JPH0625138B2 - イミダゾール誘導体の光学異性体 - Google Patents
イミダゾール誘導体の光学異性体Info
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- JPH0625138B2 JPH0625138B2 JP63177959A JP17795988A JPH0625138B2 JP H0625138 B2 JPH0625138 B2 JP H0625138B2 JP 63177959 A JP63177959 A JP 63177959A JP 17795988 A JP17795988 A JP 17795988A JP H0625138 B2 JPH0625138 B2 JP H0625138B2
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、イミダゾール誘導体の光学異性体に関する。
さらに詳しくは、本発明は光学活性な4-(1-(2,3-ジメチ
ルフェニル)エチル）-1H-イミダゾールのｄ−鏡像異性
体およびその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩な
らびにそれらを含んでなるα２−受容体作動薬に関す
る。
ルフェニル)エチル）-1H-イミダゾールのｄ−鏡像異性
体およびその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩な
らびにそれらを含んでなるα２−受容体作動薬に関す
る。
［従来の技術］ 式(I)： で示されるメデトミジン（medetomidine）は、選択的で
かつ有効なα２−受容体作動薬（α２−receptor agoni
st）として知られている。
かつ有効なα２−受容体作動薬（α２−receptor agoni
st）として知られている。
たとえば、抗高血圧剤としてヨーロッパ特許公開第7261
5号公報（European Patent Publication NO.72615）
に、また獣医学用の鎮静・鎮痛剤としてヨーロッパ特許
公開第187471号公報に記載されている。
5号公報（European Patent Publication NO.72615）
に、また獣医学用の鎮静・鎮痛剤としてヨーロッパ特許
公開第187471号公報に記載されている。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、分割されたメデトミジンのｄ−鏡像異性体ま
たはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩、選択
的なα２−受容体作動薬として治療に用いるメデトミジ
ンのd-鏡像異性体、および活性成分としてメデトミジン
のｄ−鏡像異性体またはその非毒性の薬理学的に許容し
うる酸付加塩を含んでなる、選択的なα２−受容体作動
薬に関する。
たはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩、選択
的なα２−受容体作動薬として治療に用いるメデトミジ
ンのd-鏡像異性体、および活性成分としてメデトミジン
のｄ−鏡像異性体またはその非毒性の薬理学的に許容し
うる酸付加塩を含んでなる、選択的なα２−受容体作動
薬に関する。
［実施例］ 本発明は新規化合物である、メデトミジンの光学活性な
ｄ−鏡像異性体およびその非毒性の薬理学的に許容しう
る酸付加塩を提供する。メデトミジンの鏡像異性体は式
(II)： または式(III)： で示されうる。
ｄ−鏡像異性体およびその非毒性の薬理学的に許容しう
る酸付加塩を提供する。メデトミジンの鏡像異性体は式
(II)： または式(III)： で示されうる。
ラセミ体のメデトミジンをジアステレオ異性体の混合物
に変換し、分別結晶によって後者を分割することによっ
て、鏡像異性体(II)および(III)に分割される。メデト
ミジンは塩基であるので、(+)-酒石酸などの光学活性な
酸との反応によって、ジアステレオ異性体塩の混合物に
変換されうる。他の有用な光学活性な酸としては、たと
えば(-)-リンゴ酸、(-)-マンデル酸および(+)-ショウノ
ウ-10-スルホン酸（(+)-camphor-10-sulfonic acid）が
あげられる。(+)-酒石酸は分割にとくに有用である。ジ
