceutisk bærestof.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8716803 | 1987-07-16 | ||
| GB8716803A GB2206880B (en) | 1987-07-16 | 1987-07-16 | Optical isomers of an imidazole derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK386288D0 DK386288D0 (da) | 1988-07-11 |
| DK386288A DK386288A (da) | 1989-01-17 |
| DK165788B true DK165788B (da) | 1993-01-18 |
| DK165788C DK165788C (da) | 1993-06-14 |
Family
ID=10620775
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK386288A DK165788C (da) | 1987-07-16 | 1988-07-11 | Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4910214A (da) |
| EP (1) | EP0300652B1 (da) |
| JP (1) | JPH0625138B2 (da) |
| KR (1) | KR940007311B1 (da) |
| CN (1) | CN1022323C (da) |
| AT (1) | ATE71941T1 (da) |
| AU (1) | AU600839B2 (da) |
| BG (1) | BG60473B2 (da) |
| CA (1) | CA1337659C (da) |
| CY (2) | CY1787A (da) |
| DD (1) | DD281807A5 (da) |
| DE (2) | DE3867945D1 (da) |
| DK (1) | DK165788C (da) |
| ES (1) | ES2038757T3 (da) |
| FI (1) | FI95375C (da) |
| GB (1) | GB2206880B (da) |
| GR (1) | GR3003878T3 (da) |
| HK (1) | HK56094A (da) |
| HU (1) | HU198693B (da) |
| IE (1) | IE60456B1 (da) |
| IL (1) | IL87076A0 (da) |
| LU (1) | LU91010I2 (da) |
| NL (1) | NL300117I2 (da) |
| NO (2) | NO170579C (da) |
| NZ (1) | NZ225362A (da) |
| PT (1) | PT88013B (da) |
| SU (1) | SU1648248A3 (da) |
| UA (1) | UA5560A1 (da) |
| ZA (1) | ZA885134B (da) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2215206B (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-03 | Farmos Oy | 4-substituted imidazole derivatives useful in perioperative care |
| US5124157A (en) * | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5120713A (en) * | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
| GB2281206A (en) * | 1993-08-25 | 1995-03-01 | Orion Yhtymae Oy | Use of dexmedetomidine |
| GB9425211D0 (en) * | 1994-12-14 | 1995-02-15 | Ucb Sa | Substituted 1H-imidazoles |
| IN187238B (da) * | 1995-06-30 | 2002-03-09 | Astra Ab | |
| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
| US5866579A (en) | 1997-04-11 | 1999-02-02 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Imidazole and imidazoline derivatives and uses thereof |
| US6716867B1 (en) | 1998-04-01 | 2004-04-06 | Orion Corporation | Use of dexmedetomidine for ICU sedation |
| AR015744A1 (es) * | 1998-04-01 | 2001-05-16 | Orion Corp | Uso de dexmedetomidina para sedacion en terapia intensiva |
| CA2388979C (en) | 1999-10-29 | 2010-09-14 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock with use of an imidazole derivative |
| US6388090B2 (en) * | 2000-01-14 | 2002-05-14 | Orion Corporation | Imidazole derivatives |
| US7141597B2 (en) * | 2003-09-12 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Nonsedating α-2 agonists |
| CA2628570A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Combinatorx, Incorporated | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| RU2435569C2 (ru) | 2006-03-16 | 2011-12-10 | Трис Фарма, Инк. | Композиции с модифицированным высвобождением, содержащие комплексы лекарственное вещество - ионообменная смола |
| US7795263B2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-09-14 | Wildlife Laboratories, Inc. | Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals |
| WO2010065547A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-06-10 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation delivery methods and devices |
| WO2010074753A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation devices and related methods for administration of sedative hypnotic compounds |
| CN106511273A (zh) * | 2009-05-15 | 2017-03-22 | 瑞克欧制药有限公司 | 舌下右美托咪定组合物及其使用方法 |
| CN101671305A (zh) * | 2009-09-29 | 2010-03-17 | 北京华禧联合科技发展有限公司 | 一种拆分美托咪定的左旋及右旋对映体的方法 |
| CN102464619A (zh) * | 2010-11-17 | 2012-05-23 | 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 | 一种左旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1r-咪唑消旋化方法 |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| WO2013069025A1 (en) | 2011-11-11 | 2013-05-16 | Neon Laboratories Ltd. | "process for the preparation of dexmedetomidine" |
| WO2013090278A2 (en) | 2011-12-11 | 2013-06-20 | Recro Pharma, Inc. | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| ITMI20120311A1 (it) * | 2012-02-29 | 2013-08-30 | Edmond Pharma Srl | Procedimento per la risoluzione di medetomidina e recupero dell'enantiomero indesiderato |
| BR112015003120B1 (pt) | 2012-08-15 | 2022-08-09 | Tris Pharma , Inc | Tablete mastigável de liberação estendida de metilfenidato e seu uso |
| AU2013333787B2 (en) * | 2012-10-15 | 2017-06-08 | Orion Corporation | A veterinary method of alleviating noise aversion |
| KR101827980B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-13 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 전달 장치 및 이의 사용 방법 |
| ES2847936T3 (es) | 2013-10-07 | 2021-08-04 | Teikoku Pharma Usa Inc | Métodos y composiciones para el suministro transdérmico de una cantidad no sedante de dexmedetomidina |
| KR101831290B1 (ko) | 2013-10-07 | 2018-02-22 | 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 | 덱스메데토미딘 경피 조성물을 사용하여 주의력 결핍 과잉행동 장애, 불안 및 불면증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| CN105175339B (zh) * | 2015-10-09 | 2018-01-16 | 辰欣药业股份有限公司 | 一种制备盐酸右美托咪定的方法 |
| US9717796B1 (en) | 2016-04-20 | 2017-08-01 | Slypharma, Llc | Heat sterilizeable, premixed, ready to use dexmedetomidine solution packaged in a flexible plastic container |