アステレオ異性体の分割は、メタノール、エタノールな
どのアルコールまたはそれらの混合物からの結晶化をく
りかえすことによって行なわれる。
に変換し、分別結晶によって後者を分割することによっ
て、鏡像異性体(II)および(III)に分割される。メデト
ミジンは塩基であるので、(+)-酒石酸などの光学活性な
酸との反応によって、ジアステレオ異性体塩の混合物に
変換されうる。他の有用な光学活性な酸としては、たと
えば(-)-リンゴ酸、(-)-マンデル酸および(+)-ショウノ
ウ-10-スルホン酸（(+)-camphor-10-sulfonic acid）が
あげられる。(+)-酒石酸は分割にとくに有用である。ジ
アステレオ異性体の分割は、メタノール、エタノールな
どのアルコールまたはそれらの混合物からの結晶化をく
りかえすことによって行なわれる。
いったんジアステレオ異性体を分割してしまえば、水酸
化ナトリウムなどで光学活性な酸の付加塩の水溶液をア
ルカリ性にすることおよび塩化メチレン、ジエチルエー
テルなどの適当な有機溶媒中で遊離した塩基を抽出する
ことによって、酸付加塩を遊離の塩基にふたたび変換す
ることができる。
化ナトリウムなどで光学活性な酸の付加塩の水溶液をア
ルカリ性にすることおよび塩化メチレン、ジエチルエー
テルなどの適当な有機溶媒中で遊離した塩基を抽出する
ことによって、酸付加塩を遊離の塩基にふたたび変換す
ることができる。
メデトミジンのd-鏡像異性体は、有機酸または無機酸と
反応して前記塩基と同じ治療活性を有する対応する酸付
加塩を形成する。このように、薬理学的に許容しうる多
くの酸付加塩として、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリ
チル酸塩、アスコルビン酸塩などを形成することができ
る。
反応して前記塩基と同じ治療活性を有する対応する酸付
加塩を形成する。このように、薬理学的に許容しうる多
くの酸付加塩として、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒
石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリ
チル酸塩、アスコルビン酸塩などを形成することができ
る。
メデトミジンのd-鏡像異性体は選択的でかつ有用なα２
−受容体作動薬である。
−受容体作動薬である。
アドレナリン受容体（adrenergic receptors）は、ノル
アドレナリンおよびアドレナリンに対して特異的であ
り、かつ細胞膜の表面に位置している生理学的に重要な
結合部位である。交感神経系のアドレナリン受容体（ad
renoceptors）は、２つの異なる亜型（subtypes）、す
なわちアルファ−（α）およびベータ（β）受容体に分
類されている。前記各受容体はさらに２つの亜群（subg
roups）、すなわちα１およびα２ならびにβ１および
β２にわけることができる。これらの受容体タイプのう
ちβ１、β２およびα１はおもに、たとえば平滑筋の表
面のシナプス後部（post-synaptically）に位置して、
たとえば平滑筋の収縮または弛緩を媒介するが、それに
反してα２−受容体はおもにシナプス前部（presynapti
cally）、ノルアドレナリン神経（noradrenergic nerve
s）の末端に位置している。もし、α２−受容体が生理
学的条件下でノルアドレナリンによって刺激されれば、
ノルアドレナリンの放出は遮断され、すなわち負のフィ
ードバック現象が生じる。この負のフィードバック現象
は、メデトミジンおよびいくつかの類似の誘導体のよう
な合成α２−作動薬によっても誘発されうる。
アドレナリンおよびアドレナリンに対して特異的であ
り、かつ細胞膜の表面に位置している生理学的に重要な
結合部位である。交感神経系のアドレナリン受容体（ad
renoceptors）は、２つの異なる亜型（subtypes）、す
なわちアルファ−（α）およびベータ（β）受容体に分
類されている。前記各受容体はさらに２つの亜群（subg
roups）、すなわちα１およびα２ならびにβ１および
β２にわけることができる。これらの受容体タイプのう
ちβ１、β２およびα１はおもに、たとえば平滑筋の表
面のシナプス後部（post-synaptically）に位置して、
たとえば平滑筋の収縮または弛緩を媒介するが、それに
反してα２−受容体はおもにシナプス前部（presynapti
cally）、ノルアドレナリン神経（noradrenergic nerve
s）の末端に位置している。もし、α２−受容体が生理
学的条件下でノルアドレナリンによって刺激されれば、
ノルアドレナリンの放出は遮断され、すなわち負のフィ
ードバック現象が生じる。この負のフィードバック現象
は、メデトミジンおよびいくつかの類似の誘導体のよう
な合成α２−作動薬によっても誘発されうる。
本発明者らは、後述のごとく動物実験において、本発明
のd-鏡像異性体がラセミ混合物（すなわちメデトミジ
ン）と比べより強く増強されたα２−選択性および有効
性を有することを証明した。前記d-鏡像異性体は、たと
えば鎮静・鎮痛剤、抗不安（anxiolytic）剤または抗高
血圧剤としての価値が期待されうる。さらにα２−アド
レナリン受容体の生理学および薬理学の研究における薬
理学的手段として用いられうる。
のd-鏡像異性体がラセミ混合物（すなわちメデトミジ
ン）と比べより強く増強されたα２−選択性および有効
性を有することを証明した。前記d-鏡像異性体は、たと
えば鎮静・鎮痛剤、抗不安（anxiolytic）剤または抗高
血圧剤としての価値が期待されうる。さらにα２−アド
レナリン受容体の生理学および薬理学の研究における薬
理学的手段として用いられうる。
d-鏡像異性体ならびにその非毒性の薬理学的に許容しう
る酸付加塩またはそれらの混合物は、非経口、静脈内ま
たは経口で投与されうる。典型的には本発明の化合物の
有効量を適当な製剤担体（pharmaceutical carrier）と
組み合わせてα２−受容体作動薬として用いる。ここで
用いられる「有効量」とは、不利な副作用をひきおこす
ことなく、所望の活性をもたらす量を含む。個々の状態
で用いるその正確な量は、投与方法、哺乳動物（mamma
l）のタイプ、本発明の誘導体を投与するための条件な
ど、もちろん該誘導体の構造などの多数の因子に依存
し、異なるが、成人１日あたり0.2〜50mgの投与範囲の
量で投与するのが有効である。
る酸付加塩またはそれらの混合物は、非経口、静脈内ま
たは経口で投与されうる。典型的には本発明の化合物の
有効量を適当な製剤担体（pharmaceutical carrier）と
組み合わせてα２−受容体作動薬として用いる。ここで
用いられる「有効量」とは、不利な副作用をひきおこす
ことなく、所望の活性をもたらす量を含む。個々の状態
で用いるその正確な量は、投与方法、哺乳動物（mamma
l）のタイプ、本発明の誘導体を投与するための条件な
ど、もちろん該誘導体の構造などの多数の因子に依存
し、異なるが、成人１日あたり0.2〜50mgの投与範囲の
量で投与するのが有効である。
また、本発明の化合物の毒性は、高いものではなかっ
た。
た。
本発明の化合物とともに典型的に用いられる製剤担体
は、固体であっても液体であってもよく、一般的には計
画した投与方法をもとに選択される。このようなものと
して、たとえば固体担体としては乳糖、白糖（sucros
e）、ゼラチンおよび寒天などがあげられ、一方、液体
担体としては水、シロップ、落花生油およびオリーブ油
などがあげられる。他の適当な担体としては、製剤処方
（pharmaceutical formulation）の分野における当業者
によく知られているものが用いられうる。本発明の誘導
体と担体との組合わせは、錠剤、カプセル剤、坐剤、水
剤（solutions）、乳剤および散剤などの多数の許容さ
れうる剤形に製剤されうる。
は、固体であっても液体であってもよく、一般的には計
画した投与方法をもとに選択される。このようなものと
して、たとえば固体担体としては乳糖、白糖（sucros
e）、ゼラチンおよび寒天などがあげられ、一方、液体
担体としては水、シロップ、落花生油およびオリーブ油
などがあげられる。他の適当な担体としては、製剤処方
（pharmaceutical formulation）の分野における当業者
によく知られているものが用いられうる。本発明の誘導
体と担体との組合わせは、錠剤、カプセル剤、坐剤、水
剤（solutions）、乳剤および散剤などの多数の許容さ
れうる剤形に製剤されうる。
以下に実施例を用いて本発明の新規鏡像異性体をさらに
詳しく説明するが本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。