| FR3054218B1 (fr) * | 2016-07-22 | 2020-03-06 | Universite De Rouen | Procede de dedoublement de sels de baclofene |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| CN114671811A (zh) * | 2022-04-14 | 2022-06-28 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种右美托咪定拆分副产物的外消旋化回收方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU518569B2 (en) * | 1979-08-07 | 1981-10-08 | Farmos-Yhtyma Oy | 4-benzyl- and 4-benzoyl imidazole derivatives |
| GB2092569B (en) * | 1981-02-05 | 1984-09-19 | Farmos Oy | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| GB2101114B (en) * | 1981-07-10 | 1985-05-22 | Farmos Group Ltd | Substituted imidazole derivatives and their preparation and use |
| FI844786A0 (fi) | 1984-12-04 | 1984-12-04 | Farmos Oy | Terapeutiskt utnyttjbar foerening. |
| DE3531682A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Thomae Gmbh Dr K | (+)-6-chlor-5,10-dihydro-5-((1-methyl-4- piperidinyl)acetyl)-11h-dibenzo(b,e)(1,4) diazepin-11-on, seine isolierung und verwendung als arzneimittel |
-
1987
- 1987-07-16 GB GB8716803A patent/GB2206880B/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-14 FI FI882819A patent/FI95375C/fi active Protection Beyond IP Right Term
- 1988-06-28 UA UA4356076A patent/UA5560A1/uk unknown
- 1988-06-28 SU SU884356076A patent/SU1648248A3/ru active
- 1988-07-08 DE DE8888306250T patent/DE3867945D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 DE DE2003199005 patent/DE10399005I2/de active Active
- 1988-07-08 ES ES198888306250T patent/ES2038757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 EP EP88306250A patent/EP0300652B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-08 AT AT88306250T patent/ATE71941T1/de active
- 1988-07-11 DK DK386288A patent/DK165788C/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-11 NZ NZ225362A patent/NZ225362A/xx unknown
- 1988-07-11 AU AU18941/88A patent/AU600839B2/en not_active Expired
- 1988-07-12 IL IL87076A patent/IL87076A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-07-14 CA CA000572086A patent/CA1337659C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-14 DD DD88317936A patent/DD281807A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 KR KR1019880008937A patent/KR940007311B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 PT PT88013A patent/PT88013B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 NO NO883155A patent/NO170579C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 ZA ZA885134A patent/ZA885134B/xx unknown
- 1988-07-15 US US07/219,637 patent/US4910214A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 IE IE217488A patent/IE60456B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-15 HU HU883708A patent/HU198693B/hu unknown
- 1988-07-16 JP JP63177959A patent/JPH0625138B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-16 CN CN88104440A patent/CN1022323C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-02-21 GR GR920400299T patent/GR3003878T3/el unknown
-
1994
- 1994-01-18 BG BG98380A patent/BG60473B2/bg unknown
- 1994-05-24 HK HK56094A patent/HK56094A/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-20 CY CY178795A patent/CY1787A/xx unknown
-
2003
- 2003-02-14 LU LU91010C patent/LU91010I2/fr unknown
- 2003-03-03 NL NL300117C patent/NL300117I2/nl unknown
- 2003-07-01 NO NO2003004C patent/NO2003004I2/no unknown
-
2004
- 2004-10-27 CY CY200400006C patent/CY2004006I1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165788B (da) | Optisk isomer af et imidazolderivat samt fremstilling og anvendelse af denne | |
| FI77018B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt. | |
| US4937267A (en) | Method of treatment of obesity | |
| RU2157685C2 (ru) | Фармацевтическая композиция с антидепрессивной активностью | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| EA004539B1 (ru) | Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии | |
| WO2003035178A1 (en) | Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity | |
| JPH0231077B2 (da) | ||
| EP0858338B1 (en) | Use of levo-enantiomers of medetomidine derivatives | |
| JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
| IE911383A1 (en) | Treatment | |
| Sandler | Transitory platelet monoamine oxidase deficit in migraine: some reflections | |
| JPS58164583A (ja) | フエノキシプロパノ−ルアミン誘導体 | |
| HU208959B (en) | Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's | |
| FI91398C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten sulfonanilidien valmistamiseksi | |
| Charlton et al. | Cardiovascular actions of kynuramine and 5-hydroxykynuramine in pithed rats | |
| Wakelin | A review of the properties of a new specific 5-HT reuptake inhibitor—fluvoxamine maleate | |
| EP2526949B1 (en) | Agents for treating migraine | |
| US5264445A (en) | (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine | |
| US6887878B2 (en) | KMST isoeugenol derivatives and pharmaceutical activity | |
| EP4304596A1 (en) | Compositions and methods for treating polycythemia | |
| CN118319913A (zh) | 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 | |
| CN117479939A (zh) | 用于治疗红细胞增多症的组合物和方法 | |
| JPH03271263A (ja) | 新規の左旋性塩基性９，１０―エタノアントラセン誘導体及びその製造方法 | |
| MXPA99006114A (en) | Substituted benzo[1,4]dioxanes as antiobesity agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: DEXMEDETOMIDIN HYDROCHLORID Spc suppl protection certif: CA 2003 00003 Filing date: 20030218 |
|
| PUP | Patent expired |