詳しく説明するが本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。
実施例１ メデトミジン（塩基）14ｇをメタノール50mlに溶解させ
た。(+)-酒石酸10.5ｇをメタノール50mlに溶解させた。
前記２つの溶液を混合して、容量が50mlになるまで溶媒
を蒸発させた。前記混合物を氷浴に入れ、白色沈澱物９
ｇをえた。前記沈澱物をエタノール25ml中に懸濁させ、
その混合物を14分間超音波処理し、濾過した。えられた
沈澱物を無水エタノール20mlとメタノール60mlとの混合
溶液に蒸気浴上で加熱しながら溶解させた。冷却後、沈
澱物（比旋光度＋55°）５ｇをえた。メタノール60mlか
らの再結晶化後、比旋光度＋60°の生成物4.1ｇをえ
た。比旋光度がもはやふえなくなるまで再結晶を繰り返
した。えられたd-鏡像異性体酒石酸塩を水に溶解させ、
この溶液をアルカリ性にし、d-鏡像異性体をたとえば塩
化メチレン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒に溶解さ
せた。えられたメデトミジンのd-鏡像異性体塩基の比旋
光度は＋75°であった。
た。(+)-酒石酸10.5ｇをメタノール50mlに溶解させた。
前記２つの溶液を混合して、容量が50mlになるまで溶媒
を蒸発させた。前記混合物を氷浴に入れ、白色沈澱物９
ｇをえた。前記沈澱物をエタノール25ml中に懸濁させ、
その混合物を14分間超音波処理し、濾過した。えられた
沈澱物を無水エタノール20mlとメタノール60mlとの混合
溶液に蒸気浴上で加熱しながら溶解させた。冷却後、沈
澱物（比旋光度＋55°）５ｇをえた。メタノール60mlか
らの再結晶化後、比旋光度＋60°の生成物4.1ｇをえ
た。比旋光度がもはやふえなくなるまで再結晶を繰り返
した。えられたd-鏡像異性体酒石酸塩を水に溶解させ、
この溶液をアルカリ性にし、d-鏡像異性体をたとえば塩
化メチレン、ジエチルエーテルなどの有機溶媒に溶解さ
せた。えられたメデトミジンのd-鏡像異性体塩基の比旋
光度は＋75°であった。
−鏡像異性体は、前記母液から単離されうる。
本発明の混合物の薬理活性をつぎのようにして測定し
た。
た。
試験例１（インビトロα２−作用（gonism）） マウスの輸精管の試料を単離し、電気刺激を与えること
によってα２−作用を決定した（マーシャルら、ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・フォーマコロジー、62
巻、147〜151頁、1978年（Marshall et al.,Br.J.Pharm
ac.62,147-151,1978）参照）。
によってα２−作用を決定した（マーシャルら、ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オブ・フォーマコロジー、62
巻、147〜151頁、1978年（Marshall et al.,Br.J.Pharm
ac.62,147-151,1978）参照）。
このモデルにおいて、α２−作動薬は、シナプス前部の
α２−アドレナリン受容体を活性化し、その結果、運動
筋肉の伝達物質（motor transmitter）の分泌を減少さ
せることにって電気的に誘発された筋の収縮を遮断する
ことができる。メデトミジンの−鏡像異性体、メデト
ミジン、クロニジン（clonidine）、およびデトミジン
（detomidine）のような既知のα２−作動薬を参考物質
として用いた。
α２−アドレナリン受容体を活性化し、その結果、運動
筋肉の伝達物質（motor transmitter）の分泌を減少さ
せることにって電気的に誘発された筋の収縮を遮断する
ことができる。メデトミジンの−鏡像異性体、メデト
ミジン、クロニジン（clonidine）、およびデトミジン
（detomidine）のような既知のα２−作動薬を参考物質
として用いた。
α２−作動薬の効果を示すpD2-値（pD2-value、最大抑
制の50％の抑制をおこす化合物のモル濃度の負の対数）
を本発明のメデトミジンのd-鏡像異性体および前記参考
物質について測定した。その結果を第１表に示す。
制の50％の抑制をおこす化合物のモル濃度の負の対数）
を本発明のメデトミジンのd-鏡像異性体および前記参考
物質について測定した。その結果を第１表に示す。
第１表より、メデトミジンのα２−作動薬活性はd-鏡像
異性体に制限されていることがわかる。また、d-鏡像異
性体は検討された他の薬物に比べて増強されたα２−作
動薬活性を示すことがわかる。
異性体に制限されていることがわかる。また、d-鏡像異
性体は検討された他の薬物に比べて増強されたα２−作
動薬活性を示すことがわかる。
試験例２（インビトロα２／α１選択性） α２−作動薬としてのd-鏡像異性体の選択性をラット脳
の膜（rat brain membranes）を用いる受容体結合実験
（receptor binding experiments）で調べた。3H-クロ
ニジン（α２−受容体に対する）および3H-プラゾシン
（3H-prazosin、α１−受容体に対する）と競合するd-
異性体および参考化合物の能力を本質的にビルタネン
（Virtanen）およびニィマン（Nyman）によってヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・フォーマコロジー、108
巻、163〜９頁、1985年（Eur.J.Pharmac.108,163-9,198
5）に記載されているようにして調べて。3H-クロニジン
および3H-プラゾシンの結合と競合する被験薬物の能力
を示すIC50−値（IC50-value、放射活性をもつリガンド
の50％を置換するのに必要な競合するリガンドのモル濃
度）を本発明のメデトミジンのd-鏡像異性体および前記
参考化合物について測定し、各被験化合物の3H-プラゾ
シン置換におけるIC50を3H-クロニジン置換におけるIC
50で割った値をα２／α１選択性とした。その結果を第
２表に示す。
の膜（rat brain membranes）を用いる受容体結合実験
（receptor binding experiments）で調べた。3H-クロ
ニジン（α２−受容体に対する）および3H-プラゾシン
（3H-prazosin、α１−受容体に対する）と競合するd-
異性体および参考化合物の能力を本質的にビルタネン
（Virtanen）およびニィマン（Nyman）によってヨーロ
ピアン・ジャーナル・オブ・フォーマコロジー、108
巻、163〜９頁、1985年（Eur.J.Pharmac.108,163-9,198
5）に記載されているようにして調べて。3H-クロニジン
および3H-プラゾシンの結合と競合する被験薬物の能力
を示すIC50−値（IC50-value、放射活性をもつリガンド
の50％を置換するのに必要な競合するリガンドのモル濃
度）を本発明のメデトミジンのd-鏡像異性体および前記
参考化合物について測定し、各被験化合物の3H-プラゾ
シン置換におけるIC50を3H-クロニジン置換におけるIC
50で割った値をα２／α１選択性とした。その結果を第
２表に示す。
第２表より、d-鏡像異性体はメデトミジンおよび他の参
考化合物と比べてきわめて選択的なα２−作動薬である
ことがわかる。
考化合物と比べてきわめて選択的なα２−作動薬である
ことがわかる。
試験例３（鎮静・鎮痛効果） 前記化合物の鎮静・鎮痛性をマウスにおけるライシング
テスト（writhing-test）および自発能動性（spontaneo
us motility）において検討した。
テスト（writhing-test）および自発能動性（spontaneo
us motility）において検討した。
マウスおよびラットの自発能動性を、アニメックス−ア
クティビティメーター（Animex-activity meter、エル
コーベー・アーベー社製（LKB AB）、スウェーデン）を
用いて測定した。被験化合物を２分間の測定期間の30分
前に腹腔内に投与した。
クティビティメーター（Animex-activity meter、エル
コーベー・アーベー社製（LKB AB）、スウェーデン）を
用いて測定した。被験化合物を２分間の測定期間の30分
前に腹腔内に投与した。
ライシングテストにおいては、被験化合物および生理食
塩水をラットの皮下に投与し、45分後１％酢酸１mlを腹
腔内に投与した。身もだえ（writhe）する数を以後25分
間記録した（コスター（Koster）ら、フェデレーション
・プロシーディングズ、18巻、412頁、1959年（Fred.Pr
oc.18;412,1959）参照）。
塩水をラットの皮下に投与し、45分後１％酢酸１mlを腹
腔内に投与した。身もだえ（writhe）する数を以後25分
間記録した（コスター（Koster）ら、フェデレーション
・プロシーディングズ、18巻、412頁、1959年（Fred.Pr
oc.18;412,1959）参照）。
各被験化合物（本発明のメデトミジンのd-鏡像異性体お
よび参考化合物としてのメデトミジンの−鏡像異性
体、メデトミジン、デトミジンおよびクロニジン）のマ
ウスにおいての自発能動性の低下に於けるED50値を第３
表に、各被験化合物のマウスにおいての酢酸誘発ライシ
ングテストにおけるED50値を第４表にそれぞれ示す。
よび参考化合物としてのメデトミジンの−鏡像異性
体、メデトミジン、デトミジンおよびクロニジン）のマ
ウスにおいての自発能動性の低下に於けるED50値を第３
表に、各被験化合物のマウスにおいての酢酸誘発ライシ
ングテストにおけるED50値を第４表にそれぞれ示す。
第３表および第４表より、d-鏡像異性体はラセミ混合物
（メデトミジン）および他の参考化合物と比べて増強さ
れた鎮静・鎮痛性を有することがわかる。また、メデト
ミジンの鎮静・鎮痛効果はd-鏡像異性体に制限されるこ
とがわかる。
（メデトミジン）および他の参考化合物と比べて増強さ
れた鎮静・鎮痛性を有することがわかる。また、メデト
ミジンの鎮静・鎮痛効果はd-鏡像異性体に制限されるこ
とがわかる。
試験例４（抗不安効果（Anxiolytic effects）） 前記化合物の抗不安効果を、ハイドレイ（Handley）お
よびミトニィ（Mithoni）によってナウニン−シュミー
デベルグス・アーキセル・オブ・フォーマコロジー、32
7巻、１〜５頁、1984年（Naunyn-Schmiedeb,Arch.Pharm
acol.327,1-5,1984）に記載された方法を用いて検討し
た。
よびミトニィ（Mithoni）によってナウニン−シュミー
デベルグス・アーキセル・オブ・フォーマコロジー、32
7巻、１〜５頁、1984年（Naunyn-Schmiedeb,Arch.Pharm
acol.327,1-5,1984）に記載された方法を用いて検討し
た。
この試験においては、ラットが高架式t-迷路（elevated
t-maze）中の開放および閉鎖したアームを探索する様
子を調べた。抗不安薬は、開放したアームの適切な探索
を増加させることがわかる。ラットをt-迷路の中央にお
き、５分間に開放入口と閉鎖入口に入った数を記録し
た。第５表に示すＮａＣ（生理食塩水）、本発明の化
合物であるメデトミジンのd-鏡像異性体の各用量および
ジアゼパム（diazepam）１mg／kgを用いたばあいの開放
および閉鎖の各入口に入った数の平均数ならびに前記２
つの総計数および開放入口に入った数の総計数に対する
比を第５表に示す。
t-maze）中の開放および閉鎖したアームを探索する様
子を調べた。抗不安薬は、開放したアームの適切な探索
を増加させることがわかる。ラットをt-迷路の中央にお
き、５分間に開放入口と閉鎖入口に入った数を記録し
た。第５表に示すＮａＣ（生理食塩水）、本発明の化
合物であるメデトミジンのd-鏡像異性体の各用量および
ジアゼパム（diazepam）１mg／kgを用いたばあいの開放
および閉鎖の各入口に入った数の平均数ならびに前記２
つの総計数および開放入口に入った数の総計数に対する
比を第５表に示す。
第５表より、高架式t-迷路試験において、d-鏡像異性体
は抗不安作用をもつことがわかる。
は抗不安作用をもつことがわかる。
離脱（withdrawal）症状に関連する不安状態はノルアド
レナリン作動性機能亢進（noradrenergic hyperactivit
y）によることがよく知られている。したがってこのよ
うな症状は、たとえばクロニジンのようなノルアドレナ
リンのレベルを下げる薬物で、うまく治療することがで
きる。ラットでの実験では、d-鏡像異性体がノルアドレ
ナリンの放出をもとにもどすことができ、したがって、
中枢および末梢神経系の双方の交感神経の緊張をもとに
もどすことを示している。このことはd-鏡像異性体を投
与したのち、ラットの脳脊髄液中のMHPG-SO4（中枢ノル
アドレナリンの主要な代謝産生物）の濃度を測定するこ
とによってあきらかに実証される。本発明のメデトミジ
ンのd-鏡像異性体の第６表に示す各投与量における投与
４時間後の脳脊髄液中のMHPG-SO4の量を、対象を100と
して100分率であらわした結果を第６表に示す。
レナリン作動性機能亢進（noradrenergic hyperactivit
y）によることがよく知られている。したがってこのよ
うな症状は、たとえばクロニジンのようなノルアドレナ
リンのレベルを下げる薬物で、うまく治療することがで
きる。ラットでの実験では、d-鏡像異性体がノルアドレ
ナリンの放出をもとにもどすことができ、したがって、
中枢および末梢神経系の双方の交感神経の緊張をもとに
もどすことを示している。このことはd-鏡像異性体を投
与したのち、ラットの脳脊髄液中のMHPG-SO4（中枢ノル
アドレナリンの主要な代謝産生物）の濃度を測定するこ
とによってあきらかに実証される。本発明のメデトミジ
ンのd-鏡像異性体の第６表に示す各投与量における投与
４時間後の脳脊髄液中のMHPG-SO4の量を、対象を100と
して100分率であらわした結果を第６表に示す。
試験例５（抗高血圧効果） 本発明の化合物の抗高血圧性をつぎのようにして調べ
た。標準体重のスプレーグー・ダウレー系（Sprague-Da
wley）のラットをまずウレタンで麻酔した。こののち、
大腿部動脈をポリエチレンチューブを用いて血圧変換器
につないだ。ついで被験物質を大腿部動脈に注射し、血
圧および心拍数を記録計で記録した。麻酔ラットにおけ
るメデトミジンのd-鏡像異性体の抗高血圧効果を示す血
圧の減少および心拍数の減少を100分率で第７表に示
す。
た。標準体重のスプレーグー・ダウレー系（Sprague-Da
wley）のラットをまずウレタンで麻酔した。こののち、
大腿部動脈をポリエチレンチューブを用いて血圧変換器
につないだ。ついで被験物質を大腿部動脈に注射し、血
圧および心拍数を記録計で記録した。麻酔ラットにおけ
るメデトミジンのd-鏡像異性体の抗高血圧効果を示す血
圧の減少および心拍数の減少を100分率で第７表に示
す。
第７表の結果から、d-鏡像異性体があきらかな抗高血圧
効果および徐脈効果を有していることがわかる。
効果および徐脈効果を有していることがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−18365（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】メデトミジンのｄ−鏡像異性体またはその
非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】選択的なα２−受容体作動薬として治療に
用いるメデトミジンのｄ−鏡像異性体。 - 【請求項３】活性成分としてメデトミジンのｄ−鏡像異
性体またはその非毒性の薬理学的に許容しうる酸付加塩
を含んでなる、選択的なα２−受容体作動薬。
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| GB9111732D0 (en) * | 1991-05-31 | 1991-07-24 | Orion Yhtymae Oy | The use of certain salts of medetomidine and its optically active enantiomers to regulate the rate of transdermal administration of the drugs |
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| GB9521680D0 (en) * | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Orion Yhtymo Oy | New use of imidazole derivatives |
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| US20040266786A1 (en) | Compound eugenosedin-a and antidepressants protect against lipopolysaccharide-induced shock |
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